Antagonisti H1 receptora

Antagonisti H1 receptora su antagonisti na H1 receptorima histamina, koji služe da umanje ili uklone efekte prouzrokovane djelovanjem histamina, endogenog hemijskog medijatora koji se oslobađa tokom alergijske reakcije organizma. Svi lijekovi kojima je glavno terapeutsko djelovanje da negativno modulišu histaminske receptore nazivaju se općim nazivom antihistaminici, dok mnoga druga sredstva koja imaju antihistaminsko djelovanje nisu ujedno i pravi antihistaminici.

U običnom govoru, pod pojmom antihistaminici se obično misli samo na antagoniste H1 receptora, također poznati i kao H1 antagonisti ili H1 antihistaminici. Otkriveno je da su ovi H1 antihistaminici zapravo više inverzni antagonisti na histaminskim H1 receptorima, nego antagonisti sami po sebi.Leurs R, Church MK, Taglialatela M, 2002: H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects, Clin Exp Allergy, vol.32, 4. izd., str.489-98

Farmakologija
U alergijskim reakcijama, alergen (vrsta antigena) stupa u vezu sa površinom IgE antitijela na ćelijama vezivnog tkiva i bazofilima. Nakon formiranja kompleksa ćelija vezivnog tkiva-antitijelo-antigen, dešava se niz događaja koji vode ka degranulaciji ćelije i oslobađanju histamina (i drugih hemijskih medijatora) iz ćelija vezivnog tkiva ili bazofila. Kada se histamin oslobodi, može reagovati sa lokalnim ili nekim drugim tkivom preko histaminskih receptora.

Kada histamin djeluje na H1 receptore, prouzrokuje svrbež, vazodilataciju, hipotenziju, glavobolju, tahikardiju, povećava vaskularnu propustljivost, pojačava bol i mnoge druge tipične znake alergije.Simons FE: Advances in H1-antihistamines, N Engl J Med, vol.351, 21. izd., str.2203-17, 18. novembar 2004 Abtract 

Iako H1 antihistaminici pomažu protiv ovih efekata, oni su uspješni samo ako se uzimu prije kontakta sa alergenom. Kod težih oblika alergija, poput anafilakse ili angioedema, ovi efekti mogu biti toliko izraženi da mogu opasno narušiti zdravlje i čak biti smrtonosni. Kod osoba koje su posebno osjetljive (hipersenzitivne), ponekad je potreban dodatni tretman u vidu epinefrina (adrenalina), koji se aplicira putem autoinjektora.

Klinička upotreba antagonista H1 receptora
Indikacije
H1 antihistaminici se klinički koriste pri tretmanu algergijskih stanja prouzrokovanih histaminom. Specifično, indikacije uključuju:Rossi S: Australian Medicines Handbook 2004, Adelaide, Australijski medicinski priručnik, 

 Alergični rinitis
 Alergični konjunktivitis
 Alergična dermatološka stanja (kontaktni dermatitis)
 Urtikarija
 Angioedema
 Dijareja
 Pruritus (atopični dermatitis, ujedi insekata)
 Anafilaktične ili anafilaktoidne reakcije
 Mučnina i povraćanje (kod H1 antihistaminika prve generacije)
 Umirenje (sedacija) (kod H1-antihistaminika prve generacije)

H1 antihistaminici se mogu unositi lokalno (preko kože, nosa ili očiju) ili sistematično, u zavisnosti od prirode alergijskog stanja. Američki naučnici uočili su da su antihistaminski lijekovi prve generacije, koje pomažu u olakšavanju kašlja i prohodnosti disajnih puteva kod obične prehlade, mnogo efektivniji od novih, nesedativnih antihistaminika. U prvu generaciju antihistaminika spadaju difenhidramin (Benadryl), karbinoksamin (Clistin), klemastin (Tavis), hlorfenamin (Chlor-Trimeton) i bromfeniramin (Dimetane). Ipak, treba napomenuti da je studija iz 1955 o antihistaminskim lijekovima protiv prehlade, koju je proveo Medicinski korpus američke vojske, doveo do zaključka da "nema značajnijih razlika u proporciji izliječenih pacijenata koji su oralno primali antihistaminike od onih koji su oralno primali placebo-lijekove. Nadalje, u biti postoji ista proporcija pacijenata koji su izjavili da ne osjećaju nikakva poboljšanja od bilo koje od ove dvije terapije.Hoagland, R.J., Deitz, E.N., Myers, P.W., Cosand, H.C.: Antihistaminic drugs for colds: Evaluation Based on a Controlled Study, Journal of the American Medical Association, 143:2, str. 157-160

Neželjene reakcije
Neželjene kontraindikacije su većinom poznate kad se radi o H1 antihistaminima prve generacije. To je uglavnom posljedica relativno malog nivoa selektivnosti H1 receptora.

Najčešći neželjeni efekt je sedacija (umirenje, stišavanje). Ovaj popratni efekt je iskorišten kod mnogih preparata za smirenje (sedativa) koji se mogu naći u slobodnoj prodaji, bez liječničkog recepta. Ostali neželjeni efekti prve generacije antagonista H1 receptora su: vrtoglavica, tinitus, zamućen vid, euforija, gubitak koordinacije, strah, insomnija, povraćanje, drhtanje, mučnina, konstipacija, dijareja, suhoća usta i grla. U manjoj mjeri se javljaju: izostajanje mokrenja, palpitacija, hipotenzija, glabobolja, halucinacije i psihoza.

Noviji H1 antihistamini druge generacije su mnogo selektivniji za periferalne histaminske H1 receptore, a profil toleracije je u mnogo većoj mjeri poboljšan u odnosu na lijekove prve generacije. Kod H1 druge generacije najznačajniji neželjeni efekti uključuju uspavanost, umor, glavobolju, suhoću usta i mučninu.

H1 antihistaminici prve generacije (klasični, neselektivni)
Ovo su najstariji H1 antihistaminični lijekovi, relativno jeftini i u širokoj primjeni. Efektivni su u ublažavanju alergijskih simptoma, ali su ujedno i umjereni do jaki antagonisti acetilholinski receptora te antiholinerična sredstva. (acetilholin je neurotransmiter, važan za pravilan rad nervnog sistema, prenosi podražaj sa jednog neurona na drugi). Ova sredstva imaju djelovanje na α-adrenerične receptore i/ili 5-HT receptore. Ovaj nedostatak selektivnosti receptora je baza lošeg profila tolerancije nekih od ovih lijekova, naročito kad se usporede sa antihistaminicima druge generacije. Pacijenti na veoma različite načine i različitim intenzitetom reaguju na razne klase ovih lijekova kao i na pojedine lijekove unutar svake klase.

Klase
Prvi H1 antihistaminik koji je otkriven bio je piperoksan. Otkrili su ga Ernest Fourneau i Daniel Bovet 1933 godine, tokom pokusa u razvijanju životinskog modela anafilakse. Svoje pokuse su izvodili na jedinkama morskih svinja na Univerzitetu Ryerson.Fourneau E, Bovet D: Recherches sur l'action sympathicolytique d'un nouveau derive du dioxane, 1933, Arch Int Pharmacodyn, 46, str. 178-91. Za svoje zasluge, Bovet je nagrađen Nobelovom nagradom za medicinu 1957. Nakon njihovog otkrića, slijedeće decenije se razvijaju lijekovi prve generacije H1 antihistaminika. Oni se mogu klasificirati na bazi svoje hemijske strukture, a sredstva unutar ovih grupa imaju i slične osobine.

 Klasa  Opis  Primjeri
   Etilendiamini  Etilendiamini su bili prva grupa klinički efektivnih H1 antihistaminika koji su razvijeni.  
 Mepiramin (pirilamin)
 Antazolin
   Etanolamini  Difenhidramin je bio prototip lijekova ove grupe. Otkriveno je da ova grupa lijekova posjeduje značajna  antiholinergička popratna dejstva, kao i sedativna svojstva, a neželjeni efekti na probavni (gastrointestinalni) sistem su bili zanemarivi.Nelson, WL, 2002 u Williams DA, Lemke TL (Eds.): Foye's Principles of Medicinal Chemistry (5 izd.), Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.   
 Difenhidramin
 Karbinoksamin
 Doksilamin
 Klemastin
 Dimenhidrinat
   Alkilamini  Izomerizam je značajan faktor u aktivnosti lijekova ove grupe. Na primjer, E-triprolidin ima 1000 puta veći potencijal od Z-triprolidina. Ova razlika je povezana sa pozicijom i uklapanjem molekula u spojna mjesta na histaminskim H1 receptorima. Alkilamini imaju relativno malehna sedativna svojstva i gastrointestinalne neželjene efekte, ali relativno veći paradoksalni uticaj na centralni nervni sistem.  
 Feniramin
 Hlorfenamin (hlorfeniramin)
 Dekshlorgfenamin
 Bromfenamin
 Triprolidin
   Piperazini  Ovi spojevi su strukturalno povezani sa etilendiaminima i etanolaminima, te daju značajne antiholinergične popratne efekte. Spojevi iz ove grupe se često koriste kod morske bolesti, mučnine, povraćanja i vrtoglavice. H1 antihistaminik druge generacije - cetirizin spada u ovu hemijsku grupu.   
 Ciklizin
 Hlorciklizin
 Hidroksizin
 Meklizin
  Triciklici i tetraciklici  Ovi spojevi se razlikuju od fenotiazinskih antipsihotika zbog supstitucije na prstenu i karakteristika lanca. (Nelson, 2002) Također su strukturno povezani sa tricikličnim i tetracikličnim antidepresantima, što objašnjava neželjene H1 antihistaminske efekte sve tri spomenute klase lijekova te slab tolerantni profil tricikličnih H1 antihistaminika. Derivat jednog od ovih spojeva je i loratadin - H1 antihistaminik druge generacije 
 Prometazin
 Alimemazin (trimeprazin)
 Kiproheptadin
 Azatadin
 Ketotifen

 Zajedničke strukturne osobine 
 Dva aromatska prstena, povezana sa centralnim atomom ugljika, dušika ili CO
 Veza između centralnog X i amino-grupe je obično lanac od 2 ili 3 atoma ugljika, linearan, razgranat ili prstenast, zasićen ili nezasićen
 Amino-grupa je supstituisana sa malim alkil-grupama npr. -CH3

200px
X = N, R1 = R2 = male alkil-grupe
X = C
X = CO

Hiralnost na X može pojačati i učinkovitost i selektivnost H1 receptora
Za maksimalnu učinkovitost, dva aromatska prstena moraju biti orjentisana u dvije različite ravni
 Na primjer: triciklični prstenasti sistem je neznatno iskrivljen a dva aromatska prstena leže u različitim geometrijskim ravnima, dajući lijeku veliku učinkovitost.

H1 antihistaminici druge i treće generacije (selektivni, nesedativni) 
Druga generacija H1 antihistaminika su noviji lijekovi koji su mnogo više selektivniji za periferalne H1 receptore u odnosu na histaminergijske i holinergijske receptore centralnog nervnog sistema. Ova selektivnost u velikoj mjeri smanjuje pojavljivanje neželjenih reakcije lijekova kada se usporede sa sredstvima prve generacije, dok i dalje omogućuju efektivnu pomoć kod alergijskih stanja.

Treća generacije H1 antihistaminika su aktivni enantiomeri (levocetirizin) ili metaboliti (desloratadin i feksofenadin) derivata antihistaminskih lijekova druge generacije, dizajnirani da povećaju efikasnost uz manje izražene neželjene reakcije. U praksi se pokazalo da je npr. feksofenadin manje povezan sa rizikom od srčane aritmije u poređenju sa terfenadinom. Međutim, postoje vrlo slabi dokazi da levocetirizin ili desloratadin imaju neke prednosti nad cetirizinom ili loratadinom, respektivno.

 Sistemski, druge generacije 

 Akrivastin
 Astemizol
 Cetirizin
 Loratadin
 Mizolastin
 Terfenadin

 Lokalni, druge generacije 

 Azelastin
 Levokabastin
 Olopatadin

 Sistemski, treće generacije 

 Levocetirizin
 Desloratadin
 Feksofenadin

 Zajedničke strukturne osobine 
Struktura ovih lijekova varira od slučaja do slučaja. Nemaju zajedničke strukturne hemijske osobine.

Reference