Ινσουλίνη

Η ινσουλίνη είναι ορμόνη που παράγεται σε ειδική μοίρα του παγκρέατος (και συγκεκριμένα από ομάδες κυττάρων που ονομάζονται νησίδια του Λάνγκερχανς) ή Β-κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά πρώτα παράγουν ένα πρόδρομο μόριο την προ-προϊνσουλινη, η οποία μετατρέπεται σε προϊνσουλίνη μετά την αφαίρεση της αλληλουχίας σήματος που υπάρχει στο αμινοτελικό άκρο της προ-προϊνσουλίνης. Κατόπιν, με την πρωτεολυτική απομάκρυνση ενός εξωτερικού τμήματος της προϊνσουλίνης προκύπτει τελικά το μόριο της ινσουλίνης. Παίζει πρωτεύοντα ρόλο στον μεταβολισμό των υδατανθράκων (σακχάρων), λιπών και πρωτεϊνών του οργανισμού. Η ινσουλίνη δρα σε όλους τους ιστούς του σώματος (ιδιαίτερα όμως στο ήπαρ, στους μυς και στο λιπώδη ιστό), βοηθώντας στην πρόσληψη της γλυκόζης από τα κύτταρα. Εκτός από αυτή τη λειτουργία της για τη ρύθμιση της γλυκόζης η ινσουλίνη εμπλέκεται και στη διατήρηση επαρκών ενεργειακών αποθεμάτων ούτως ώστε να καθίσταται εφικτή η ανάπτυξη και η αναπαραγωγή. Το γεγονός ότι το κεντρικό νευρικό σύστημα παίζει ρόλο-κλειδί και στις δύο προαναφερόμενες λειτουργίες, και ότι τόσο το σωματικό βάρος όσο και η γλυκόζη του αίματος ρυθμίζονται κατά κύριο λόγο από την ίδια ορμόνη, αποτελεί αντικείμενο συνεχούς έρευνας. Η σημασία της ινσουλίνης στην εγκεφαλική λειτουργία έχει μελετηθεί πολύ λιγότερο σε σχέση με τον ρόλο της στην περιφέρεια. Παρόλα αυτά, η πλειοτροπική φύση της δράσης της ινσουλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα έχει υπάρξει το αντικείμενο πληθώρας αξιολογήσεων Niswender, K.D. and Schwartz, M.W., Insulin and leptin revisited: adiposity signals with overlapping physiological and intracellular signaling capabilities, Front Neuroendocrinol, 2003, 24, 1-10Zhao, W.Q., Chen, H., Quon, M.J. and Alkon, D.L., Insulin and the insulin receptor in experimental models of learning and memory, Eur J Pharmacol, 2004, 490, 71-81.

Τα βήτα παγκρεατικά κύτταρα έχουν τη δυνατότητα να ανιχνεύουν τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα με αποτέλεσμα να εκκρίνουν ινσουλίνη όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι υψηλά και να εμποδίζουν την απομάκρυνση της γλυκόζης από την κυκλοφορία του αίματοσ όταν τα επίπεδα είναι χαμηλά . Το δεύτερο πραγματοποιείται μετά την έκκριση γλυκαγόνης από τα άλφα παγκρεατικά κύτταρα . Οι δύο παραπάνω μηχανισμοί είναι οι κύριοι ρυθμιστές της ομοιόστασης της γλυκόζης .

Η ινσουλίνη, αλληλεπιδρώντας με άλλα ρυθμιστικά πεπτίδια και νευροδιαβιβαστές, μπορεί να ενεργοποιήσει διεργασίες που σχετίζονται με την τροφική συμπεριφορά, τη μάθηση και τη μνήμη, ενώ δυνητικά εμπλέκεται και στην ενδοεπικοινωνία εγκεφαλικών δομών, και πιο συγκεκριμένα του υποθαλάμου και του μεταιχμιακού συστήματος. Είναι γενικά αποδεκτό ότι η αποδοτική δράση της ινσουλίνης στον εγκέφαλο είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ενέργειας, των επιπέδων της γλυκόζης και της λιπιδικής ομοιόστασης Woods, S.C., Schwartz, M.W., Baskin, D.G. and Seeley, R.J., Food intake and the regulation of body weight, Annu Rev Psychol, 2000, 51, 255-277.Obici, S., Feng, Z., Karkanias, G., Baskin, D.G. and Rossetti, L., Decreasing hypothalamic insulin receptors causes hyperphagia and insulin resistance in rats, Nat Neurosci, 2002a, 5, 566-572.Obici, S., Zhang, B.B., Karkanias, G. and Rossetti, L., Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production, Nat Med, 2002b, 8, 1376-1382.Fehm, H.L., Kern, W. and Peters, A., The selfish brain: competition for energy resources, Prog Brain Res, 2006, 153, 129-140..

Η ανεπάρκεια της ινσουλίνης προκαλεί τη νόσο του σακχαρώδη διαβήτη (τύπου 1 ή τύπου 2). Η ορμόνη αυτή έχει παρασκευαστεί συνθετικά από το 1921 και χορηγείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Παρασκευάζεται και με βάση την ινσουλίνη από ζώα, κυρίως χοίρους. Σήμερα παρασκευάζεται - με την τεχνική της γενετικής μηχανικής - και από βακτήρια.

 Χημική δομή 
Η ινσουλίνη είναι μια μικρή πρωτεΐνη. Αποτελείται από 2 πολυπεπτιδικές αλυσίδες οι οποίες ενώνονται μεταξύ τους με δύο δισουφλιδικούς δεσμούς. Πιο συγκεκριμένα, αποτελείται από μια α – αλυσίδα 21 αμινοξικών καταλοίπων και μια β – αλυσίδα 30 αμινοξικών καταλοίπων, δηλαδή συνολικά αποτελείται από 51 αμινοξέα.Henquin, J.C., Pathways in beta-cell stimulus-secretion coupling as targets for therapeutic insulin secretagogues, Diabetes, 2004, 53 Suppl 3, S48-58.
250px|thumb|right|Η δομή της ινσουλίνης. Στα αριστερά φαίνεται ένα μοντέλο πλήρωσης χώρου του μονομερούς της ινσουλίνης, το οποίο θεωρείται βιολογικά ενεργό. Ο άνθρακας απεικονίζεται με πράσινο, το υδρογόνο με λευκό, το οξυγόνο με κόκκινο και το άζωτο με μπλε. Στα δεξιά υπάρχει ένα διάγραμμα κορδέλας του εξαμερούς της ινσουλίνης, που θεωρείται η αποθηκευμένη μορφή. Ένα μονομερές τονίζεται με την αλυσίδα Α σε μπλε και την αλυσίδα Β σε κυανό. Το κίτρινο δείχνει τους δισουλφιδικούς δεσμούς, ενώ οι ματζέντα σφαίρες είναι ιόντα ψευδαργύρου.

250px|thumb|right|Η πρωταρχική δομή της ινσουλίνης με τους μεσουλφιδικούς δεσμούς σημειωμένους με κόκκινο χρώμα.

Σύνθεση και ρύθμιση σύνθεσης της ινσουλίνης
Η προ – ινσουλίνη συντίθεται στα β – κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων του Λάνγκερχανς και στη συνέχεια αποκόπτεται από ειδικά ένζυμα (προκομβερτάσες) σε ινσουλίνη και σε πεπτίδιο C. Η ινσουλίνη αποθηκεύεται σε εκκριτικά κυστίδια. Η ινσουλίνη αυξάνει την πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς και από τον λιπώδη ιστό, μετατοπίζοντας μεταφορείς γλυκόζης από μια ενδοκυττάρια δεξαμενή στην κυτταρική επιφάνεια.Nelson, T.J. and Alkon, D.L., Insulin and cholesterol pathways in neuronal function, memory and neurodegeneration, Biochem Soc Trans, 2005, 33, 1033-1036.

Αν και το mRNA και η πρωτεΐνη της ινσουλίνης έχουν βρεθεί σε αρκετούς ιστούς (σε διαφορετικά μοντέλα διαβήτη) σε τρωκτικά, η ινσουλίνη παράγεται φυσιολογικά στα εξαιρετικά εξειδικευμένα β – κύτταρα στα νησίδια του παγκρέατος. Η ιστο – ειδική έκφραση της ινσουλίνης ρυθμίζεται στενά στο μεταγραφικό επίπεδο και τα κύρια ρυθμιστικά στοιχεία εντοπίζονται στο 5΄ ακραίο άκρο του γονιδίου της ινσουλίνης Desvergne, B., Michalik, L. and Wahli, W., Transcriptional Regulation of Metabolism Physiol. Rev. 86: 465-514, 2006, 2006, 86, 465-514.. Στα ενήλικα θηλαστικά, η έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης περιορίζεται ουσιαστικά στα β – κύτταρα του παγκρέατος. Υπάρχει μια εξαιρετικά συντηρημένη περιοχή ~ 340 kb ανοδικά της θέσης έναρξης της μεταγραφής, που αναφέρεται ως προαγωγέας της ινσουλίνης και συνεισφέρει τόσο στην ιστο – ειδική έκφραση, όσο και στη μεταβολική ρύθμιση του γονιδίου της ινσουλίνης. Η έκκριση της ινσουλίνης παρακολουθεί πιστά τις αλλαγές της ενεργειακής ισορροπίας σε τάξη μεγέθους λεπτών ως ωρών.

 Βιολογικός ρόλος 

Η ινσουλίνη ρυθμίζει τη συγκέντρωση της γλυκόζης στο αίμα σε συνεργασία με τη γλυκαγόνη. Αυτές οι δύο ορμόνες παράγονται ενδοκρινικά στο πάγκρεας με τη διαφορά ότι η γλυκαγόνη παράγεται στα α-κύτταρα. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι ακριβώς αντίστροφος, για αυτό μπορούμε να πούμε ότι αλληλορυθμίζονται μεταξύ τους. Η ινσουλίνη έχει αναβολική δράση και η γλυκαγόνη καταβολική. Είναι απαραίτητη η ισορροπία ανάμεσα στις δύο ορμόνες γιατί έτσι εξασφαλίζεται η καλή λειτουργία του οργανισμού

 Διαταραχές έκκρισης ινσουλίνης 

Στην περίπτωση που η ινσουλίνη εκκρίνεται σε μεγάλες ποσότητες, η γλυκόζη εισάγεται στα κύτταρα με γρήγορο ρυθμό, με αποτέλεσμα να μειωθεί η συγκέντρωση της στο αίμα, αυτή η κατάσταση χαρακτηρίζεται ως υπογλυκαιμία είναι πολύ επικίνδυνη και μπορεί να οδηγήσει σε κώμα.

 Ινσουλίνωμα 

Το ινσουλίνωμα είναι όγκος του παγκρέατος, που σχετίζεται με τα β-κύτταρα. Ο όγκος είναι καλοήθης ή κακοήθης. Οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής της ινσουλίνης και αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε υπογλυκαιμία. Οι μέθοδοι εκλογής για τη διάγνωση του είναι η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία. Η θεραπεία εξαρτάται από το είδος του όγκου και τη χημική του συμπεριφορά.

Ινσουλίνη μπορεί να συνταγογραφήσει ο παθολόγος, ο ενδοκρινολόγος και ο εξειδικευμένος διαβητολόγος.

Ιστορία της έρευνας 
Το 1869 ο Πάουλ Λάνγκερχανς, φοιτητής ιατρικής στο Βερολίνο, ενώ μελετούσε στο μικροσκόπιο τη δομή του παγκρέατος για τις ανάγκες της διπλωματικής του εργασίας, εντόπισε ορισμένες μέχρι τότε απαρατήρητες συσσωματώσεις ιστών διάσπαρτες μέσα στη μάζα του παγκρέατος. Ακριβώς επειδή αυτές οι μικρές ομάδες κυττάρων διέφεραν από τα κύτταρα του υπόλοιπου αδένα, ονομάστηκαν "νησίδια του Λάνγκερχανς".

Τη δεκαετία του 1920 ήταν πλέον γνωστό ότι ο σακχαρώδης διαβήτης έχει κάποια σχέση με το πάγκρεας, καθώς η αφαίρεση του παγκρέατος από πειραματόζωα προκαλούσε πάντοτε την εμφάνιση μιας κατάστασης όμοιας με το διαβήτη. Αρκετοί ερευνητές υποψιάζονταν ότι τα νησίδια του Λάνγκερχανς παράγουν την απαραίτητη ορμόνη, όμως ήταν αρκετά δύσκολο να την απομονώσουν.

Το 1921, ο καθηγητής Φυσιολογίας του Πανεπιστημίου Ιατρικής και Φαρμακευτικής στο Βουκουρέστι Νικολάε Παουλέσκου προσπάθησε να απομονώσει την ινσουλίνη από το πάγκρεας, την οποία είχε ονομάσει παγκρεΐνη (pancrein). Ο Παουλέσκου δημοσίευσε σχετικές εργασίες και απέκτησε πατέντα της τεχνικής του στη Ρουμανία, η οποία όμως δεν χρησιμοποιήθηκε κλινικά.

Ο Καναδός γιατρός Φρέντερικ Γκραντ Μπάντινγκ πίστευε ότι προηγούμενοι ερευνητές είχαν αποτύχει επειδή το παγκρεατικό υγρό είχε απενεργοποιήσει την έκκριση που αναζητούσαν.

Την άνοιξη του 1921, ο Μπάντινγκ ταξίδεψε στο Τορόντο για να εξηγήσει την ιδέα του στον Τζον ΜακΛήοντ, καθηγητή Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο. Ο Μακ Λέοντ ήταν αρχικά επιφυλακτικός, καθώς ο Μπάντινγκ δεν είχε εμπειρία στην έρευνα και δεν ήταν εξοικειωμένος με τη νεότερη βιβλιογραφία. Συμφώνησε όμως να τον βοηθήσει να δοκιμάσει τις ιδέες του, παραχωρώντας του εργαστηριακό χώρο όπως και, ως βοηθό εργαστηρίου, τον Καναδό φυσιολόγο γεννημένο στις Η.Π.Α. Τσαρλς Μπεστ.


Έτσι, ο Μπάντινγκ σε συνεργασία με τον Μπεστ αναστόμωσαν τον παγκρεατικό αγωγό ενός σκύλου και περίμεναν 7 εβδομάδες έτσι ώστε να ατροφήσει το πάγκρεας του και να μείνουν άθικτες μόνο οι νησίδες Λάνγκερχανς. Στη συνέχεια χορήγησαν εκκρίσεις από αυτές τις νησίδες σε έναν έτοιμοθάνατο διαβητικό σκύλο. Σε λίγες ώρες ο σκύλος συνήλθε. Είχαν απομονώσει την ινσουλίνη.

Για την εργασία τους ο Μπάντινγκ και ο ΜακΛήοντ (όχι όμως και ο Μπεστ) τιμήθηκαν με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής το 1923.

Βιβλιογραφία

 Εξωτερικοί σύνδεσμοι 

 ΕΚΠΑ-Τμήμα Χημείας: Η χημική ένωση του μήνα: Ινσουλίνη, Βαλαβανίδης-Ευσταθίου, Ιούνιος 2009 

Κατηγορία:Πεπτιδικές ορμόνες
Κατηγορία:Πρωτεΐνες
Κατηγορία:Ζωικά προϊόντα
Κατηγορία:Ανθρώπινες ορμόνες
Κατηγορία:Αντιδιαβητικά φάρμακα