Eritropoetin

Eritropoetin ili   hematopoetin  je glikoproteinski citokin, kojeg pretežno luče bubrezi, u odgovoru na ćelijsku hipoksiju. Stimulira proizvodnju  crvenih krvnih ćelija (eritropoeza)  u kostnoj stži. Niski nivoi EPO (oko 10 mU/mL) zlučuju  se neprestano i dovoljno da nadoknade normalan promet crvenih krvnih zrnaca. Uobičajeni uzroci ćelijske hipoksije koja rezultira povišenim nivoom EPO-a (do 10 000 mU/mL) uključuju neku od anemija i hipoksemiju zbog hronične bolesti pluća.

Eritropoetin  proizvodi intersticijski (kancer) fibroblastom u bubrezima, u uskoj vezi sa peritubulskim kapilarima i proksimalnim dijelom savijenog tubula. Također se proizvodi u perisinusoidnim ćelijama u jetri. Proizvodnja u jetri prevladava u fetusnom i perinatalnom periodu; proizvodnja bubrega prevladava u dobi odraslih. Homologan je s trombopoetinom.

Egzogeni eritropoetin, rekombinantni humani eritropoetin (rhEPO), proizvodi se tehnologijom rekombinantne DNK u ćelijskim kulturama i zajedno se nazivaju sredstvo za stimuliranje eritropoeze (ESA): dva primjera su epoetin alfa i epoetin beta. ESA se koriste u liječenju anemija kod hronične bolesti bubrega, anemije kod mijelodiplazije i kod anemije od karcinomske hemoterapije. Rizici terapije uključuju smrt, infarkt miokarda, moždani udar, vensku tromboemboliju i recidive tumora. Rizik se povećava kada tretman EPO-om povisi nivo hemoglobina preko 11 g/dL do 12 g/dL: ovo treba izbjegavati.

Prema nekim izvještajima, rhEPO je nezakonito korišten kao lijek za poboljšanje učinka. Često se može otkriti u krvi zbog neznatnih razlika u odnosu na endogeni protein; naprimjer, u svojstvima posttraslacijskih proizvoda.

 Farmakologija  
EPO je visoko glikoziliran (40% ukupne molekulske težine), s poluživotom u krvi oko 5 sati. Poluvrijeme trajanja EPO-a može varirati između endogenih i različitih rekombinantnih verzija. Dodatna glikozilacija ili druge izmjene EPO rekombinantnom tehnologijom dovele su do povećanja njegove stabilnosti u krvi (zbog čega su potrebne rjeđe injekcije).

 Funkcija 
 Proizvodnja crvenih krvnih zrnaca 
Eritropoetin je esencijalni hormon za proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Bez toga se definitivna eritropoeza ne odvija. U uslovima hipoksičnosti, bubreg proizvodi i luči eritropoetin da bi povećao proizvodnju crvenih krvnih zrnaca ciljanjem CFU-E, pro eritroblasta i bazofilnih podskupova eritroblasta u diferencijaciji. Eritropoetin ima svoj primarni učinak na rodonačelnike i preteče crvenih krvnih zrnaca (koji se kod ljudi nalaze u kostnoj srži) promovirajući njihov opstanak, štiteći ove ćelije od apoptozaapoptoze ili programirane ćelijske smrti.

Eritropoetin je primarni eritropoetski faktor koji surađuje s raznim drugim faktorima rasta (npr. IL-3, IL-6, glukokortikoid i SCF) uključen u razvoj eritroidne loze iz multipotentnih praprekursorskih linija. Jedinice eritroida (BFU-E) koje formiraju rafal započinju ekspresiju eritropoetinskog receptora i osetljive su na eritropoetin. U narednom stadiju, jedinica eritroida koja formira koloniju (CFU-E), ispoljava maksimalnu gustinu receptora eritropoetina i u potpunosti ovisi o eritropoetinu za daljnju diferencijaciju. Prekursori crvenih krvnih zrnaca, proeritroblasti i bazofilni eritroblasti također ispoljavaju receptor za eritropoetin i pod  njihovim  su utjicajem.

 Nehematopoetske uloge 
Saopćeno je da eritropoetin ima niz djelovanja izvan stimulacije eritropoeze, uključujući vazokonstrikcijski-zavisnu hipertenziju, stimulirajući angiogenezu i promovirajući opstanak ćelija, aktiviranjem EPO receptora.To rezultira antiapoptoznim efektima na ishemijska tkiva. Međutim, ovaj je prijedlog kontroverzan s brojnim studijama koje nisu pokazale nikakav učinak. Također je u suprotnosti sa niskim nivoima EPO receptora na tim ćelijama. Klinička ispitivanja na ljudima s ishemijskim srčanim, nervnim i bubrežnim tkivima nisu pokazala iste blagodati kao kod životinja. Uz to su neka istraživanja pokazala njegov neuroprotektivni učinak na dijabetičku neuropatiju. Međutim ti podaci nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na dubokim peroneusnim, površinskim peroneusnim, tibijskim i surnim nervim.

 Mehanizam djelovanja 
Dokazano je da eritropoetin obavlja svoje efekte vezanja za receptor eritropoetina (EpoR). EPO se veže za receptor za eritropoetin na površini crvenih krvnih zrnaca i aktivira signalnu kaskadu JAK2. Ovo pokreće puteve STAT5, PIK3 i Ras MAPK. To rezultira diferencijacijom, preživljavanjem i proliferacijom eritroidne ćelije. SOCS1, SOCS3 i CIS su takođe ispoljeni, adjeluju kao negativni regulatori citokinskog signala.

Ekspresija receptora eritropoetina visoke razine lokalizirana je na eritroidnim progenitornim ćelijama. Iako postoje izvještaji da se EPO receptori nalaze u brojnim drugim tkivima i organima, kao što su srce, mišići, bubreg i  nervnog tkiva centralnog i perifrenog sistema, ti su rezultati se ne slažu sa  nespecifičnostima reagensa poput anti-EpoR antitijela. U kontroliranim eksperimentima, u tim tkivima funkcionalni EPO receptor nije otkriven. U krvotoku, same crvene krvne ćelijee ne eksprimiraju eritropoetinski receptor, pa ne mogu reagirati na EPO. Međutim, zabilježena je indirektna ovisnost dugovječnosti crvenih krvnih zrnaca u krvi o koncentraciji eritropoetina u plazmi, proces nazvan neocitoliza. Pored toga, postoje nepobitni dokazi da je ekspresija EPO receptora povećana kod povrede mozga.

 Sinteza i regulacija 
Nivo eritropoetina u krvi je prilično nizak u odsustvu anemije, oko 10 mU/ml. Međutim, u hipoksičnom stresu, proizvodnja EPO može se povećati i do 1000 puta, dostižući 10 000  mU/mL krvi. U odraslih, EPO sintetiziraju uglavnom intersticijske ćelije u peritubulskom kapilarnom koritu bubrežne kore, s tim da se dodatne količine stvaraju u jetri, and the pericytes in the brain. Vjeruje se da se regulacija oslanja na mehanizam povratnih informacija koji mjeri oksigenaciju krvi i dostupnost gvožđa. Konstitutivno sintetizirani faktori transkripcije za EPO, poznati kao hipoksija-inducibilni faktori, hidroksiliraju se i proteosomno probavljaju u prisustvu kisika i gvožđa. Tokom normoksije GATA2 inhibira promotorsku regiju za EPO. GATA2 nivo pada tokom hipoksije i omogućava promociju proizvodnje.

 Medicinska upotreba 
Eritropoetini dostupni za upotrebu kao terapijska sredstva proizvode se tehnikom rekombinantne DNK u ćelijskim kulturama, a uključuju Epogen / Procrit (epoetin alfa) i Aranesp (darbepoetin alfa); koriste se u liječenju anemije koja je posljedica hronične bolesti bubrega, anemije izazvane hemoterapijom kod pacijenata sa rakom, upalna bolest crijeva (Crohnova bolest i ulcerozni kolitis) i mijelodisplazija nakon liječenja raka (hemoterapija i zračenje). Uložak paketa uključuje upakirano upozorenje povećanog rizika od smrti, kao što su  infarkt miokarda, moždani udar, venska tromboembolija i recidiv tumora, posebno kada se koristi za povećanje nivoa hemoglobina na više od 11 g/dL do 12 g/dL.

 Historija 
U 1905.,  Paul Carnot predložio je ideju da hormon regulira proizvodnju crvenih krvnih zrnaca. Nakon provođenja eksperimenata na kunićima koji su podvrgnuti puštanju krvi, Carnot i njegova apsolventica Clotilde-Camille Deflandre  pripisao je porast crvenih krvnih zrnaca kod zečeva hemotropnom faktoru zvanom hemopoietin. Eva Bonsdorff i Eeva Jalavisto su hemopoetsku supstancu nazvale 'eritropoetin'. K.R. Reissman i Allan J. Erslev pokazali su da je određena tvar koja cirkulira u krvi sposobna stimulirati proizvodnju crvenih krvnih zrnaca i povećati hematokrit. Ova supstanca je pročišćena i potvrđena kao eritropoetin.

Zatim su Goldwasser i Kung pročistili su EPO, 1977. Čisti EPO omogućio je djelomičnu identifikaciju aminokiselinske sekvence i izoliranje gena. Sintetski EPO prvi put je uspješno korišten za korekciju anemije 1987. U 1985., Lin et al izolirali su  gen ljudskog eritropoetina iz genomske biblioteke faga i iskoristili ga za proizvodnju EPO. U 1989.,  Američka uprava za hranu i lijekove odobrila je hormon epogen za upotrebu kod određenih anemija.

Gregg L. Semenza i Peter J. Ratcliffe proučavali su gen EPO i njegovu regulaciju ovisno o kisiku. Zajedno sa Williamom Kaelinom Jr, dobili su  2019. Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu za otkriće hipoksijom-inducibilni faktor (HIF), koji regulira gen EPO, kao i kao i drugi geni, a kao odgovor na hipoksiju.

 Reference 

 Dopunska literatura 












 Vanjski linkovi 


Kategorija:Hormoni
Kategorija:Faktori rasta
Kategorija:Biomolekule
Kategorija:Endokrinologija
Kategorija:Citokini
Kategorija:Geni na hromosomu 7
Kategorija:Zabranjene supstance Svjetske antidoping agencije
Kategorija:Nefrološke procedure