Ibuprofen

Ibuprofen (skraćeno od starije nomenklature: izo-butil-propan-fenolska kiselina) je lijek koji spada u grupu nesteroidnih protivupalnih lijekova, prvobitno distribuiran kao Brufen, a kasnije pod mnogobrojnim trgovačkim nazivima. Koristi se za ublažavanje simptoma artritisa, primarne dismenoreje (bolne menstruacije), groznice, te kao analgetik, naročito kada je prisutna i upalna komponenta. Poznato je da ibuprofen ima i svojstvo da inhibira nastajanje krvnih ugrušaka, mada je veoma blag i ima kraće vrijeme djelovanja u odnosu na aspirin i druge poznate antikoagulantske lijekove. Ibuprofen je stavljen na spisak esencijalnih lijekova Svjetske zdravstvene organizacije.

Historija
Ibuprofen je razvijen tokom 1960-ih od strane Boots Group. Otkrio ga je Stewart Adams, u saradnji sa svojim kolegama John Nicholsonom i Colin Burrows, a patentirao ga je 1961. Najprije se počeo primjenjivati pri tretmanu reumatoidnog artritisa u UK 1969, a 1974. i u SAD. Doktor Adams je prvobitno testirao ibuprofen dajući ga pacijentima nakon konzumiranja alkohola. Za svoje zasluge, odlikovan je Ordenom Britanske imperije 1987, dok je Boots Group odlikovana Kraljičinom nagradom za tehnološki napredak.

Osobine
Ibuprofen je bijeli kristalni prah ili bezbojna kristalna supstanca. Gotovo je nerastvorljiv u vodi, a dobro se rastvara u acetonu, metanolu i metilen-hloridu. Rastvara se i u razblaženim rastvorima alkalnih hidroksida i karbonata.European Pharmacopoeia 4, (Ph Eur) monograph 0721

Upotreba
mini|lijevo|250px|Obložene tablete ibuprofena 200 mg
Ibuprofen u manjim dozama (200 mg, a ponegdje i 400 mg) je dostupan u prodaji bez liječničkog recepta () u većini zemalja. Trajanje njegovog djelovanja, u zavisnosti od primenjene doze, iznosi od 4 do 8 sati, što je mnogo duže nego navedeno biološko poluvrijeme izlučivanja. Preporučena doza varira u zavisnosti od tjelesne mase i indikacija. U općem smislu, oralna doza iznosi od 200 do 400 mg (5 – 10 mg/kg tjelesne mase kod djece) svakih 4 - 6 sati, kao dodatak uobičajenoj dnevnoj dozi od 800 do 1200 mg. Smatra se da maksimalna dnevna doza iznosi 1200 mg bez liječničkog recepta, dok se u hospitaliziranim uslovima može povećati do 3200 mg, ponekad postepeno povećavajući doze po 600 do 800 mg.

Ibuprofen je također dostupan i kao lijek za lokalnu (topičku) upotrebu, bilo da se aplicira preko kože, a koristi se kod povreda pri sportu, a i manji je rizik od gastrointestinalnih problema. Također se primjenjuje u obliku gela ili oralne suspenzije.

Ostala i eksperimentalna upotreba

 Kao i kod drugih lijekova iz ove grupe, ibuprofen može biti koristan pri tretmanu teških stanja ortostatičkog niskog krvnog pritiska (hipotenzije)E. Zawada: Renal consequences of nonsteroidal antiinflammatory drugs, Postgrad Med, vol. 71, 5. izdanje, 1982, str. 223-30
 Neke studije su pokazale da je ibuprofen pokazao mnogo bolje rezultate u odnosu na placebo kod profilakse Alzheimerove bolesti, kada se daje u malim dozama tokom dugog perioda.Townsend K.: Novel therapeutic opportunities for Alzheimer's disease: focus on nonsteroidal anti-inflammatory drugs, FASEB J, vol. 19, 12. izdanje, 2005, str. 1592-1601 Daljnje studije su neophodne da potvrde navedene rezultate prije nego što se ibuprofen mogne koristiti za ovu indikaciju.
 Korištenje ibuprofena moglo bi smanjiti rizik od Parkinsonove bolesti te je može odložiti ili čak spriječiti. Aspirin, paracetamol i drugi nesteroidni antiupalni lijekovi ne pokazuju slična svojstva.Chen H., Jacobs E., Schwarzschild M., McCullough M., Calle E., Thun M., Ascherio A.: Nonsteroidal antiinflammatory drug use and the risk for Parkinson's disease, Ann Neurol, vol. 58, 6. izdanje, 2005, str.963-967 Neophodna su daljnja istraživanja da bi se potvrdilo ovo djelovanje ibuprofena.

Ibuprofen lizin
desno|mini|220px|Struktura ibuprofen lizinata
U Evropi, Australiji i Novom Zelandu, koristi se ibuprofen lizin (ibuprofen lizinat, lizinska so ibuprofena), pri tretmanu istih ili sličnih stanja kao i ibuprofen. Lizinska so povećava rastvorljivost ibuprofena u vodi, te na taj način omogućava da se lijek primijeni intravenozno.Ovation Pharmaceuticals: "Neoprofen (ibuprofen lysine) injection" Studije su pokazale da ibuprofen-lizin mnogo brže počinje djelovati u odnosu na osnovni ibuprofenGeisslinger G., Dietzel K., Bezler H., Nuernberg B., Brune K.: Therapeutically relevant differences in the pharmacokinetical and pharmaceutical behavior of ibuprofen lysinate as compared with ibuprofen acid, Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., vol. 27, 7. izdanje, 1989, str. 324-328

Ibuprofen lizin pokazuje indikacije zatvaranja otvora ductus arteriosus kod prijevremeno rođenih novorođenčadi koji teže od 500 do 1500 grama, a nisu navršila 32 sedmice gestacije. U takvim slučajevima koristi se ibuprofen lizin, kada uobičajena sredstva nisu efektivna (kao što su: diuretici, podrška respiraciji i sl.).  U skladu s ovom indikacijom, ibuprofen lizin je efektivna alternativa intravenoznom indometacinu, te se smatra da bi mogao imati prednosti u pogledu funkcionisanja bubrega.Su PH., Chen JY., Su CM., Huang TC., Lee HS.: Comparison of ibuprofen and indomethacin therapy for patent ductus arteriosus in preterm infants, Pediatr. Int., vol. 45, 6. izdanje, 2003, str. 665-670

Način djelovanja
Ibuprofen je nesteroidni antiupalni lijek za koji se vjeruje da djeluje putem inhibicije ciklooksigenaze (COX), tako da inhibira sintezu prostaglandina. Postoje najmanje dvije varijante ciklooksigenaze: COX-1 i COX-2. Ibuprofen inhibira obje ove varijante. Vjeruje se da njegova analgetička, antipiretička i antiupalna svojstva i djelovanje dolaze upravo zbog inhibicije COX-2; dok je inhibicija COX-1 odgovorna za njegovo neželjeno dejstvo i efekte na agregaciju trombocita te sluznice probavnih organa.

Treba se spomenuti da je uloga individualnih formi ciklooksigenaze pri analgetičkim, antiupalnim i gastritičkim efektima nesteroidnih antiupalnih lijekova, predmet oštre, dugotrajne debate. Neke nedavne studijeKakuta H, Zheng X, Oda H, Harada S, Sugimoto Y, Sasaki K, Tai A.: Cyclooxygenase-1-selective inhibitors are attractive candidates for analgesics that do not cause gastric damage. design and in vitro/in vivo evaluation of a benzamide-type cyclooxygenase-1 selective inhibitor, J Med Chem. 2008 Apr 24;51(8):2400-11. Epub 26. mart 2008, PMID 18363350 pokazale su da selektivna inhibicija COX-1 ima snažnije analgetičke efekte zajedno sa manjim ili nikakvim gastritičnim problemima u odnosu na selektivnu COX-2 inhibiciju.

Neželjeni efekti

Ibuprofen pokazuje najmanje neželjenih efekata na gastrointestinalni sistem od svih neselektivnih nesteroidnih antiupalnih lijekova. Međutim, to se odnosi samo na manje doze ibuprofena, tako da su preparati na bazi ibuprofena u slobodnoj prodaji općenito ograničeni na maksimalnu dnevnu dozu od 1200 mg.

Uobičajeni neželjeni efekti uključuju: mučninu, probavne smetnje, krvarenje u probavnim organima, naročito kod pacijenata sa ulkusom (čirom), povišen nivo enzima u jetri, dijareju,  krvarenje iz nosa, glavobolju, vrtoglavicu, neobjašnjivo crvenilo po koži, retenciju soli i fluida te povišen krvni pritisak.Rossi S. (ed.): Australian Medicines Handbook, izdanje 2004, Australian Medicines Handbook, 

U neželjene efekte koje se rijeđe javljaju spadaju: ulceracija jednjaka (čir na jednjaku), smetnje u radu srca, hiperkalemija, smetnje u radu bubrega, konfuzna stanja, bronhospazm i osip. Veoma rijetko se može pojaviti i Stevens-Johnson sindrom.

Fotoosjetljivost

Kao i kod drugih lijekova iz ove grupe, otkriveno je da je ibuprofen također fotosenzitivan.Bergner T., Przybilla B.: Photosensitization caused by ibuprofen, J. Am. Acad. Dermatol., 1992, 26(1):114-6ThomsonHealthcare: USP DI Advice for the Patient: Anti-inflammatory Drugs, Nonsteroidal (Systemic), Bethesda (MD), Američka nacionalna medicinska biblioteka, 28. juli 2006, dostupno na www.nlm.nih.gov/medlineplus Međutim, ovaj efekt je mnogo manji kod ibuprofena te se on smatra mnogo slabijim fotosenzitivnim sredstvom, u poređenju sa drugim lijekovima - derivatima 2-arilpropionske kiseline. Ovo je iz razloga što molekula ibuprofena ima samo jednu fenil grupu te nema konjugiranih veza, što daje veoma slab hromoforni sistem i veoma slab apsorpcioni spektar koji ne zalazi do spektra vidljive svjetlosti.

Kardiovaskularni rizik

Zajedno sa mnogim drugim nesteroidnim antiupalnim lijekovima, ibuprofen ima implikacije za povišeni rizik od srčanog infarkta, naročito kod hroničnih pacijenata koji koriste veće doze.Hippisley-Cox J., Coupland C.: Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis, BMJ, vol. 330, 7504. izdanje, 2005, str.1366 bmj.bmjjournals.com

Stereohemija
mini|200px|3D model (R)-ibuprofena
Ibuprofen, kao i drugi derivati 2-arilpropionata (uključujući ketoprofen, flurbiprofen, naproksen i dr.), sadrži hiralni atom ugljika na α-poziciji propionske polovine molekule. U skladu s tim, postoje dva moguća enantiomera ibuprofena, sa potencijalno različitim biološkim efektima i metabolizmom svakog od enantiomera.

U praksi se pokazalo da je (S)-(+)-ibuprofen (deksibuprofen) aktivna varijanta lijeka kako in vitro tako i in vivo. Logično bi bilo da postoji potencijal za poboljšanje selektivnosti i potencijala ibuprofena tako da se upotrijebi samo jedan, aktivni enantiomer ibuprofena (kao što je to slučaj kod naproksena).

Međutim, testovi in vivo su otkrili postojanje enzima izomeraze (2-arilpropionil-CoA epimeraza) koja pretvara (R)-ibuprofen u aktivni (S)-enantiomer.Chen CS., Shieh WR., Lu PH., Harriman S., Chen CY.: Metabolic stereoisomeric inversion of ibuprofen in mammals, Biochim. Biophys. Acta., vol. 1078, 3. izdanje, 1991, str. 411–417Tracy TS., Hall SD.: Metabolic inversion of (R)-ibuprofen. Epimerization and hydrolysis of ibuprofenyl-coenzyme A, Drug. Metab. Dispos., vol. 20, 2. izdanje, 1992, str. 322–327 Usprkos svemu, zbog visokih troškova i trivijalnosti pravljenja čistog enantiomera, nastavljeno je daljnje korištenje racemičkih mješavina.
200px200px200px200px200px200px(R)-ibuprofen(S)-ibuprofen

Toksikologija

Predoziranje ibuprofenom je postalo sve češće od kada je on pušten u slobodnu prodaju. Postoje mnogobrojni zabilježeni slučajevi predoziranja u medicinskoj literaturi, iako je učestalost smrtonosnih komplikacija izazvanih ibuprofenom veoma mala.McElwee NE., Veltri JC., Bradford DC., Rollins DE.: A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted, Ann. Emerg. Med., vol. 19, 6. izdanje, 1990, str.657-662 Odgovor ljudskog organizma na predoziranje ibuprofenom je u ogromnom rasponu od potpunog izostajanja simptoma do smrtonosnog ishoda usprkos tretmanu pod uslovima intenzivne njege.

Većina simptoma je uzrokovana prekomjernom farmakološkom akcijom ibuprofena, što uključuje bol u abdomenu, mučninu, povraćanje, pospanost, vrtoglavicu, glavobolju, tinitus i nistagmus (drhtanje očne jabučice). Rjeđe se javljaju teži simptomi poput krvarenja u probavnim organima, konvulzuje, metaboličke acidoze, hiperkalemije, hipotenzije, bradikardije, tahikardije, atrijalne fibrilacije, kome, disfunkcije jetre, akutnog poremećaja rada bubrega, cijanoze, hipoventilacije i infarkta.Vale JA., Meredith TJ.: Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management, Med. Toxicol., vol. 1, 1. izdanje, 1986, str. 12-31 Jačina simptoma varira od uzete doze i proteklog vremena od uzimanja, iako osjetljivost svake osobe igra najvažniju ulogu. Uglavnom, većina simptoma kod predoziranja ibuprofenom slična je kao i kod drugih lijekova iz ove grupe.

Postoji veoma mala korelacija između intenziteta simptoma i izmjerenih nivoa ibuprofena u plazmi. Efekti trovanja kod doza ispod 100 mg/kg tjelesne mase su rijetki, ali mogu biti veoma izraženi u dozama iznad 400 mg/kg;Volans G., Hartley V., McCrea S., Monaghan J.: Non-opioid analgesic poisoning, Clinical Medicine, vol. 3, 2. izdanje, 2003, str.119-123 ipak visoke doze ne pokazuju da bi klinički tok bio smrtonosan.Seifert SA., Bronstein AC., McGuire T.: Massive ibuprofen ingestion with survival, J. Toxicol. Clin. Toxicol., vol. 38, 1. izdanje, 2000, str.55-57 Gotovo je nemoguće precizno odrediti smrtonosnu dozu ibuprofena, jer ona ovisi od starosti, tjelesne težine i prisutnih bolesti kod svakog pacijenta.

Terapija je u najvećoj mjeri simptomatična. U ranijim naučnim radovima predlagala se dekontaminacija želuca. Ona se provodila uz upotrebu aktivnog uglja, koji apsorbira lijek prije nego što on dođe u sistemsku cirkulaciju. Ispiranje želuca se danas rijetko koristi. Izazivanje povraćanja nije preporučljivo.Position paper: Ipecac syrup, J. Toxicol. Clin. Toxicol., vol. 42, 2. izdanje, 2004, str.133-143 U najvećem broju slučajeva prekomjero oralno uzimanje ibuprofena prouzrokuje samo blage efekte, te je menadžment predoziranja relativno jednostavan. Potrebne su hospitalizacija, standardne mjere u održanju normalnog izlučivanja urina, te nadgledanje renalne (bubrežne) funkcije. Pošto ibuprofen po svojoj prirodi ima kisele osobine te se izlučuje putem urina, teoretski je poželjna nasilna alkalna diureza. Međutim, zbog činjenice da se ibuprofen jako veže za proteine u krvi, lijek se minimalno izlučuje preko bubrega i to nepromijenjen. Iz tog razloga uspjeh nasilne alkalne diureze je značajno ograničen.Hall AH., Smolinske SC., Conrad FL. i dr.: Ibuprofen overdose: 126 cases, Annals of emergency medicine, vol. 15, 11. izdanje, 1986, str.1308-1313 Može se preporučiti simptomatička terapija za hipotenziju, krvarenje u gastrointestinalnom sistemu, acidoza i zatrovanje bubrega. Često je neophodno i posmatranje pacijenta na odjeljenju intenzivne njege u trajanju od nekoliko dana. Ako osoba preživi akutno trovanje, obično se ne javljaju nikakvi zaostali poremećaji niti su problemi recidivni.

Dostupnost
Ibuprofen je dostupan uz liječnički recept u UK od 1969. a u SAD od 1974. U narednim godinama, dobar tolerancijski profil zajedno sa ekstenzivnim iskustvom u praksi rezultiralo je sa puštanjem u slobodnu prodaju manjih doza ibuprofena bez liječničkog recepta, u mnogim zemljama svijeta, tako da se on danas može pronaći u mnogim nefarmaceutskim, komercijalnim i specijaliziranim prodavnicama i supermarketima.

Ranije je u Ujedinjenom Kraljevstvu postojalo ograničenje u maksimalnoj količini ibuprofena koja se mogla nabaviti bez liječničkog recepta; i to 2 pakovanja od 16 tableta po 200 mg ili 1 pakovanje od 8 ili 16 tableta po 400 mg. Ovo drugo pakovanje je kasnije bilo mnogo rijeđe u slobodnoj prodaji. U SAD-u, Administracija za lijekove i hranu (engl. Food and Drug Administration) je dozvolila slobodnu prodaju ibuprofena od 1984. U nekim zemljama poput Španije, dostupne su visoke doze od 600 mg. U Njemačkoj u slobodnoj prodaji može se naći doze od 400 mg, dok su pakovanja od 600 i 800 mg dostupna uz recept. U Meksiku dostupne su pakovanja i do 800 mg po tableti.

 Trgovačka imena 
 Act-3,
 Advil,
 Algofren (Grčka),
 Alivium (Brazil),
 Arthrofen (Velika Britanija),
 Bonifen (Slovenija),
 Brufen (Srbija, Indija, Pakistan, Portugal, Južna Koreja, Velika Britanija, Novi Zeland),
 Brufen Retard (Velika Britanija),
mini|desno|130px|Pakovanje Brufen Retarda, 800mg
 Burana (Finska),
 Calprofen (Velika Britanija),
 Dalsy (Brazil),
 Dafen (Bosna i Hercegovina),
 Dolgit (Austrija, Njemačka , Češka i Turska)
 Doloraz (Jordan),
 Dolormin (Njemačka),
 Dorival,
 Ebufac (Velika Britanija),
 Espidifen (Španija),
 Eve (Japan),
 Fenbid (Velika Britanija),
 Fenpaed (Irska i Velika Britanija),
 Galprofen (Velika Britanija),
 Hedex (Kenija i Uganda),
 Herron Blue (Australija),
 i-profen (Novi Zeland),
 Ibalgin (Češka i Slovačka),
 Íbúfen (Island),
 Ibugel (Velika Britanija),
 IbuHEXAL,
 Ibuleve (Velika Britanija),
 Ibumetin (Austrija, Danska, Švedska i Latvija)
 Ibuprom (Poljska),
 Ibuprofen (Njemačka, Austrija, Mađarska i Latvija),
 Ibusal (Finska),
 Ibumax (Finska),
 Ibu-Vivimed (Austrija i Njemačka)
 Ibux (Norveška),
 IBU-Ratiopharm (Njemačka),
 Ipren (Danska i Švedska),
 Moment (Italija),
 Motrin (Kanada, Velika Britanija i SAD),
 Neofen (Hrvatska),
 Norvectan (Španija),
 Nuprin,
 Nureflex, (Austrija)
 Nurofen (Njemačka, Francuska, Bugarska, Irska, Turska, Australija, Rusija, Velika Britanija, Novi Zeland, Izrael, Rumunija, Kipar, Mađarska),
 Orbifen (Velika Britanija),
 Panafen,
 Perifar (Urugvaj),
 Rimafen (Velika Britanija),
 Speedpain NANO (Južna Koreja)
 Spidifen (Belgija)

 Također pogledajte 
 Aspirin
 Paracetamol (acetaminofen)

 Reference 

 Vanjski linkovi 

 Američka državna medicinska biblioteka: MedlinePlus Informacije o lijekovima: Ibuprofen
 Odjeljenje za hemiju Univerziteta u Bristolu - o ibuprofenu
 Model lopte i sticka
 Nurofen UK Website
 Podaci o ibuprofen lizinu na www.chemblink.com 

Kategorija:Nesteroidni antiupalni lijekovi
Kategorija:Nefrotoksini
Kategorija:Britanski izumi