ঔষধ নকশা

ঔষধ নকশা  বলতে সাধারণত এমন একটি বৈজ্ঞানিক ও পরিকল্পিত প্রক্রিয়াকে বোঝায়, যেখানে কোনো নির্দিষ্ট জৈবিক লক্ষ্যবস্তু —যেমন একটি প্রোটিন বা অন্য কোনো বায়োমলিকিউল—সম্পর্কে বিদ্যমান জ্ঞানের ভিত্তিতে নতুন ঔষধ আবিষ্কার বা নকশা করা হয়। এই প্রক্রিয়ায় এমন অণু তৈরি করা হয়, যা লক্ষ্যবস্তুটির আকৃতি ও বৈদ্যুতিক আধান-এর সাথে পরিপূরক হওয়ায় তার সঙ্গে দৃঢ়ভাবে আবদ্ধ হতে পারে এবং এর কার্যকারিতা সক্রিয় বা নিষ্ক্রিয় করতে সক্ষম হয়। এর ফলে রোগীর জন্য কাঙ্ক্ষিত চিকিৎসাগত প্রভাব  অর্জিত হয়।  

ঔষধ নকশা প্রক্রিয়ায় প্রায়ই (তবে সব ক্ষেত্রে নয়) কম্পিউটার মডেলিং বা কম্পিউটার-সহায়িত ড্রাগ ডিজাইন পদ্ধতি ব্যবহৃত হয়। বিশেষ করে যখন লক্ষ্যবস্তু বায়োমলিকিউলটির ত্রি-মাত্রিক গঠন জানা থাকে, তখন এই পদ্ধতিকে স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন  বলা হয়।

সংজ্ঞা
“ড্রাগ ডিজাইন” (drug design) শব্দবন্ধটি মূলত লিগ্যান্ড ডিজাইনের সাথে সাদৃশ্যপূর্ণ—অর্থাৎ এমন একটি অণু নকশা করা, যা তার লক্ষ্যবস্তুর (target) সাথে দৃঢ়ভাবে আবদ্ধ হতে পারে। যদিও আবদ্ধতা সক্ষমতা (binding affinity) পূর্বাভাসের জন্য নকশাগত কৌশলগুলো তুলনামূলকভাবে সফল, তবুও একটি লিগ্যান্ডকে নিরাপদ ও কার্যকর ওষুধে রূপান্তরিত করতে হলে আরও অনেক বৈশিষ্ট্য—যেমন জৈবপ্রাপ্যতা, বিপাকীয় অর্ধায়ু, এবং পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া—উন্নত ও অনুকূল করতে হয়। এসব বৈশিষ্ট্য যৌক্তিক নকশা (rational design) পদ্ধতিতে পূর্বাভাস দেওয়া প্রায়ই কঠিন।

বিশেষ করে ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল-এর বিভিন্ন ধাপে ওষুধ উন্নয়ন প্রক্রিয়ায় উচ্চ হারে ব্যর্থতার কারণে, ড্রাগ ডিজাইনের প্রারম্ভিক পর্যায়েই এমন প্রার্থী যৌগ নির্বাচন করার ওপর অধিক গুরুত্ব দেওয়া হচ্ছে, যাদের ভৌত-রাসায়নিক (physicochemical) বৈশিষ্ট্য উন্নয়ন প্রক্রিয়ায় কম জটিলতা সৃষ্টি করবে বলে পূর্বানুমান করা যায় এবং ফলে অনুমোদিত ও বাজারজাত ওষুধে পরিণত হওয়ার সম্ভাবনা বেশি থাকে।

এছাড়াও, প্রারম্ভিক ড্রাগ ডিসকভারি পর্যায়ে অধিক অনুকূল ADME (শোষণ, বণ্টন, বিপাক ও নির্গমন) এবং বিষাক্ততাগত প্রোফাইলসম্পন্ন যৌগ বাছাইয়ের জন্য ইন ভিট্রো পরীক্ষার সাথে গণনামূলক (computational) পদ্ধতির সমন্বিত ব্যবহার ক্রমেই বৃদ্ধি পাচ্ছে।
 ড্রাগ টার্গেট 

একটি বায়োমলিকুলার টার্গেট (সাধারণত একটি প্রোটিন বা একটি নিউক্লিক অ্যাসিড) হলো এমন একটি প্রধান অণু, যা নির্দিষ্ট কোনো বিপাকীয় বা সিগন্যালিং পথের সাথে জড়িত এবং যা কোনো নির্দিষ্ট রোগাবস্থা, প্যাথলজি, অথবা কোনো অণুজীবীয় রোগজীবাণু-এর সংক্রমণক্ষমতা বা টিকে থাকার সাথে সম্পর্কিত। সম্ভাব্য ড্রাগ টার্গেট সবসময় সরাসরি রোগ-সৃষ্টিকারী নাও হতে পারে, তবে সংজ্ঞাগতভাবে তা অবশ্যই রোগ-পরিবর্তনকারী (disease-modifying) হতে হবে।

কিছু ক্ষেত্রে, নির্দিষ্ট রোগ-পরিবর্তনকারী পথে টার্গেটের কার্যকারিতা বৃদ্ধি বা দমন করার জন্য ক্ষুদ্র অণু নকশা করা হয়। ক্ষুদ্র অণুসমূহ—যেমন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট, অ্যান্টাগোনিস্ট, ইনভার্স অ্যাগোনিস্ট বা মডুলেটর; এনজাইম অ্যাক্টিভেটর বা ইনহিবিটর; অথবা আয়ন চ্যানেল ওপেনার বা ব্লকার—টার্গেটের বাইন্ডিং সাইট-এর সাথে পরিপূরকভাবে (complementary) নকশা করা হয়।

ক্ষুদ্র অণু (ওষুধ) এমনভাবে নকশা করা যায় যাতে তারা অন্য গুরুত্বপূর্ণ “অফ-টার্গেট” অণুসমূহকে প্রভাবিত না করে (যাদের প্রায়ই অ্যান্টিটার্গেট বলা হয়), কারণ অফ-টার্গেট অণুর সাথে ওষুধের পারস্পরিক ক্রিয়া অনাকাঙ্ক্ষিত পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করতে পারে। বাইন্ডিং সাইটের সাদৃশ্যের কারণে, সিকোয়েন্স হোমোলজি-এর মাধ্যমে শনাক্ত ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত টার্গেটগুলোর মধ্যে ক্রস-রিঅ্যাক্টিভিটির সম্ভাবনা বেশি থাকে এবং ফলে পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ার ঝুঁকিও বেশি হতে পারে।

সবচেয়ে সাধারণভাবে, ওষুধ হলো রাসায়নিক সংশ্লেষণের মাধ্যমে প্রস্তুত জৈব ক্ষুদ্র অণু। তবে জৈব প্রক্রিয়ায় উৎপাদিত বায়োপলিমার-ভিত্তিক ওষুধ (যা বায়োফার্মাসিউটিক্যাল নামেও পরিচিত) ক্রমবর্ধমানভাবে ব্যবহৃত হচ্ছে। এছাড়াও, mRNA-ভিত্তিক জিন নীরবীকরণ প্রযুক্তির সম্ভাব্য চিকিৎসাগত প্রয়োগ রয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, mRNA-ভিত্তিক ন্যানোমেডিসিন ওষুধ উন্নয়ন প্রক্রিয়াকে সহজ ও ত্বরান্বিত করতে পারে এবং ইমিউনোস্টিমুলেটরি অণুর অস্থায়ী ও স্থানীয় প্রকাশ নিশ্চিত করতে সক্ষম। ইন ভিট্রো ট্রান্সক্রাইবড (IVT) mRNA রক্তপ্রবাহ বা বিকল্প পথের মাধ্যমে বিভিন্ন সহজপ্রাপ্য কোষপ্রকারে পৌঁছে দেওয়া যায়। IVT mRNA ব্যবহারের মূল লক্ষ্য হলো নির্দিষ্ট জেনেটিক তথ্য ব্যক্তির কোষে পৌঁছে দিয়ে কোনো নির্দিষ্ট রোগ প্রতিরোধ বা পরিবর্তন করা।

 ড্রাগ ডিসকভারি 

 ফেনোটাইপিক ড্রাগ ডিসকভারি 

ফেনোটাইপিক ড্রাগ ডিসকভারি একটি ঐতিহ্যবাহী ওষুধ আবিষ্কার পদ্ধতি, যা ফরোয়ার্ড ফার্মাকোলজি বা ক্লাসিক্যাল ফার্মাকোলজি নামেও পরিচিত। এ পদ্ধতিতে সিন্থেটিক ক্ষুদ্র অণু, প্রাকৃতিক উপাদান বা রাসায়নিক লাইব্রেরির নির্যাসসমূহের উপর ফেনোটাইপিক স্ক্রিনিং করে উপকারী চিকিৎসাগত প্রভাবসম্পন্ন পদার্থ শনাক্ত করা হয়। প্রথমে ইন ভিভো বা ইন ভিট্রো কার্যকরী প্রভাব আবিষ্কার করা হয়, এরপর সংশ্লিষ্ট টার্গেট শনাক্ত করা হয়। ফেনোটাইপিক পদ্ধতি লক্ষ্য-নিরপেক্ষ (target-independent) এবং ব্যবহারিক দৃষ্টিভঙ্গি অনুসরণ করে প্রাথমিক লিড যৌগ তৈরি করে, যার উদ্দেশ্য নতুন কার্যপ্রণালীর (novel mechanism) মাধ্যমে কাজ করে এমন ফার্মাকোলজিক্যালি সক্রিয় যৌগ আবিষ্কার করা। এই পদ্ধতি অজানা, জটিল বা বহুগুণক (multifactorial) উৎসসম্পন্ন রোগের ক্ষেত্রে সম্ভাব্য চিকিৎসা অনুসন্ধানে সহায়ক, যেখানে আণবিক টার্গেট সম্পর্কে জ্ঞান অপর্যাপ্ত।

 র‍্যাশনাল ড্রাগ ডিসকভারি 

র‍্যাশনাল ড্রাগ ডিজাইন (যাকে রিভার্স ফার্মাকোলজি-ও বলা হয়) শুরু হয় এই অনুমান দিয়ে যে নির্দিষ্ট কোনো জৈবিক টার্গেটের কার্যকারিতা নিয়ন্ত্রণ করলে চিকিৎসাগত উপকার পাওয়া যেতে পারে। কোনো বায়োমলিকিউলকে ড্রাগ টার্গেট হিসেবে নির্বাচনের জন্য দুটি মৌলিক তথ্য প্রয়োজন। প্রথমত, টার্গেট নিয়ন্ত্রণ করলে তা রোগ-পরিবর্তনকারী প্রভাব ফেলবে—এমন প্রমাণ থাকতে হবে। এই জ্ঞান রোগ-সংযোগ (disease linkage) গবেষণা থেকে আসতে পারে, যেখানে টার্গেটের মিউটেশন ও নির্দিষ্ট রোগাবস্থার মধ্যে সম্পর্ক দেখানো হয়েছে। দ্বিতীয়ত, টার্গেটটি ক্ষুদ্র অণুর সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম হতে হবে এবং ক্ষুদ্র অণুর মাধ্যমে তার কার্যকারিতা পরিবর্তনযোগ্য হতে হবে।

উপযুক্ত টার্গেট শনাক্তের পর সাধারণত সেটিকে ক্লোনিং করে উৎপাদন ও বিশুদ্ধকরণ করা হয়। বিশুদ্ধ প্রোটিন ব্যবহার করে একটি স্ক্রিনিং অ্যাসে স্থাপন করা হয়। এছাড়া টার্গেটের ত্রিমাত্রিক গঠনও নির্ধারণ করা হতে পারে।

টার্গেটের সাথে আবদ্ধ হতে পারে এমন ক্ষুদ্র অণু খোঁজার জন্য সম্ভাব্য যৌগের লাইব্রেরি স্ক্রিনিং করা হয় (ওয়েট স্ক্রিন)। টার্গেটের গঠন জানা থাকলে ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং-ও করা যেতে পারে। আদর্শভাবে প্রার্থী যৌগগুলোকে “ড্রাগ-লাইক” হতে হবে—অর্থাৎ তাদের মধ্যে মৌখিক জৈবপ্রাপ্যতা, পর্যাপ্ত রাসায়নিক ও বিপাকীয় স্থিতিশীলতা এবং ন্যূনতম বিষাক্ততার সম্ভাবনা থাকতে হবে। ড্রাগ-লাইকনেস নির্ণয়ে বিভিন্ন পদ্ধতি রয়েছে, যেমন লিপিনস্কির রুল অব ফাইভ এবং লিপোফিলিক এফিসিয়েন্সি। ওষুধের বিপাক পূর্বাভাসের জন্যও বিভিন্ন পদ্ধতি প্রস্তাবিত হয়েছে।

নকশা প্রক্রিয়ায় একাধিক বৈশিষ্ট্য একসাথে অনুকূল করতে হওয়ায় কখনও কখনও মাল্টি-অবজেক্টিভ অপ্টিমাইজেশন পদ্ধতি ব্যবহৃত হয়। বর্তমান পূর্বাভাস পদ্ধতির সীমাবদ্ধতার কারণে ড্রাগ ডিজাইন এখনো অনেকাংশে সেরেনডিপিটি এবং সীমাবদ্ধ যৌক্তিকতা-র উপর নির্ভরশীল।
 কম্পিউটার-সহায়ক ড্রাগ ডিজাইন  

ড্রাগ ডিজাইনের সবচেয়ে মৌলিক লক্ষ্য হলো পূর্বানুমান করা যে কোনো নির্দিষ্ট অণু একটি নির্দিষ্ট টার্গেটের সাথে আবদ্ধ হবে কিনা এবং হলে কতটা দৃঢ়ভাবে আবদ্ধ হবে। মলিকিউলার মেকানিক্স বা মলিকিউলার ডাইনামিক্স পদ্ধতি সাধারণত ক্ষুদ্র অণু ও তার জৈবিক টার্গেটের মধ্যে আন্তঃঅণুকীয় আন্তঃক্রিয়া-র শক্তি নির্ণয়ে ব্যবহৃত হয়। এসব পদ্ধতি ক্ষুদ্র অণুর কনফরমেশন পূর্বাভাস দিতে এবং আবদ্ধ হওয়ার সময় টার্গেটের গঠনে সম্ভাব্য পরিবর্তন মডেল করতেও ব্যবহৃত হয়।

সেমি-এম্পিরিক্যাল, অ্যাব ইনিশিও কোয়ান্টাম কেমিস্ট্রি পদ্ধতি অথবা ডেনসিটি ফাংশনাল থিওরি প্রায়ই মলিকিউলার মেকানিক্স গণনার জন্য অপ্টিমাইজড প্যারামিটার সরবরাহ করতে ব্যবহৃত হয় এবং একইসাথে সম্ভাব্য ওষুধ-প্রার্থীর ইলেকট্রনিক বৈশিষ্ট্য (যেমন ইলেক্ট্রোস্ট্যাটিক পটেনশিয়াল, পোলারাইজেবিলিটি ইত্যাদি) নির্ণয় করে, যা বাইন্ডিং অ্যাফিনিটি প্রভাবিত করে।

মলিকিউলার মেকানিক্স পদ্ধতি বাইন্ডিং অ্যাফিনিটির আধা-পরিমাণগত (semi-quantitative) পূর্বাভাস দিতেও ব্যবহৃত হতে পারে। এছাড়া জ্ঞানভিত্তিক স্কোরিং ফাংশন ব্যবহার করে বাইন্ডিং অ্যাফিনিটি অনুমান করা হয়। এসব পদ্ধতিতে রৈখিক রিগ্রেশন, মেশিন লার্নিং, নিউরাল নেটওয়ার্ক অথবা অন্যান্য পরিসংখ্যানিক কৌশল ব্যবহার করে পরীক্ষামূলক অ্যাফিনিটি ডেটাকে গণনাকৃত আন্তঃক্রিয়া শক্তির সাথে ফিট করিয়ে পূর্বাভাসমূলক সমীকরণ তৈরি করা হয়।

আদর্শভাবে, গণনামূলক পদ্ধতি কোনো যৌগ সংশ্লেষণের আগেই তার অ্যাফিনিটি পূর্বাভাস দিতে সক্ষম হওয়া উচিত, যাতে তাত্ত্বিকভাবে কেবল একটি যৌগই সংশ্লেষণ করতে হয়—ফলে সময় ও ব্যয় ব্যাপকভাবে সাশ্রয় হয়। তবে বাস্তবে বর্তমান পদ্ধতিগুলো অপূর্ণাঙ্গ এবং সর্বোচ্চ ক্ষেত্রে গুণগতভাবে (qualitative) সঠিক অনুমান দিতে পারে। সাধারণত একটি সর্বোত্তম ওষুধ আবিষ্কারের আগে নকশা, সংশ্লেষণ ও পরীক্ষার একাধিক পুনরাবৃত্তি প্রয়োজন হয়। তবুও গণনামূলক পদ্ধতি পুনরাবৃত্তির সংখ্যা কমিয়ে আবিষ্কার প্রক্রিয়াকে ত্বরান্বিত করেছে এবং প্রায়ই নতুন কাঠামো উদ্ভাবনে সহায়তা করেছে।

কম্পিউটার-সহায়ক ড্রাগ ডিজাইন ড্রাগ ডিসকভারির নিম্নলিখিত ধাপগুলোতে ব্যবহৃত হতে পারে:
 ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং ব্যবহার করে হিট শনাক্তকরণ (স্ট্রাকচার- বা লিগ্যান্ড-ভিত্তিক নকশা)
 হিট-টু-লিড পর্যায়ে অ্যাফিনিটি ও নির্বাচকতা (selectivity) অপ্টিমাইজেশন (স্ট্রাকচার-ভিত্তিক নকশা, QSAR ইত্যাদি)
 লিড অপ্টিমাইজেশন—অ্যাফিনিটি বজায় রেখে অন্যান্য ফার্মাসিউটিক্যাল বৈশিষ্ট্যের উন্নয়ন

সাম্প্রতিক স্কোরিং ফাংশনের মাধ্যমে বাইন্ডিং অ্যাফিনিটির অপর্যাপ্ত পূর্বাভাসের সীমাবদ্ধতা কাটিয়ে উঠতে প্রোটিন-লিগ্যান্ড আন্তঃক্রিয়া এবং যৌগের ত্রিমাত্রিক কাঠামোগত তথ্য বিশ্লেষণে ব্যবহৃত হয়। স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইনে প্রোটিন-লিগ্যান্ড আন্তঃক্রিয়াকে কেন্দ্র করে বিভিন্ন পোস্ট-স্ক্রিনিং বিশ্লেষণ পদ্ধতি উন্নত করা হয়েছে, যাতে সম্ভাব্য প্রার্থী নির্বাচন আরও কার্যকর হয়:

 কনসেনসাস স্কোরিং
 একাধিক স্কোরিং ফাংশনের ভোটের ভিত্তিতে প্রার্থী নির্বাচন
 তবে এতে প্রোটিন-লিগ্যান্ড কাঠামোগত তথ্য ও স্কোরিং মানদণ্ডের সম্পর্ক আংশিকভাবে হারিয়ে যেতে পারে

 ক্লাস্টার বিশ্লেষণ
 প্রোটিন-লিগ্যান্ডের ত্রিমাত্রিক তথ্যের ভিত্তিতে প্রার্থীদের উপস্থাপন ও গুচ্ছবিন্যাস
 কার্যকর বিশ্লেষণের জন্য প্রোটিন-লিগ্যান্ড আন্তঃক্রিয়ার অর্থবহ উপস্থাপন প্রয়োজন

 প্রকারভেদ 

400px|thumb|ড্রাগ ডিসকভারি চক্র যেখানে লিগ্যান্ড-ভিত্তিক (পরোক্ষ) ও স্ট্রাকচার-ভিত্তিক (প্রত্যক্ষ) ড্রাগ ডিজাইন কৌশল দেখানো হয়েছে।

ড্রাগ ডিজাইনের দুটি প্রধান প্রকার রয়েছে। প্রথমটি লিগ্যান্ড-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন এবং দ্বিতীয়টি স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন।

 লিগ্যান্ড-ভিত্তিক 

লিগ্যান্ড-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন (বা পরোক্ষ ড্রাগ ডিজাইন) সেইসব অণুর জ্ঞানের ওপর নির্ভর করে, যা আগ্রহের জৈবিক টার্গেটের সাথে আবদ্ধ হতে সক্ষম। এসব অণু ব্যবহার করে একটি ফার্মাকোফোর মডেল তৈরি করা যায়, যা নির্ধারণ করে একটি অণুর টার্গেটের সাথে আবদ্ধ হতে ন্যূনতম কোন কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য থাকা প্রয়োজন।

টার্গেটের সাথে কোন ধরনের অণু আবদ্ধ হয়—এই জ্ঞানের ভিত্তিতে একটি জৈবিক টার্গেটের মডেল তৈরি করা যেতে পারে, এবং সেই মডেল ব্যবহার করে নতুন অণু নকশা করা যায় যা টার্গেটের সাথে কার্যকরভাবে আন্তঃক্রিয়া করবে। বিকল্পভাবে, একটি QSAR (পরিমাণগত কাঠামো-কার্যকারিতা সম্পর্ক) মডেল তৈরি করা যেতে পারে, যেখানে অণুর গণনাকৃত বৈশিষ্ট্য ও পরীক্ষামূলকভাবে নির্ধারিত জৈবিক কার্যকারিতা-র মধ্যে সম্পর্ক নির্ণয় করা হয়। এই QSAR সম্পর্ক ব্যবহার করে নতুন অ্যানালগের কার্যকারিতা পূর্বাভাস দেওয়া যায়।

 স্ট্রাকচার-ভিত্তিক 

স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন (বা প্রত্যক্ষ ড্রাগ ডিজাইন) জৈবিক টার্গেটের ত্রিমাত্রিক গঠন-সংক্রান্ত জ্ঞানের ওপর নির্ভর করে, যা সাধারণত এক্স-রে ক্রিস্টালোগ্রাফি বা এনএমআর স্পেকট্রোস্কপি-র মাধ্যমে নির্ধারিত হয়।

যদি টার্গেটের পরীক্ষামূলক গঠন উপলব্ধ না থাকে, তবে সংশ্লিষ্ট অনুরূপ প্রোটিনের গঠন থেকে হোমোলজি মডেলিং ব্যবহার করে একটি মডেল তৈরি করা যেতে পারে। জৈবিক টার্গেটের গঠন ব্যবহার করে এমন প্রার্থী ওষুধ নকশা করা হয়, যা টার্গেটের সাথে উচ্চ আফিনিটি (অর্থাৎ নিম্ন Kd) এবং নির্বাচকতা প্রদর্শন করবে। এ ক্ষেত্রে ইন্টারঅ্যাকটিভ গ্রাফিক্স ও একজন মেডিসিনাল কেমিস্ট-এর অন্তর্দৃষ্টি ব্যবহৃত হতে পারে, অথবা বিভিন্ন স্বয়ংক্রিয় গণনামূলক পদ্ধতি সম্ভাব্য নতুন প্রার্থী প্রস্তাব করতে পারে।

বর্তমান স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন পদ্ধতিকে মোটামুটি তিনটি প্রধান শ্রেণিতে ভাগ করা যায়:

 বৃহৎ 3D অণু-ডাটাবেস থেকে দ্রুত আনুমানিক ডকিং প্রোগ্রামের মাধ্যমে রিসেপ্টরের বাইন্ডিং পকেটে উপযুক্ত লিগ্যান্ড খোঁজা—এটি ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং নামে পরিচিত।
 ডি নোভো ডিজাইন—বাইন্ডিং পকেটের সীমাবদ্ধতার মধ্যে ধাপে ধাপে ছোট অংশ (পরমাণু বা আণবিক ফ্র্যাগমেন্ট) জুড়ে নতুন লিগ্যান্ড তৈরি করা। এর সুবিধা হলো ডাটাবেসে না থাকা সম্পূর্ণ নতুন কাঠামো প্রস্তাব করা যায়।
 পরিচিত লিগ্যান্ডের অ্যানালগ মূল্যায়নের মাধ্যমে বাইন্ডিং কেভিটিতে তাদের অপ্টিমাইজেশন।

 বাইন্ডিং সাইট শনাক্তকরণ 

বাইন্ডিং সাইট শনাক্তকরণ স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ডিজাইনের প্রথম ধাপ। যদি টার্গেট বা যথেষ্ট সাদৃশ্যপূর্ণ হোমোলগ-এর গঠন লিগ্যান্ডসহ নির্ধারিত হয়, তবে গঠনে লিগ্যান্ড দৃশ্যমান থাকবে এবং সাইট শনাক্ত করা সহজ হবে। তবে অব্যবহৃত অ্যালোস্টেরিক বাইন্ডিং সাইট থাকতে পারে, যা গুরুত্বপূর্ণ হতে পারে। অনেক সময় কেবল অ্যাপোপ্রোটিন (লিগ্যান্ডবিহীন প্রোটিন) গঠন পাওয়া যায়; সেক্ষেত্রে উচ্চ আফিনিটি সম্পন্ন লিগ্যান্ড ধারণ করতে সক্ষম ফাঁকা সাইট নির্ভরযোগ্যভাবে শনাক্ত করা কঠিন। সাধারণত প্রোটিনের অবতল পৃষ্ঠ, হাইড্রোফোবিক অঞ্চল, হাইড্রোজেন বন্ডিং সাইট ইত্যাদি "হট স্পট" বিশ্লেষণ করে সম্ভাব্য বাইন্ডিং সাইট নির্ধারণ করা হয়।

 স্কোরিং ফাংশন 

স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইনে মলিকিউলার রিকগনিশন নীতির ভিত্তিতে নতুন লিগ্যান্ড নকশা করা হয়। উচ্চ আফিনিটি ও নির্বাচকতা সাধারণত কাম্য, কারণ এতে অধিক কার্যকারিতা ও কম পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া পাওয়া যায়। তাই সম্ভাব্য নতুন লিগ্যান্ডের টার্গেট (এবং পরিচিত অ্যান্টিটার্গেট)-এর প্রতি বাইন্ডিং আফিনিটি পূর্বাভাস দেওয়া নির্বাচন প্রক্রিয়ার একটি গুরুত্বপূর্ণ মানদণ্ড।

বাইন্ডিং শক্তি বর্ণনার একটি প্রাথমিক অভিজ্ঞতাভিত্তিক স্কোরিং ফাংশন Böhm প্রস্তাব করেছিলেন:

যেখানে:
 ΔG0 – অভিজ্ঞতালব্ধ অফসেট; বাইন্ডিং-এর সময় লিগ্যান্ডের অনুবাদী ও ঘূর্ণনজনিত এনট্রপি ক্ষতির অংশবিশেষ নির্দেশ করে  
 ΔGhb – হাইড্রোজেন বন্ডিং অবদান  
 ΔGionic – আয়নিক আন্তঃক্রিয়া অবদান  
 ΔGlipophilic – লিপোফিলিক আন্তঃক্রিয়া; |A| হলো লিপোফিলিক সংস্পর্শ ক্ষেত্রফল  
 ΔGrot – রোটেটেবল বন্ড স্থির হওয়ার কারণে এনট্রপি জরিমানা  

আরও সাধারণ তাপগতীয় “মাস্টার সমীকরণ” হলো:

যেখানে:
 desolvation – দ্রাবক থেকে লিগ্যান্ড অপসারণের জন্য এনথালপিক জরিমানা  
 motion – রিসেপ্টরের সাথে আবদ্ধ হলে স্বাধীনতার মাত্রা হ্রাসজনিত এনট্রপিক জরিমানা  
 configuration – সক্রিয় কনফরমেশনে যেতে লিগ্যান্ডের গাঠনিক চাপ-শক্তি  
 interaction – রিসেপ্টরের সাথে পুনরায় আন্তঃক্রিয়ায় প্রাপ্ত এনথালপিক লাভ  

মূল ধারণা হলো, মোট বাইন্ডিং মুক্ত শক্তিকে বিভিন্ন স্বাধীন উপাদানে বিভক্ত করা যায়, যেগুলো বাইন্ডিং প্রক্রিয়ায় গুরুত্বপূর্ণ। প্রতিটি উপাদান লিগ্যান্ড-রিসেপ্টর আন্তঃক্রিয়ার সময় নির্দিষ্ট মুক্ত শক্তির পরিবর্তন নির্দেশ করে। বাস্তবে এই উপাদানগুলো একাধিক রৈখিক রিগ্রেশন ব্যবহার করে পরীক্ষামূলক ডেটার সাথে ফিট করা হয়—ফলে তুলনামূলকভাবে কম নির্ভুল কিন্তু সাধারণ “গ্লোবাল” মডেল বা বেশি নির্ভুল কিন্তু সীমিত “লোকাল” মডেল তৈরি করা যায়।
 উদাহরণ সমূহ 

র‍্যাশনাল ড্রাগ ডিজাইনের একটি গুরুত্বপূর্ণ উদাহরণ হলো জৈব অণুর ত্রিমাত্রিক গঠনসংক্রান্ত তথ্য ব্যবহার করা, যা X-ray crystallography ও NMR spectroscopy-এর মতো কৌশল থেকে পাওয়া যায়। উচ্চ রেজোলিউশনের টার্গেট প্রোটিন-লিগ্যান্ড কমপ্লেক্স গঠন উপলব্ধ থাকলে কম্পিউটার-সহায়িত ড্রাগ ডিজাইন (Computer-aided drug design) অনেক বেশি কার্যকর হয়। এ পদ্ধতিকে সাধারণত স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন বলা হয়।

স্ট্রাকচার-ভিত্তিক ড্রাগ ডিজাইন প্রয়োগ করে অনুমোদিত ওষুধ তৈরির প্রথম সুস্পষ্ট উদাহরণ হলো কার্বনিক অ্যানহাইড্রেজ ইনহিবিটর Dorzolamide, যা ১৯৯৫ সালে অনুমোদিত হয়।

র‍্যাশনাল ড্রাগ ডিজাইনের আরেকটি উল্লেখযোগ্য উদাহরণ হলো Imatinib, যা একটি Tyrosine kinase ইনহিবিটর এবং বিশেষভাবে bcr-abl ফিউশন প্রোটিনকে লক্ষ্য করে ডিজাইন করা হয়েছে। এই ফিউশন প্রোটিনটি Philadelphia chromosome-পজিটিভ লিউকেমিয়ায় (বিশেষত Chronic myelogenous leukemia এবং কখনও কখনও Acute lymphocytic leukemia) পাওয়া যায়। Imatinib পূর্ববর্তী ক্যান্সার ওষুধের তুলনায় ভিন্ন, কারণ অধিকাংশ Chemotherapy এজেন্ট দ্রুত বিভাজিত কোষকে নির্বিচারে লক্ষ্য করে, কিন্তু Imatinib নির্দিষ্ট আণবিক টার্গেটকে লক্ষ্য করে কাজ করে।

অতিরিক্ত উদাহরণসমূহ:

 অনেকগুলো অ্যাটিপিক্যাল অ্যান্টিসাইকোটিক
 Cimetidine, প্রোটোটাইপিক্যাল H2-রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট, যেখান থেকে এই শ্রেণির অন্যান্য ওষুধ উন্নয়ন করা হয়েছে
 নির্বাচনী COX-2 ইনহিবিটর NSAIDসমূহ
 Enfuvirtide, একটি পেপটাইড HIV এন্ট্রি ইনহিবিটর
 Nonbenzodiazepine শ্রেণির ওষুধ যেমন Zolpidem ও Zopiclone
 Raltegravir, একটি HIV integrase ইনহিবিটর
 SSRIসমূহ (সিলেক্টিভ সেরোটোনিন রিইউপটেক ইনহিবিটর), যা একটি অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট শ্রেণি
 Zanamivir, একটি অ্যান্টিভাইরাল ওষুধ

 ড্রাগ স্ক্রিনিং 

ড্রাগ স্ক্রিনিং-এর প্রধান ধরনগুলোর মধ্যে রয়েছে ফেনোটাইপিক স্ক্রিনিং, হাই-থ্রুপুট স্ক্রিনিং এবং ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং।

ফেনোটাইপিক স্ক্রিনিং হলো এমন একটি পদ্ধতি যেখানে কোষীয় বা প্রাণী-ভিত্তিক রোগ মডেল ব্যবহার করে ওষুধ-প্রার্থী যৌগ পরীক্ষা করা হয়, যাতে এমন যৌগ শনাক্ত করা যায় যা দৃশ্যমান ফেনোটাইপ পরিবর্তন করে এবং রোগ-সম্পর্কিত উপকারী প্রভাব সৃষ্টি করে।

হাই-থ্রুপুট স্ক্রিনিং (HTS)-এ উন্নত প্রযুক্তি ও স্বয়ংক্রিয় যন্ত্রপাতি ব্যবহার করে অল্প সময়ে বিপুল সংখ্যক যৌগ পরীক্ষা করা হয়। আধুনিক HTS প্রযুক্তি প্রক্রিয়াকরণের গতি উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি করে এবং সনাক্তকরণের জন্য প্রয়োজনীয় ভলিউম কমিয়ে আনে।

ভার্চুয়াল স্ক্রিনিং সম্পূর্ণভাবে কম্পিউটার-নির্ভর পদ্ধতি, যার মাধ্যমে স্বল্প সময় ও কম খরচে বিপুল সংখ্যক অণু বিশ্লেষণ করা যায়। বিভিন্ন গণনামূলক কৌশল ব্যবহার করে রসায়নবিদরা বিশাল ভার্চুয়াল লাইব্রেরি থেকে সম্ভাব্য কার্যকর যৌগ নির্বাচন করে তুলনামূলকভাবে ছোট ও ব্যবস্থাপনাযোগ্য তালিকায় রূপান্তর করতে পারেন।

এই তিনটি পদ্ধতি এককভাবে বা সমন্বিতভাবে ব্যবহার করে ড্রাগ আবিষ্কার প্রক্রিয়াকে দ্রুততর ও কার্যকর করা যায়।

 ঘটনার বিবরণ  

 5-HT3 অ্যান্টাগোনিস্ট
 অ্যাসিটাইলকোলিন রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্ট
 অ্যাঞ্জিওটেনসিন রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট
 Bcr-Abl টাইরোসিন-কাইনেজ ইনহিবিটর
 ক্যানাবিনয়েড রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট
 CCR5 রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট
 সাইক্লোঅক্সিজেনেজ-২ (COX-2) ইনহিবিটর
 ডাইপেপটাইডাইল পেপটিডেজ-৪ (DPP-4) ইনহিবিটর
 HIV প্রোটিয়েজ ইনহিবিটর
 NK1 রিসেপ্টর অ্যান্টাগোনিস্ট
 নন-নিউক্লিওসাইড রিভার্স ট্রান্সক্রিপটেজ ইনহিবিটর
 নিউক্লিওসাইড ও নিউক্লিওটাইড রিভার্স ট্রান্সক্রিপটেজ ইনহিবিটর
 ফসফোডাইএস্টারেজ-৫ (PDE5) ইনহিবিটর
 প্রোটন পাম্প ইনহিবিটর
 রেনিন ইনহিবিটর
 ট্রিপটান
 TRPV1 অ্যান্টাগোনিস্ট
 c-Met ইনহিবিটর

 সমালোচনা 
র‍্যাশনাল ড্রাগ ডিজাইনের বিরুদ্ধে একটি গুরুত্বপূর্ণ সমালোচনা হলো—এর অত্যন্ত কাঠামোবদ্ধ, লক্ষ্যনির্দিষ্ট এবং পূর্বপরিকল্পিত পদ্ধতি ওষুধ আবিষ্কারে আকস্মিক বা অপ্রত্যাশিত আবিষ্কার (serendipity)-এর সম্ভাবনা কমিয়ে দেয়।

ঐতিহাসিকভাবে বহু গুরুত্বপূর্ণ ওষুধ—যেমন পেনিসিলিন বা কিছু সাইকোট্রপিক ড্রাগ—পরিকল্পিত নকশার মাধ্যমে নয়, বরং পর্যবেক্ষণ ও আকস্মিক আবিষ্কারের মাধ্যমে উদ্ভাবিত হয়েছে। সমালোচকদের মতে, যখন গবেষণা অত্যধিক নির্দিষ্ট টার্গেট, নির্ধারিত জৈব-আণবিক কাঠামো ও গণনামূলক মডেলের ওপর নির্ভরশীল হয়ে পড়ে, তখন অপ্রত্যাশিত কিন্তু সম্ভাবনাময় জৈবিক প্রভাব আবিষ্কারের সুযোগ সীমিত হতে পারে।

তবে আধুনিক ড্রাগ আবিষ্কার প্রক্রিয়ায় প্রায়ই র‍্যাশনাল ডিজাইন, ফেনোটাইপিক স্ক্রিনিং এবং অনুসন্ধানমূলক গবেষণা—সবগুলো পদ্ধতির সমন্বয় ঘটানো হয়, যাতে লক্ষ্যনির্ভরতা ও সৃজনশীল অনুসন্ধান উভয়ের মধ্যে ভারসাম্য রক্ষা করা যায়।

তথ্যসূত্র