সমন্বিত রসায়ন

সমন্বিত রসায়ন হলো রসায়ন সংশ্লেষণ পদ্ধতির মধ্যে একটি গুরুত্বপূর্ণ পদ্ধতি, যা একটি একক প্রক্রিয়ায় অনেক (দশ থেকে হাজার বা এমনকি মিলিয়ন) যৌগ প্রস্তুত করার সুযোগ প্রদান করে। এই যৌগের সংগ্রহ একক যৌগের একটি সেট অথবা কম্পিউটার সফটওয়্যার দ্বারা তৈরি রাসায়নিক কাঠামো হিসেবে তৈরি করা যেতে পারে। সমন্বিত রসায়ন ছোট আণবিক এবং পেপটাইডের সংশ্লেষণের জন্য ব্যবহার করা যেতে পারে।

যৌগের সংগ্রহের উপকারী উপাদান চিহ্নিত করার জন্য ব্যবহৃত কৌশলগুলোও সমন্বিত রসায়নের অংশ। সমন্বিত রসায়নের যে পদ্ধতিগুলি ব্যবহৃত হয়, তা রসায়ন ছাড়াও অন্যান্য ক্ষেত্রেও প্রয়োগ করা হয়।

পরিচিতি
সমন্বিত রসায়নের মৌলিক নীতি হলো একটি অত্যন্ত বড় সংখ্যক যৌগের লাইব্রেরি প্রস্তুত করা এবং সেগুলির মধ্যে থেকে এমন যৌগগুলি চিহ্নিত করা যা সম্ভাব্য ওষুধ বা কৃষি রসায়ন হিসেবে কার্যকরী হতে পারে। এটি হাই-থ্রু-পুট স্ক্রীনিং এ নির্ভর করে, যা যথেষ্ট পরিমাণে আউটপুট মূল্যায়ন করার সক্ষমতা রাখে।

যদিও সমন্বিত রসায়ন শুধুমাত্র ১৯৯০ এর দশক থেকে শিল্পে ব্যাপকভাবে গ্রহণ করা হয়েছে, এর মূলসমূহ ১৯৬০ এর দশক পর্যন্ত ফিরে যায়, যখন রকফেলর বিশ্ববিদ্যালয় এর একজন গবেষক, ব্রুস মেরিফিল্ড, পেপটাইডগুলির লিড-ফেজ সংশ্লেষণ নিয়ে গবেষণা শুরু করেন। সমন্বিত পদ্ধতিতে পেপটাইড সংশ্লেষণ দ্রুত অনেকগুলো অণু তৈরি করে। উদাহরণস্বরূপ, বিশটি প্রাকৃতিক আমিনো অ্যাসিড ব্যবহার করলে, একটি ট্রাইপেপটাইড তৈরি করে ৮,০০০ (২০৩) সম্ভাবনা। ছোট অণুর জন্য পরবর্তীতে সলিড-ফেজ পদ্ধতি প্রবর্তিত হয় এবং ফুরকা একটি "স্প্লিট অ্যান্ড মিক্স" পদ্ধতি উদ্ভাবন করেন।

এটির আধুনিক রূপে, সমন্বিত রসায়ন সম্ভবত সবচেয়ে বড় প্রভাব ফেলেছে ফার্মাসিউটিক্যাল শিল্পে। গবেষকরা যখন একটি যৌগের কার্যকলাপের প্রোফাইল অপ্টিমাইজ করার চেষ্টা করেন, তারা অনেক ভিন্ন কিন্তু সম্পর্কিত যৌগের একটি 'লাইব্রেরি' তৈরি করেন। রোবটিক্স এ অগ্রগতি সমন্বিত সংশ্লেষণের একটি শিল্পগত পদ্ধতিতে রূপান্তরিত হয়েছে, যা কোম্পানিগুলিকে প্রতি বছর ১,০০,০০০ এরও বেশি নতুন এবং অনন্য যৌগ নিয়মিতভাবে উৎপাদন করতে সক্ষম করে।Jeffrey W. Noonan et al. "Advancing Parallel Solution Phase Library Synthesis through Efficient Purification, Quantitation, and Characterization Techniques"  Journal of Laboratory Automation, 48 (1992) 3789].

বিশাল সংখ্যক কাঠামোগত সম্ভাবনা সমূহকে পরিচালনা করার জন্য গবেষকরা প্রায়ই একটি 'ভার্চুয়াল লাইব্রেরি' তৈরি করেন, যা একটি নির্দিষ্ট ফার্মাকোফোর এবং সমস্ত উপলব্ধ প্রতিক্রিয়া সহ সমস্ত সম্ভব কাঠামোর একটি গণনা ভিত্তিক তালিকা।E. V.Gordeeva et al. "COMPASS program - an original semi-empirical approach to computer-assisted synthesis"  Tetrahedron, 48 (1992) 3789]. এমন একটি লাইব্রেরি হাজার থেকে মিলিয়নটিরও বেশি 'ভার্চুয়াল' যৌগের সমষ্টি হতে পারে। গবেষকরা বিভিন্ন গণনা এবং মানদণ্ডের উপর ভিত্তি করে (যেমন এ.ডি.এম.ই., কম্পিউটেশনাল কেমিস্ট্রি, এবং কিউ.এস.এ.আর) 'ভার্চুয়াল লাইব্রেরি' এর একটি উপসেট বাস্তব সংশ্লেষণের জন্য নির্বাচন করবেন।

১৯৯৬ সালে, পার্ক ডেভিস ফার্মাসিউটিক্যাল রিসার্চে, বিজ্ঞানী অ্যান্থনি স্নারনিক গবেষণা পরিচালনা করেন এবং যৌগ লাইব্রেরি সংশ্লেষণে স্বয়ংক্রিয়তা ব্যবহারের প্রথম রিপোর্ট করেন। আমেরিকান কেমিক্যাল সোসাইটির জোর্নাল অব কোমবিনেশোরিাল অব কেমিস্ট্রি (Journey of Combinatorial Chemistry) এর প্রতিষ্ঠাতা সম্পাদক হিসেবে, তিনি যৌগ লাইব্রেরি সংশ্লেষণে লক্ষ্যভিত্তিক বিন্যাস এর জন্য আর.এফ.আই.ডি (RFID) ট্যাগের উপরও গবেষণা পরিচালনা করেন।

পলিমার (পেপটাইড এবং অলিগোনিউক্লিওটাইড)   

 কম্বিনেটোরিয়াল স্প্লিট-মিক্স (স্প্লিট এবং পুল) সংশ্লেষণ   
কম্বিনেটোরিয়াল স্প্লিট-মিক্স (স্প্লিট এবং পুল) সংশ্লেষণ Furka Á, Sebestyén F, Asgedom M, Dibó G. Cornucopia of peptides by synthesis. In Highlights of Modern Biochemistry, Proceedings of the 14th International Congress of Biochemistry.  VSP.Utrecht.1988; 5; p. 47.Á. Furka, F. Sebestyen, M. Asgedom, G. Dibo, General method for rapid synthesis of multicomponent peptide mixtures. Int. J. Peptide Protein Res., 1991, 37, 487-493. রবার্ট ব্রুস মেরিফিল্ড দ্বারা বিকশিত সলিড-ফেজ সংশ্লেষণ এর উপর ভিত্তি করে।Robert Bruce Merrifield, 1963 J. Am. Chem. Soc. 85, 2149. যদি একটি কম্বিনেটোরিয়াল পেপটাইড লাইব্রেরি ২০টি আমিনো অ্যাসিড (বা অন্যান্য ধরনের বিল্ডিং ব্লক) ব্যবহার করে সংশ্লেষিত হয়, তবে বীড ফর্ম সলিড সাপোর্টটিকে ২০টি সমান অংশে ভাগ করা হয়। তারপর প্রতিটি অংশে একটি ভিন্ন আমিনো অ্যাসিড যুক্ত করা হয়। তৃতীয় ধাপ হলো সমস্ত অংশ মিশ্রিত করা। এই তিনটি পদক্ষেপ একটি সাইকেল গঠন করে। পেপটাইড চেইনের পরিধি বাড়ানো সহজেই সাইকেলের পদক্ষেপগুলি পুনরাবৃত্তি করে সম্পন্ন করা যায়।

একটি ডাইপেপটাইড লাইব্রেরি সংশ্লেষণের মাধ্যমে চিত্রিত করা হয়েছে, যেখানে উভয় সাইকেলে একই তিনটি আমিনো অ্যাসিড ব্যবহার করা হয় বিল্ডিং ব্লক হিসেবে। এই লাইব্রেরির প্রতিটি উপাদানে দুটি আমিনো অ্যাসিড থাকে যা ভিন্ন অর্ডারে সাজানো থাকে। কপ্লিং এ ব্যবহৃত আমিনো অ্যাসিডগুলো চিত্রে হলুদ, নীল এবং লাল বৃত্ত দ্বারা চিহ্নিত। বিচ্ছিন্ন তীরগুলি সলিড সাপোর্ট রেসিন (সবুজ বৃত্ত) সমান অংশে বিভক্ত করার নির্দেশ দেয়, উল্লম্ব তীরগুলি কপ্লিং নির্দেশ করে এবং সংকলন তীরগুলি সাপোর্টের অংশগুলি মিশ্রিত এবং সমজাত করে তোলে।

চিত্রটি দেখায় যে দুটি সংশ্লেষণ সাইকেলে ৯টি ডাইপেপটাইড গঠিত হয়। তৃতীয় এবং চতুর্থ সাইকেলে যথাক্রমে ২৭টি ট্রাইপেপটাইড এবং ৮১টি টেট্রাপেপটাইড গঠিত হবে।

"স্প্লিট-মিক্স সংশ্লেষণ" এর বেশ কিছু চমকপ্রদ বৈশিষ্ট্য রয়েছে:

 এটি অত্যন্ত কার্যকর। চিত্রটি যেমন প্রদর্শন করে, সংশ্লেষণ প্রক্রিয়ায় গঠিত পেপটাইডের সংখ্যা (৩, ৯, ২৭, ৮১) সাইকেল সম্পাদনের সংখ্যা বাড়ানোর সাথে সাথে এক্সপোনেনশিয়ালি বৃদ্ধি পায়। প্রতিটি সংশ্লেষণ সাইকেলে ২০টি আমিনো অ্যাসিড ব্যবহার করলে গঠিত পেপটাইডের সংখ্যা হবে: ৪০০, ৮,০০০, ১,৬০০,০০০ এবং ৩,২০০,০০০, যথাক্রমে। এর মানে হল যে, সম্পাদিত সাইকেলগুলোর সংখ্যা বাড়ানোর সাথে সাথে পেপটাইডের সংখ্যা এক্সপোনেনশিয়ালি বৃদ্ধি পায়।
 সমস্ত পেপটাইড সিকোয়েন্স গঠন প্রক্রিয়ায় তৈরি হয়, যা সাইকেল সমূহে ব্যবহৃত আমিনো অ্যাসিডগুলির সমন্বয়ে অনুমান করা যেতে পারে।  
 সাপোর্টের সমান অংশে ভাগ করার মাধ্যমে লাইব্রেরির উপাদানগুলি প্রায় সমান মোলার পরিমাণে তৈরি হয়।  
 প্রতিটি বীডে শুধুমাত্র একটি পেপটাইড গঠন হয়। এটি কপ্লিং পদক্ষেপে শুধু একটি আমিনো অ্যাসিড ব্যবহার করার ফলস্বরূপ। তবে, নির্বাচিত বীডে কোন পেপটাইডটি আছে তা পুরোপুরি অজানা।  
 স্প্লিট-মিক্স পদ্ধতি ব্যবহার করা যেতে পারে অরগানিক বা অন্য যে কোনো ধরনের লাইব্রেরি সংশ্লেষণের জন্য, যা তার বিল্ডিং ব্লকগুলি দিয়ে ধাপে ধাপে তৈরি করা যায়।

১৯৯০ সালে তিনটি দল বায়োলজিক্যাল পদ্ধতিতে পেপটাইড লাইব্রেরি প্রস্তুতির পদ্ধতি বর্ণনা করে J. J. Devlin, L. C. Panganiban and P. E. Devlin Science 1990, 249, 404. এবং এক বছর পর ফোডর একটি চমকপ্রদ পদ্ধতি প্রকাশ করেন, যা ছোট কাচের স্লাইডে পেপটাইড অ্যারে সংশ্লেষণের জন্য ব্যবহৃত হয়।Fodor SP, Read JL, Pirrung MC, Stryer L, Lu AT, Solas D, 1991. Light-directed, spatially addressable parallel chemical synthesis. Science 251, 767-73.

"প্যারালেল সংশ্লেষণ" পদ্ধতি মারিও গেইসেন এবং তার সহকর্মীরা পেপটাইড অ্যারে প্রস্তুতির জন্য উন্নয়ন করেন।H. M. Geysen, R. H. Meloen, S. J. Barteling Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 3998. তারা ৯৬টি পেপটাইড প্লাস্টিকের রড (পিন) এ সংশ্লেষিত করেন, যার প্রান্তে সলিড সাপোর্ট লেপিত ছিল। পিনগুলো একটি মাইক্রোটাইটার প্লেটের কূপে রাখা রিএজেন্টগুলোর সলিউশনে ডুবানো হয়। এই পদ্ধতিটি ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়, বিশেষত স্বয়ংক্রিয় প্যারালেল সিন্থেসাইজার ব্যবহার করে। যদিও প্যারালেল পদ্ধতিটি বাস্তব কম্বিনেটোরিয়াল পদ্ধতির চেয়ে অনেক ধীর, এর সুবিধা হলো যে এটি সঠিকভাবে জানা যায় যে কোন পেপটাইড বা অন্য কোন যৌগ প্রতিটি পিনে গঠন হচ্ছে।

আরও কিছু প্রক্রিয়া তৈরি করা হয়েছিল যাতে স্প্লিট-মিক্স এবং প্যারালেল সিন্থেসিসের উভয় সুবিধার সংমিশ্রণ ঘটে। দুটি দলের বর্ণিত পদ্ধতিতেE. J. Moran, S. Sarshar, J. F. Cargill, M. Shahbaz, A Lio, A. M. M. Mjalli, R. W. Armstrong J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10787.K. C. Nicolaou, X –Y. Xiao, Z. Parandoosh, A. Senyei, M. P. Nova Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 36, 2289. সলিড সাপোর্টটি পারমেবল প্লাস্টিক কেপসুলে রাখা হয়, যার সঙ্গে একটি রেডিওফ্রিকোয়েন্সি ট্যাগ যুক্ত থাকে যা কেপসুলে গঠিত হতে যাওয়া যৌগের কোড বহন করে। প্রক্রিয়াটি স্প্লিট-মিক্স পদ্ধতির মতোই পরিচালিত হয়। তবে স্প্লিট পদক্ষেপে কেপসুলগুলো রেডিওফ্রিকোয়েন্সি ট্যাগ থেকে কোড পড়ে প্রতিক্রিয়া বাটি (reaction vessels) এ বিতরণ করা হয়।

একই উদ্দেশ্যে একটি ভিন্ন পদ্ধতি বিকাশ করেছিলেন ফোরকা Á. Furka, J. W. Christensen, E. Healy, H. R. Tanner, H. Saneii J. Comb. Chem. 2000, 2, 220., যা "স্ট্রিং সিন্থেসিস" নামে পরিচিত। এই পদ্ধতিতে, কেপসুলগুলো কোনও কোড বহন করত না। সেগুলো একটি হারের মতো মালায় মণি হিসেবে ছড়া হয়ে প্রতিক্রিয়া বাটিতে স্ট্রিং আকারে রাখা হয়। কেপসুলগুলোর পরিচয় এবং তাদের উপাদান সমূহ তাদের অবস্থান দ্বারা সংরক্ষিত থাকে যা তারা স্ট্রিংয়ে দখল করে নেয়। প্রতিটি কপ্লিং পদক্ষেপের পরে, কেপসুলগুলো নতুন স্ট্রিংগুলির মধ্যে পুনঃবিতরণ করা হয় নির্দিষ্ট নিয়ম অনুসারে।

ক্ষুদ্র যৌগ
ড্রাগ আবিষ্কারের প্রক্রিয়ায়, আগ্রহী ছোট আণবিকগুলির সংশ্লেষণ এবং জীববৈজ্ঞানিক মূল্যায়ন সাধারণত একটি দীর্ঘ এবং শ্রমসাধ্য প্রক্রিয়া ছিল। সাম্প্রতিক দশকে, সমন্বিত রসায়ন একটি পদ্ধতি হিসেবে উদ্ভূত হয়েছে যা দ্রুত এবং কার্যকরভাবে সম্ভাব্য ছোট আণবিক ড্রাগ প্রার্থীদের বিশাল সংখ্যক সংশ্লেষণ করতে সক্ষম। একটি সাধারণ সংশ্লেষণে, একটি একক লক্ষ্য আণবিকের উৎপাদন হয় সংশ্লেষণ স্কিমের শেষে, যেখানে প্রতিটি ধাপে শুধুমাত্র একটি একক পণ্য উৎপন্ন হয়। কিন্তু সমন্বিত সংশ্লেষণে, একক শুরুর উপাদান ব্যবহার করে, এটি সম্ভব হয় একটি বৃহৎ মলিকুলার লাইব্রেরি তৈরি করা যা অভিন্ন প্রতিক্রিয়া অবস্থায় স্ক্রীনিংয়ের জন্য পরবর্তীতে জীববৈজ্ঞানিক কার্যকলাপের জন্য পরীক্ষা করা যেতে পারে। এই পণ্যগুলির একক পুলটি পরে তিনটি সমান ভাগে ভাগ করা হয়, যা প্রতিটি তিনটি পণ্য ধারণ করবে, তারপর প্রতিটি পৃথক পুলের সাথে পুনরায় প্রতিক্রিয়া ঘটানো হয় যাতে নতুন ৯টি ইউনিক যৌগ তৈরি হয়। এই প্রক্রিয়াটি পরবর্তীতে পুনরাবৃত্তি করা হয় যতক্ষণ না কাঙ্ক্ষিত সংখ্যক বিল্ডিং ব্লক যোগ করা হয়, যা প্রচুর যৌগ তৈরি করতে সাহায্য করে। যখন একাধিক পদক্ষেপের সংশ্লেষণ দ্বারা যৌগের একটি লাইব্রেরি তৈরি করা হয়, তখন কার্যকর প্রতিক্রিয়া পদ্ধতি প্রয়োগ করতে হয়, এবং যদি প্রতিটি প্রতিক্রিয়া ধাপের পরে প্রচলিত পরিশোধন পদ্ধতি ব্যবহার করা হয়, তবে ফলন এবং দক্ষতা ক্ষতিগ্রস্ত হবে।

সলিড-ফেজ সংশ্লেষণ ঐতিহ্যগত কুইঞ্চিং এবং পরিশোধন পদক্ষেপ এর প্রয়োজনীয়তা মেটানোর জন্য সম্ভাব্য সমাধান প্রস্তাব করে যা সাধারণত সংশ্লেষণ রসায়নে ব্যবহৃত হয়। সাধারণত, একটি শুরু আণবিকটি একটি সলিড সাপোর্টে (সাধারণত একটি অদ্রবণীয় পলিমার) আটকে দেওয়া হয়, তারপর অতিরিক্ত প্রতিক্রিয়া করা হয়, এবং চূড়ান্ত পণ্যটি পরিশোধন করে সলিড সাপোর্ট থেকে আলাদা করা হয়। যেহেতু আগ্রহী আণবিক সমূহ সলিড সাপোর্টে সংযুক্ত থাকে, এটি প্রতিটি প্রতিক্রিয়া পরে পরিশোধনকে একটি একক ফিল্টারেশন/ধোয়া পদক্ষেপে সংকুচিত করতে সহায়ক, যা প্রথাগত তরল-তরল নিষ্কাশন এবং দ্রাবক বাষ্পীভবনের পদক্ষেপ এর প্রয়োজনীয়তা অপসারণ করে এবং বেশিরভাগ সংশ্লেষণ রসায়নে ব্যবহৃত হয়। তদুপরি, হেটারোজেনিয়াস প্রতিক্রিয়া উপাদানগুলো ব্যবহার করে, অতিরিক্ত প্রতিক্রিয়া উপাদানগুলো ধীর প্রতিক্রিয়া সমূহ সম্পন্ন করতে ব্যবহার করা যেতে পারে, যা ফলন আরও উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে। অতিরিক্ত প্রতিক্রিয়া উপাদানগুলি সহজেই ধুয়ে ফেলা যায়, অতিরিক্ত পরিশোধন পদক্ষেপ যেমন ক্রোমাটোগ্রাফি ছাড়া।
অনেক বছর ধরে, যৌগিক রসায়নে সলিড-ফেজ জৈব সংশ্লেষণের ব্যবহারের পরিশোধন করার জন্য বিভিন্ন পদ্ধতি উন্নত করা হয়েছে, যার মধ্যে সংশ্লেষণ এবং পরিশোধনকে সহজতর করার প্রচেষ্টা, পাশাপাশি অন্তর্মুখী পণ্য সমূহের অপ্রথাগত পদ্ধতিতে বৈশিষ্ট্য নির্ধারণের প্রচেষ্টা অন্তর্ভুক্ত রয়েছে। যদিও এখানে বর্ণিত বেশিরভাগ উদাহরণ প্রতিটি প্রতিক্রিয়া পদক্ষেপে হেটারোজেনিয়াস প্রতিক্রিয়া মাধ্যম ব্যবহার করবে, বুথ এবং হজেস একটি প্রাথমিক উদাহরণ প্রদান করেছেন যা কেবলমাত্র পরিশোধন পদক্ষেপে সলিড-সাপোর্টেড প্রতিক্রিয়া উপাদান সমূহ ব্যবহার করে ঐতিহ্যবাহী দ্রবীভূত-ফেজ সংশ্লেষণের পরিশোধন করার জন্য। তাদের দৃষ্টিভঙ্গিতে, দ্রবীভূত-ফেজ রসায়ন এমন সুবিধা প্রদান করে যা রজনের সাথে আণবিকগুলি আঠা লাগানোর এবং অপসারণের জন্য প্রয়োজনীয় সংযোজন এবং বিচ্ছিন্নকরণ প্রতিক্রিয়া এড়ানো এবং প্রতিষ্ঠিত দ্রবীভূত-ফেজ প্রতিক্রিয়াগুলির সলিড-ফেজ অনুকরণের প্রয়োজনীয়তা দূর করে।

এটি একক বিশুদ্ধকরণের ধাপ যা সংশ্লেষণের শেষে এক বা একাধিক অবিশুদ্ধ অপসারণে সাহায্য করে, যদি সেই অবিশুদ্ধ রাসায়নিক গঠন জানা থাকে। যখন কঠিন সমর্থিত রিএজেন্ট ব্যবহার করা হয়, তখন যৌগ সমূহের সংশ্লেষণ অনেক সহজ হয়ে যায়, তবে অনেক সমন্বিত সংশ্লেষণে একাধিক ধাপের প্রয়োজন হয়, এবং প্রতিটি ধাপের জন্য এখনও কোনো না কোনো বিশুদ্ধকরণের প্রয়োজন পড়ে। আর্মস্ট্রং, এট আল. একটি পদ্ধতি বর্ণনা করেছেন যা এক পাত্রে কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরি তৈরির জন্য ব্যবহৃত হয়, যার নাম মল্টিপল-কোম্পোনেন্ট কনডেনসেশন (MCCs)।

এই পরিকল্পনায় তিনটি বা তার বেশি রিএজেন্ট প্রতিক্রিয়া করে যাতে প্রতিটি রিএজেন্ট একক ধাপে চূড়ান্ত পণ্যে অন্তর্ভুক্ত হয়, যা বহু ধাপের সংশ্লেষণ এবং তার সাথে সংশ্লিষ্ট অনেক বিশুদ্ধকরণের প্রয়োজনীয়তা দূর করে। MCCs এ কোনো ডিকনভলিউশন প্রয়োজন হয় না, এটি নির্ধারণ করতে যে কোন যৌগ জৈবিকভাবে সক্রিয়, কারণ প্রতিটি সংশ্লেষণে একটি একক পণ্য থাকে, ফলে যৌগটির পরিচয় স্পষ্টভাবে জানা থাকা উচিত। thumb|লিগ্যান্ড বাঁধন সংকেত দেওয়ার জন্য কঠিন-পর্যায়ে সমর্থিত রঙের উদাহরণ

আরেকটি অ্যারে সংশ্লেষণে, স্টিল একটি বড় লাইব্রেরি তৈরি করেছিলেন অলিগোপেপটাইড দিয়ে স্প্লিট সংশ্লেষণের মাধ্যমে। হাজার হাজার যৌগ তৈরি করার সমস্যা হলো, গঠিত যৌগগুলোর গঠন ঠিকভাবে জানা যায় না। তাদের সমাধান ছিল আণবিক ট্যাগ ব্যবহার করা। এতে একটি রঙের খুব ছোট পরিমাণ (১ পিমোল/বিড) বিডে লাগানো হয়, আর বিডের উপর কোন ট্যাগ আছে তা দেখে সেই বিডের পরিচয় জানা যায়। যদিও ট্যাগ ব্যবহার করে রিসেপ্টরগুলোকে চেনা সহজ হয়, তবুও প্রতিটি যৌগকে আলাদা করে রিসেপ্টর বাঁধার ক্ষমতা যাচাই করা সম্ভব নয়। তাই প্রতিটি রিসেপ্টরের সাথে একটি রঙ লাগানো হয়েছিল, যাতে শুধু সেগুলোই রঙ পরিবর্তন করে যা তাদের সাবস্ট্রেটের সাথে বাঁধে।

বহু প্রতিক্রিয়া যখন একটি অ্যারেতে চালানো প্রয়োজন (যেমন একে “ এম.সি.সি অ্যারে” হিসাবে বর্ণনা করা হয়েছে যেখানে ৯৬টি প্রতিক্রিয়া রয়েছে), তখন সংশ্লেষণের কিছু ক্লান্তিকর দিক স্বয়ংক্রিয় করা যেতে পারে যাতে দক্ষতা বৃদ্ধি পায়। এই কাজটি, "ডাইভারসোমার পদ্ধতি" পার্কে-ডেবিস এ ১৯৯০ এর দশকের শুরুতে উদ্ভাবিত হয়েছিল, যার মাধ্যমে ৪০টি রাসায়নিক প্রতিক্রিয়া একসাথে চালানো সম্ভব হয়। এই প্রচেষ্টাগুলি সমন্বিত রসায়ন এর জন্য প্রথম বাণিজ্যিকভাবে উপলব্ধ সরঞ্জাম (ডাইভারসোমার সংশ্লেষণ) তৈরি করতে সাহায্য করে, যা ক্যামগ্লাস দ্বারা বিক্রি হয় এবং এটি ছিল রসায়ন গবেষণাগারে প্রথম তরল পরিচালনা রোবটিক্স ব্যবহারের উদাহরণ। এই পদ্ধতি একটি যন্ত্র ব্যবহার করে যা রেজিন লোডিং এবং ধোয়ার চক্র, পাশাপাশি প্রতিক্রিয়া চক্র পর্যবেক্ষণ এবং বিশুদ্ধকরণের কাজ স্বয়ংক্রিয়ভাবে সম্পন্ন করে, এবং তাদের পদ্ধতি ও যন্ত্রপাতির বাস্তবতা প্রমাণ করেছে বিভিন্ন ধরনের আণবিক শ্রেণি, যেমন হাইডানটিন এবং বেঞ্জোডায়াজেপাইন, সংশ্লেষণ করে, যেখানে ৮টি বা ৪০টি পৃথক প্রতিক্রিয়া একযোগে চালানো হয়। এই এবং অন্যান্য কিছু প্রবর্তক প্রচেষ্টা ১৯৯৯ সালে কম্বিনেটোরিয়াল রসায়নের ক্ষেত্রে "ক্লাসিক" প্রবন্ধ হিসেবে প্রদর্শিত হয়।

প্রায়ই, ব্যয়বহুল যন্ত্রপাতি ব্যবহার করা সম্ভব হয় না, এবং শোয়াবাচার, ইত্যাদি একটি সহজ পদ্ধতি বর্ণনা করেছেন যার মাধ্যমে লাইব্রেরির সদস্যদের প্যারালেল সংশ্লেষণ এবং যৌগগুলির একটি সম্পূর্ণ লাইব্রেরির মূল্যায়ন করা যায়। তাদের পদ্ধতিতে, একটি সুতা যা বিভিন্ন অঞ্চলে ভাগ করা হয়েছে, একটি সিলিন্ডারের চারপাশে মোড়ানো হয়, যেখানে প্রতিটি অঞ্চলে একটি আলাদা রিএজেন্ট যুক্ত করা হয় যা শুধুমাত্র একটি প্রজাতি ধারণ করে। তারপর সুতা আবার ভাগ করা হয় এবং একটি আলাদা আকারের সিলিন্ডারের চারপাশে মোড়ানো হয়, এবং এই প্রক্রিয়া পুনরাবৃত্তি করা হয়। এই পদ্ধতির সৌন্দর্য হলো, প্রতিটি পণ্যের পরিচয় শুধুমাত্র তার অবস্থান দ্বারা জানা যায়, এবং সংশ্লিষ্ট জৈবিক কার্যকলাপ ফুরিয়ার রূপান্তর ব্যবহার করে ফ্লুরোসেন্স সিগন্যালের মাধ্যমে চিহ্নিত করা হয়।


এখানে বর্ণিত বেশিরভাগ সংশ্লেষণে এটি প্রয়োজনীয় যে শুরুর রিএজেন্টকে কঠিন সমর্থনে সংযুক্ত এবং অপসারণ করা হোক। এটি একটি হাইড্রোক্সিল গ্রুপের সৃষ্টি করতে পারে, যা লক্ষণীয় যৌগের জৈবিক কার্যকলাপে প্রভাব ফেলতে পারে। এলম্যান কঠিন-পর্যায় সমর্থন ব্যবহার করেন একটি বহু-ধাপের সংশ্লেষণ স্কিমে ১৯২টি পৃথক ১,৪-বেনজোডায়াজেপিন ডেরিভেটিভ প্রাপ্ত করতে, যা সুপরিচিত থেরাপিউটিক এজেন্ট। সম্ভাব্য হাইড্রোক্সিল গ্রুপের হস্তক্ষেপ নির্মূল করতে একটি নতুন পদ্ধতি ব্যবহার করা হয় যেটি সিলাইল-অ্যারিল রসায়ন ব্যবহার করে মোলিকিউলগুলোকে কঠিন সমর্থনে লিঙ্ক করে এবং এটি সমর্থন থেকে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায় এবং লিঙ্কারের কোনো ট্রেস ছাড়ে না।


একটি মোলিকিউলকে কঠিন সমর্থনে অ্যাঙ্কর করার সময়, মধ্যবর্তী পদার্থগুলোকে একে অপর থেকে বিচ্ছিন্ন করা সম্ভব হয় না যতক্ষণ না মোলিকিউলটি রেজিন থেকে বিচ্ছিন্ন হয়। যেহেতু প্রতিক্রিয়া অগ্রগতি ট্র্যাক করার জন্য এবং পণ্যের কাঠামো নিশ্চিত করার জন্য ব্যবহৃত প্রচলিত চরিত্রায়ণ কৌশল সমূহেট বেশিরভাগই সমাধান-ভিত্তিক বিভিন্ন কৌশল ব্যবহার করতে হয়। জেল-পর্যায় 13C এনএমআর স্পেকট্রোস্কোপি, মালডি মাস স্পেকট্রোস্কোপি এবং আইআর স্পেকট্রোস্কোপি কাঠামো নিশ্চিত করতে এবং কঠিন-পর্যায় প্রতিক্রিয়া গুলির অগ্রগতি পর্যবেক্ষণ করতে ব্যবহৃত হয়েছে। গর্ডন এবং তার সঙ্গীরা, কয়েকটি কেস স্টাডি বর্ণনা করেছেন যা ইমাইনস এবং পেপটিডাইল ফসফোনেটস ব্যবহার করে ছোট মোলিকিউল এর সমন্বিত লাইব্রেরি তৈরি করার জন্য। ইমাইন লাইব্রেরি তৈরি করার জন্য একটি অ্যামিনো অ্যাসিড, যা রেজিনের সাথে সংযুক্ত থাকে, একটি আলডিহাইডের উপস্থিতিতে প্রতিক্রিয়া করে। লেখকরা দ্রুত 13C জেল-পর্যায় এনএমআর স্পেকট্রোস্কোপি এবং ম্যাজিক অ্যাঙ্গেল স্পিনিং ১ এইচ এনএমআর স্পেকট্রোস্কোপি ব্যবহার করে প্রতিক্রিয়া সমূহের অগ্রগতি পর্যবেক্ষণ করার পদ্ধতি প্রদর্শন করেছেন এবং দেখিয়েছেন যে, অধিকাংশ ইমাইন কেবল ১০ মিনিটে কক্ষ তাপমাত্রায় গঠিত হতে পারে যখন ট্রাইমেথাইল অরথোফর্মেট দ্রাবক হিসেবে ব্যবহৃত হয়। তৈরি হওয়া ইমাইনগুলি তারপর ডেরিভাটাইজড হয় ৪-থায়াজোলিডিনোন, B-ল্যাকটাম এবং পিরোলিডিন তৈরি করতে।

কঠিন-পর্যায় সমর্থন ব্যবহারে বড় সমন্বিত লাইব্রেরির যৌগ সমূহের সংশ্লেষণ অনেক সহজ হয়ে যায়। এটি করা হয় একটি শুরুর উপাদানকে কঠিন সমর্থনে অ্যাঙ্কর করে এবং তারপর পরবর্তী প্রতিক্রিয়া চালিয়ে যতটুকু বড় লাইব্রেরি তৈরি করা হয়, তারপর পণ্যগুলো সমর্থন থেকে বিচ্ছিন্ন করা হয়। সমাধান-পর্যায় সংশ্লেষণ স্কিমে কঠিন-পর্যায় বিশুদ্ধকরণ ব্যবহারের প্রমাণও দেওয়া হয়েছে, যা স্ট্যান্ডার্ড তরল-তরল উত্তোলন বিশুদ্ধকরণ কৌশল এর সাথে মিলিত হয়।

ডিকনভোলিউশন এবং স্ক্রীনিং

সমন্বিত লাইব্রেরি

সমন্বিত লাইব্রেরি হলো বিশেষ ধরনের বহু-উপাদান মিশ্রণ, যা ছোট আণবিক রাসায়নিক যৌগের সমষ্টি এবং একক পদক্ষেপে সংশ্লেষিত হয়। এগুলি পৃথক যৌগগুলির সংগ্রহের থেকে এবং সমান্তরাল সংশ্লেষণ দ্বারা প্রস্তুত যৌগগুলির সিরিজ থেকে আলাদা। এটি একটি গুরুত্বপূর্ণ বৈশিষ্ট্য যে তাদের সংশ্লেষণে মিশ্রণ ব্যবহার করা হয়। মিশ্রণ ব্যবহারের কারণে প্রক্রিয়ার দক্ষতা অত্যন্ত বৃদ্ধি পায়। উভয় প্রতিক্রিয়া উপাদানই মিশ্রণ হতে পারে এবং এই ক্ষেত্রে প্রক্রিয়া আরও বেশি কার্যকর হবে। তবে ব্যবহারিক কারণে, এটি স্প্লিট-মিক্স পদ্ধতি ব্যবহার করার পরামর্শ দেওয়া হয়, যেখানে দুটি মিশ্রণের মধ্যে একটি একক বিল্ডিং ব্লক (বিবি) দ্বারা প্রতিস্থাপিত হয়। মিশ্রণগুলি এত গুরুত্বপূর্ণ যে, কোনও কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরি মিশ্রণ ব্যবহার না করে সংশ্লেষিত হতে পারে না, এবং যদি একটি মিশ্রণ প্রক্রিয়াতে ব্যবহার করা হয়, তবে অবশ্যম্ভাবীভাবে একটি কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরি গঠন হয়। স্প্লিট-মিক্স সংশ্লেষণ সাধারণত কঠিন সমর্থন ব্যবহার করে বাস্তবায়িত হয়, তবে এটি সমাধানে প্রয়োগ করা সম্ভব। যেহেতু উপাদানগুলির কাঠামো অজানা, স্ক্রীনিংয়ে ডিকনভোলিউশন পদ্ধতি ব্যবহার করা প্রয়োজন।

কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরির সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ বৈশিষ্ট্যগুলির মধ্যে একটি হলো যে সম্পূর্ণ মিশ্রণ একক প্রক্রিয়ায় স্ক্রীন করা যেতে পারে। এটি এই লাইব্রেরিগুলিকে ফার্মাসিউটিক্যাল গবেষণায় অত্যন্ত কার্যকর করে তোলে। সম্পূর্ণ কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরির আংশিক লাইব্রেরিগুলিও সংশ্লেষিত হতে পারে। এর কিছু অংশ ডিকনভোলিউশনে ব্যবহৃত হতে পারে।A. Furka Sub-Library Composition of Peptide Libraries. Potential Application in Screening. Drug Development Research 33, 90-97 (1994).

সলিড সাপোর্ট থেকে বিচ্ছিন্ন লাইব্রেরির ডিকনভোলিউশন

যদি একটি কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরির সংশ্লেষিত অণুগুলি কঠিন সমর্থন থেকে বিচ্ছিন্ন হয় তবে একটি দ্রবণীয় মিশ্রণ গঠন হয়। এমন দ্রবণে, লাখ লাখ বিভিন্ন যৌগ পাওয়া যেতে পারে। যখন এই সংশ্লেষণ পদ্ধতি তৈরি করা হয়েছিল, তখন প্রথমে মনে হয়েছিল যে অণুগুলি চিহ্নিত করা এবং ব্যবহারিক বৈশিষ্ট্যসম্পন্ন অণু খুঁজে বের করা অসম্ভব। তবে, সমস্যার সমাধান করার জন্য উপকারী উপাদানগুলির সনাক্তকরণের জন্য কৌশলগুলি তৈরি করা হয়েছিল। এসব কৌশল সবই আংশিক লাইব্রেরি সংশ্লেষণ এবং পরীক্ষা করার উপর ভিত্তি করে। প্রথম আইটেরাটিব কৌশলটি ১৯৮২ সালে ফুরকা দ্বারা উদ্ভাবিত হয়েছিল। পরে, এই পদ্ধতিটি এককভাবে আর্ব এট আল. দ্বারা " রিকার্সিব ডিকোনভোলিউশন" নামে প্রকাশিত হয়।Erb E, Janda KD, Brenner S (1994) Recursive deconvolution of combinatorial chemical libraries Proc. Natl Acad Sci.USA 91; 11422-11426.


 রিকার্সিভ ডিকনভোলিউশন 

এই পদ্ধতিটি সহজভাবে বোঝার জন্য চিত্রটি সহায়ক। এখানে তিনটি অ্যামিনো অ্যাসিড ব্যবহার করে ২৭ সদস্য বিশিষ্ট একটি পেপটাইড লাইব্রেরি তৈরি করা হয়েছে।

প্রথম (A) এবং দ্বিতীয় (B) পর্যায়ের পরে নমুনাগুলি মেশানোর আগে আলাদা রাখা হয়। তৃতীয় পর্যায়ের (C) উৎপন্ন যৌগগুলি মেশানোর আগে বিচ্ছিন্ন করা হয় এবং তারপর কার্যকারিতা পরীক্ষার জন্য ব্যবহার করা হয়।

ধরা যাক, "+" চিহ্নযুক্ত দলটি সক্রিয়। এই দলের সব সদস্যের শেষ সংযোজন (CP) স্থানে লাল অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে। সুতরাং, সক্রিয় সদস্যটির শেষ CP-তেও লাল অ্যামিনো অ্যাসিড থাকবে। এরপর দ্বিতীয় পর্যায়ের (B) পরে আলাদা রাখা তিনটি নমুনার সাথে লাল অ্যামিনো অ্যাসিড যুক্ত করা হয়, যার ফলে D নমুনা তৈরি হয়।

বিচ্ছিন্ন করার পর E নমুনা গঠিত হয়। যদি পরীক্ষার পর "+" চিহ্নযুক্ত নমুনাটি সক্রিয় থাকে, তবে এটি বোঝায় যে সক্রিয় উপাদানের দ্বিতীয় CP-তে নীল অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে। এরপর প্রথম পর্যায়ের A নমুনাগুলোর সাথে প্রথমে নীল এবং পরে লাল অ্যামিনো অ্যাসিড যুক্ত করা হয় (F) এবং পুনরায় বিচ্ছিন্ন করার পর পরীক্ষা করা হয় (G)।

যদি "+" চিহ্নযুক্ত উপাদানটি সক্রিয় প্রমাণিত হয়, তবে সক্রিয় উপাদানের সঠিক অ্যামিনো অ্যাসিড ক্রম নির্ধারণ করা সম্ভব হয়, যা H-তে দেখানো হয়েছে।

 অবস্থানিক স্ক্যানিং 

অবস্থানিক স্ক্যানিং পদ্ধতিটি পৃথকভাবে Furka et al.Furka Á, Sebestyén F, WC 93/24517, 1993. এবং Pinilla et al.Pinilla C, Appel JR, Blanc P, Houghten RA (1993) Rapid identification of high affinity peptide ligands using positional scanning synthetic peptide combinatorial libraries. BioTechniques 13(6); 901-5. দ্বারা উদ্ভাবিত হয়। এই পদ্ধতির ভিত্তি হলো বিভিন্ন উপ-লাইব্রেরি (sublibrary) তৈরি ও পরীক্ষা করা, যেখানে নির্দিষ্ট একটি অবস্থান সব ক্ষেত্রে একই অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা পূর্ণ থাকে। চিত্রটি দেখায় তিনটি অ্যামিনো অ্যাসিড থেকে তৈরি সম্পূর্ণ পেপটাইড ট্রাইমার লাইব্রেরি (A) এবং এর নয়টি উপ-লাইব্রেরি (B1-D3)। প্রতিটি উপ-লাইব্রেরিতে একটি নির্দিষ্ট অবস্থান থাকে, যা সব উপাদানের জন্য একই অ্যামিনো অ্যাসিড ধারণ করে। উপ-লাইব্রেরি তৈরির সময় কঠিন সমর্থন (solid support) বিভক্ত করা হয় না এবং সম্পূর্ণ নমুনার সাথে শুধু একটি নির্দিষ্ট অ্যামিনো অ্যাসিড যুক্ত করা হয়। ফলে সেই নির্দিষ্ট অবস্থান সব উপাদানে একই অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা পূর্ণ থাকে। উদাহরণস্বরূপ, B2 উপ-লাইব্রেরিতে ২ নম্বর অবস্থান সব নয়টি উপাদানে "হলুদ" অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা পূর্ণ। যদি পরীক্ষায় এই উপ-লাইব্রেরি সক্রিয় ফলাফল দেয়, তাহলে বোঝা যায় যে সক্রিয় পেপটাইডের ২ নম্বর অবস্থানেও "হলুদ" অ্যামিনো অ্যাসিড রয়েছে। এইভাবে নয়টি (বা কিছু ক্ষেত্রে কম) উপ-লাইব্রেরি পরীক্ষা করে পুরো অ্যামিনো অ্যাসিড ক্রম নির্ধারণ করা সম্ভব হয়।


 বর্জন লাইব্রেরি 

বর্জন লাইব্রেরিতেCarell TE, Winter A, Rebek J Jr. (1994) A Novel Procedure for the Synthesis of Libraries Containing Small Organic Molecules, Angew Chem Int Ed Engl 33; 2059-2061.Câmpian E, Peterson M, Saneii HH, Furka Á, (1998) Deconvolution by omission libraries, Bioorg & Med Chem Letters 8; 2357-2362. একটি নির্দিষ্ট অ্যামিনো অ্যাসিড সম্পূর্ণ মিশ্রণের সব পেপটাইড থেকে অনুপস্থিত থাকে। চিত্রটি সম্পূর্ণ লাইব্রেরি এবং তিনটি বর্জন লাইব্রেরি দেখায়। উপরের অংশে যে অ্যামিনো অ্যাসিডগুলি বর্জন করা হয়েছে, তা দেখানো হয়েছে। যদি বর্জন লাইব্রেরি নেতিবাচক ফলাফল দেয়, তাহলে বোঝা যায় যে বর্জিত অ্যামিনো অ্যাসিডটি সক্রিয় উপাদানে উপস্থিত ছিল।

সংযুক্ত কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগারের বিশ্লেষণ

যদি পেপটাইডগুলো কঠিন ভিত্তি থেকে বিচ্ছিন্ন না করা হয়, তাহলে প্রতিটি মুক্তার মধ্যে একটি নির্দিষ্ট পেপটাইড থাকবে, যা বিভিন্ন পেপটাইডের একটি মিশ্রণ তৈরি করবে। স্মিথ ও তাঁর সহকর্মীরাJ. A. Smith J. G. R. Hurrel, S. J. Leach A novel method for delineating antigenic determinants: peptide synthesis and radioimmunoassay using the same solid support. Immunochemistry 1977, 14, 565. দেখিয়েছিলেন যে, পেপটাইডগুলো এই সংযুক্ত অবস্থায়ও পরীক্ষা করা যায়। এই পদ্ধতি পরবর্তীতে পেপটাইড গ্রন্থাগার বিশ্লেষণে ব্যবহৃত হয়। সংযুক্ত পেপটাইড গ্রন্থাগারকে দ্রবীভূত লক্ষ্যপ্রোটিনের সাথে পরীক্ষা করা হয়। যে মুক্তাগুলোর সাথে লক্ষ্যপ্রোটিন যুক্ত হয়, সেগুলো আলাদা করা হয়, তারপর সেগুলো থেকে প্রোটিন সরিয়ে ফেলে সিকোয়েন্সিং পদ্ধতিতে সংযুক্ত পেপটাইড চিহ্নিত করা হয়। একটি ভিন্ন পদ্ধতি অনুসরণ করেন টেইলর ও মর্কেন।S. J. Taylor, J. P. Morken Thermographic Selection of Effective Catalysts from an Encoded Polymer-Bound Library Science 1998, 280, 267. তাঁরা অবলোহিত তাপচিত্রণ ব্যবহার করে অ-পেপটাইড ভিত্তিক সংযুক্ত গ্রন্থাগারে অনুঘটক শনাক্ত করেন। এই পদ্ধতিটি নির্ভর করে মুক্তাগুলোর তাপ উৎপাদনের ওপর, যা সংযুক্ত গ্রন্থাগারকে একটি নির্দিষ্ট বিকারকের  দ্রবণে নিমজ্জিত করার পর ঘটে। যখন মুক্তাগুলো অবলোহিত অণুবীক্ষণ যন্ত্র দিয়ে পর্যবেক্ষণ করা হয়, তখন অনুঘটকযুক্ত মুক্তাগুলো উজ্জ্বল বিন্দু হিসেবে প্রকাশ পায় এবং সেগুলো আলাদা করা সম্ভব হয়।

কোডযুক্ত কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগার

যদি আমরা অ-পেপটাইড জৈব গ্রন্থাগার নিয়ে কাজ করি, তবে একেকটি মুক্তার মধ্যে থাকা যৌগের পরিচয় নির্ধারণ করা ততটা সহজ হয় না, যেমনটি পেপটাইডের ক্ষেত্রে হয়। এই সমস্যার সমাধানে গবেষকরা মুক্তাগুলোর সাথে গঠনগত কোডযুক্ত অণু সংযুক্ত করার পদ্ধতি তৈরি করেছেন, যা গ্রন্থাগারের সংশ্লেষণের পাশাপাশি যুক্ত হয় এবং মুক্তার মধ্যে গঠিত যৌগের পরিচয় নির্দেশ করে। ওলমেয়ার ও তাঁর সহকর্মীরা বাইনারি এনকোডিং পদ্ধতি প্রকাশ করেন।Ohlmeyer MHJ, Swanson RN, Dillard LW, Reader JC, Asouline G, Kobayashi R, Wigler M, Still WC (1993) Complex synthetic chemical libraries indexed with molecular tags, Proc Natl Acad Sci USA 90; 10922-10926. তাঁরা ১৮টি ট্যাগযুক্ত অণুর মিশ্রণ ব্যবহার করেন, যা মুক্তাগুলো থেকে বিচ্ছিন্ন করার পর ইলেকট্রন ক্যাপচার গ্যাস ক্রোমাটোগ্রাফি দ্বারা শনাক্ত করা যায়। সারকার ও তাঁর সহকর্মীরা পেন্টেনোইক অ্যামাইডের কাইরাল ওলিগোমার  তৈরি করেন, যা ভর এনকোডিং করা একক-মুক্তা এক-সংমিশ্রণ গ্রন্থাগার নির্মাণে ব্যবহার করা যায়।Sarkar M, Pascal BD, Steckler C, Aquino C., Micalizio GC, Kodadek T, Chalmers MJ (1993) Decoding Split and Pool Combinatorial Libraries with Electron Transfer Dissociation Tandem Mass Spectrometry, J Am Soc Mass Spectrom 24(7): 1026-36. কের ও তাঁর সহকর্মীরা একটি নতুন এনকোডিং পদ্ধতি চালু করেন।Kerr JM, Banville SC, Zuckermann RN (1993) Encoded Combinatorial Peptide Libraries Containing Non-Natural Amino Acids, J Am Chem. Soc 115; 2529-2531. তাঁরা একটি অপসারণযোগ্য দ্বিকর্মক্ষম সংযোগকারী মুক্তার সাথে যুক্ত করেন। সংযোগকারীর এক প্রান্তে অপ্রাকৃতিক গঠনমূলক উপাদান যুক্ত থাকে, এবং অন্য প্রান্তে এনকোডিং করা অ্যামিনো অ্যাসিডের ত্রয়ী যুক্ত থাকে। পরে এডম্যান ডিগ্রেডেশন দ্বারা এই অ্যামিনো অ্যাসিডের ক্রম শনাক্ত করা যায়। এই ধরনের এনকোডিংয়ের গুরুত্বপূর্ণ দিক হলো—মুক্তাগুলো থেকে এনকোডিং ট্যাগসহ গ্রন্থাগারের সদস্যদের বিচ্ছিন্ন করা সম্ভব, যা পরে একটি দ্রবণীয় গ্রন্থাগার গঠন করে। একই পদ্ধতি নিকোলায়েভ ও তাঁর সহকর্মীরা পেপটাইডের সাহায্যে এনকোডিং করার জন্য ব্যবহার করেন।Nikolaiev V, Stierandová A, Krchnák V, Seligmann B, Lam KS, Salmon SE, Lebl M, (1993) Peptide-encoding for structure determination of nonsequenceable polymers within libraries synthesized and tested on solid-phase supports, Pept Res. 6(3):161-70. ১৯৯২ সালে ব্রেনার এবং লার্নার ডিএনএ ক্রম ব্যবহার করে মুক্তাগুলোর এনকোডিং প্রক্রিয়া চালু করেন, যা পরবর্তীতে সবচেয়ে সফল এনকোডিং পদ্ধতি হিসেবে স্বীকৃত হয়।Brenner S, Lerner RA. (1992) Encoded combinatorial chemistry. Proc Natl Acad Sci USA 89; 5381–5383. নিলসেন, ব্রেনার এবং জান্ডা কের-এর পদ্ধতি ব্যবহার করে ডিএনএ এনকোডিং বাস্তবায়ন করেন।Nielsen J, Brenner S, Janda KD. (1993) Synthetic methods for the implementation of encoded combinatorial chemistry. Journal of the American Chemical Society, 115 (21); 9812–9813. সাম্প্রতিক সময়ে ডিএনএ সিকোয়েন্সিং প্রযুক্তিতে গুরুত্বপূর্ণ উন্নতি হয়েছে। নতুন প্রজন্মের পদ্ধতিগুলো একসঙ্গে বিপুল সংখ্যক নমুনা বিশ্লেষণের সুযোগ দেয়, যা ডিএনএ এনকোডেড গ্রন্থাগারের স্ক্রিনিংয়ের জন্য অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ। ২০০০ সালে হালপিন এবং হারবুরি স্প্লিট-মিক্স সংশ্লেষণের জন্য সলিড সাপোর্ট বাদ দেন এবং তা পরিবর্তে এনকোডিং ডিএনএ ওলিগোমার ব্যবহার করেন।Harbury DR, Halpin DR (2000) WO 00/23458. সলিড-ফেজ স্প্লিট-এন্ড-পুল সংশ্লেষণে গ্রন্থাগারের উপাদানগুলোর সংখ্যা সাপোর্টিং মুক্তাগুলোর সংখ্যার চেয়ে বেশি হতে পারে না। নতুন পদ্ধতিতে এই সীমাবদ্ধতা দূর করা হয়, ফলে প্রায় অসীম সংখ্যক নতুন যৌগ তৈরি করা সম্ভব হয়। ডেনমার্কের কোম্পানি নুয়েভোলিউশন একটি ডিএনএ এনকোডেড গ্রন্থাগার তৈরি করেছে, যাতে ৪০ ট্রিলিয়ন উপাদান রয়েছে!B. Halford How DNA-encoded libraries are revolutionizing drug discovery. C&EN 2017, 95, Issue 25. ডিএনএ এনকোডেড গ্রন্থাগার দ্রবণীয়, যা দক্ষ আফিনিটি বাইন্ডিং প্রয়োগের মাধ্যমে স্ক্রিনিং করা সম্ভব করে। কিছু লেখক এগুলোর জন্য DEL সংক্ষিপ্ত রূপ ব্যবহার করেন, তবে অন্যরা DECL ব্যবহার করেন। পরবর্তীটি অধিক উপযুক্ত মনে হয়, কারণ এতে গ্রন্থাগারের কম্বিনেটোরিয়াল প্রকৃতি স্পষ্টভাবে প্রকাশ পায়। বর্তমান শতকের প্রথম দশকে বিভিন্ন ধরণের ডিএনএ এনকোডেড কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগার তৈরি ও বর্ণনা করা হয়, যা ওষুধ গবেষণায় সফলভাবে প্রয়োগ করা হয়েছে।

 ডুয়াল ফার্মাকোফোর ডিএনএ এনকোডেড কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগার ২০০৪ সালে মেলক্কো এবং তার সহকর্মীরা উদ্ভাবন করেন।Melkko S, Scheuermann J, Dumelin CE, Neri D (2004) Encoded self-assembling chemical libraries Nat Biotechnol 22; 568-574.
 সিকোয়েন্স এনকোডেড রাউটিং ২০০৪ সালে হারবুরি, হালপিন এবং হারবুরি প্রকাশ করেন।Halpin DR, Harbury PB (2004) DNA Display I. Sequence-Encoded Routing of DNA Populations, PLoS Biology 2; 1015-102.
 সিঙ্গেল ফার্মাকোফোর ডিএনএ এনকোডেড কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগার ২০০৮ সালে মানোচ্চি এবং তার সহকর্মীরা প্রবর্তন করেন।Mannocci L, Zhang Y, Scheuermann J, Leimbacher M, De Bellis G, Rizzi E, Dumelin C, Melkko S, and Neri N (2008) High-throughput sequencing allows the identification of binding molecules isolated from DNA-encoded chemical libraries, Proc Natl Acad Sci USA 105;17670–17675.
 ডিএনএ এনকোডেড কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগার যোক্টোলিটার-স্কেল বিক্রিয়ার মাধ্যমে গঠিত হয়, যা ২০০৯ সালে হ্যানসেন এবং তার সহকর্মীরা প্রকাশ করেন।Hansen MH, Blakskjær P, Petersen LK, Hansen TH, Højfeldt JW, Gothelf KV, HansenNJV (2009) A Yoctoliter-Scale DNA Reactor for Small-Molecule Evolution (2009) J Am Chem Soc 131; 1322-1327.

তাদের সংশ্লেষণ ও প্রয়োগ সম্পর্কে বিস্তারিত তথ্য ডিএনএ-এনকোডেড রাসায়নিক গ্রন্থাগার পৃষ্ঠায় পাওয়া যায়। ডিএনএ এনকোডেড দ্রবণীয় কম্বিনেটোরিয়াল গ্রন্থাগারের কিছু সীমাবদ্ধতাও রয়েছে। প্রথমত, কঠিন পৃষ্ঠের সুবিধা পুরোপুরি হারিয়ে যায়। তদ্ব্যতীত, ডিএনএ এনকোডিং শৃঙ্খলগুলোর বহু-আয়নীয় প্রকৃতি অজলীয় দ্রাবকের ব্যবহারে সীমাবদ্ধতা তৈরি করে। এই কারণে, অনেক গবেষণাগার DECL সংশ্লেষণের জন্য ডিএনএ-উপযোগী বিক্রিয়া উন্নয়ন করার সিদ্ধান্ত নিয়েছে। ইতোমধ্যে উপলব্ধ বেশ কয়েকটি বিক্রিয়ার বর্ণনা দেওয়া হয়েছে।Luk KC, Satz AL (2014) DNA‐Compatible Chemistry in: Goodnow Jr. RA Editor A Handbook for DNA‐Encoded Chemistry: Theory and Applications for Exploring Chemical Space and Drug Discovery, Wiley, pp 67-98.Satz AL, Cai J, Chen Y, Goodnow R, Felix Gruber F, Kowalczyk A, Petersen A, Naderi-Oboodi G, Orzechowski L, Strebel Q (2015) DNA Compatible Multistep Synthesis and Applications to DNA Encoded Libraries Bioconjugate Chem 26; 1623−1632.Li Y, Gabriele E, Samain F, Favalli N, Sladojevich F, Scheuermann J, Neri D (2016) Optimized reaction conditions for amide bond formation in DNA-encoded combinatorial libraries, ACS Comb Sci 18(8); 438–443.

 উপকরণ বিজ্ঞান 
উপকরণ বিজ্ঞান (ম্যাটেরিয়াল সায়েন্স) নতুন উপকরণ আবিষ্কারের জন্য কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন কৌশলগুলি প্রয়োগ করেছে। এই কাজটি ১৯৯০-এর দশকের মাঝামাঝি সময়ে পিটার জি. শুলটজ এবং তাঁর সহকর্মীদের দ্বারা পাইলট করা হয় X. -D. Xiang et al. "A Combinatorial Approach to Materials Discovery" Science 268 (1995) 1738 যা সিলিকন সাবস্ট্রেটে উপাদানগুলির সহ-অবক্ষেপণ দ্বারা আলোকিত উপকরণগুলি আবিষ্কার করে। তাঁর কাজের পূর্বে, ১৯৭০ সালে জে. জে. হানাক এর কাজ ছিল J.J. Hanak, J. Mater. Sci, 1970, 5, 964-971 তবে সেই সময়ে কম্পিউটার এবং রোবটিক্স সরঞ্জামগুলি উপলব্ধ ছিল না, যা এই পদ্ধতির বিস্তারকে বাধা দিয়েছিল। এই কাজটি বেশ কিছু একাডেমিক গ্রুপ দ্বারা চালিয়ে নেওয়া হয়েছে Combinatorial methods for development of sensing materials, Springer, 2009. V. M. Mirsky, V. Kulikov, Q. Hao, O. S. Wolfbeis. Multiparameter High Throughput Characterization of Combinatorial Chemical Microarrays of Chemosensitive Polymers. Macromolec. Rap. Comm., 2004, 25, 253-258H. Koinuma et al. "Combinatorial solid state materials science and technology" Sci. Technol. Adv. Mater. 1 (2000) 1 free downloadAndrei Ionut Mardare et al.  "Combinatorial solid state materials science and technology" Sci. Technol. Adv. Mater. 9 (2008) 035009 free download এবং কিছু কোম্পানি যেমন সাইমিক্স টেকনলোজিস, জেনেরাল ইলেক্ট্রিক, ডো কেমিক্যাল ইত্যাদি। এই কৌশলটি ক্যাটালাইসিস Applied Catalysis A, Volume 254, Issue 1, Pages 1-170 (10 November 2003), প্রলিপন J. N. Cawse et al., Progress in Organic Coatings, Volume 47, Issue 2, August 2003, Pages 128-135, ইলেকট্রনিক্স Combinatorial Methods for High-Throughput Materials Science, MRS Proceedings Volume 1024E, Fall 2007, এবং অন্যান্য অনেক ক্ষেত্রে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়েছে Combinatorial and Artificial Intelligence Methods in Materials Science II, MRS Proceedings Volume 804, Fall 2004। সঠিক ইনফরমেটিকস টুলসের প্রয়োগ গুরুত্বপূর্ণ, যা বিপুল পরিমাণ ডেটা পরিচালনা, সংরক্ষণ এবং ব্যবস্থাপনা করতে সাহায্য করে QSAR and Combinatorial Science, 24, Number 1 (February 2005)। নতুন ধরনের অভিজ্ঞতা ডিজাইন পদ্ধতিও তৈরি করা হয়েছে, যা কম্বিনেটোরিয়াল কৌশল ব্যবহার করে যে বিশাল পরীক্ষণ ক্ষেত্রগুলি মোকাবিলা করা যেতে পারে, সেগুলি দক্ষতার সাথে সমাধান করতে সাহায্য করে J. N. Cawse, Ed., Experimental Design for Combinatorial and High Throughput Materials Development , John Wiley and Sons, 2002.।

ডাইভার্সিটি-ওরিয়েন্টেড লাইব্রেরি
কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন দুটি দশকেরও বেশি সময় ধরে প্রাথমিক ঔষধ আবিষ্কারের একটি অপরিহার্য অংশ হিসেবে বিবেচিত হলেও এখন পর্যন্ত শুধুমাত্র একটি ডি নোভো কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন সংশ্লিষ্ট রাসায়নিক উপাদানকে আমেরিকার ফুড অ্যান্ড ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশ ক্লিনিক্যাল ব্যবহারের জন্য অনুমোদন করেছে। সেটি হলো সোরাফেনিব।এটি উন্নত কিডনি ক্যান্সারের জন্য নির্দেশিত একটি মাল্টিকিনেজ ইনহিবিটার।D. Newman and G. Cragg "Natural Products as Sources of New Drugs over the Last 25 Years" J Nat Prod 70 (2007) 461 এই পদ্ধতির কম সাফল্যের হার বিশ্লেষণ করতে গিয়ে বলা হয়েছে যে এটি কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন দ্বারা উৎপন্ন পণ্যের দ্বারা আবৃত রাসায়নিক স্থানের সীমাবদ্ধতার কারণে হতে পারে। M. Feher and J. M. Schmidt "Property Distributions: Differences between Drugs, Natural Products, and Molecules from Combinatorial Chemistry"  J. Chem. Inf. Comput. Sci., 43 (2003) 218] যখন কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন লাইব্রেরির যৌগগুলির গুণাবলী তুলনা করা হয় অনুমোদিত ঔষধ এবং প্রাকৃতিক পণ্যের সাথে, ফেহের এবং স্কমিড  লক্ষ্য করেছেন যে কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন লাইব্রেরিগুলি বিশেষভাবে কিরালিটি এবং গঠনগত কঠোরতার অভাব ভোগ করে, যা ঔষধের মতো বৈশিষ্ট্য হিসেবে广বিচিত্রভাবে বিবেচিত। যদিও প্রাকৃতিক পণ্য ঔষধ আবিষ্কার সাম্প্রতিককালে ঔষধ শিল্পে সম্ভবত সবচেয়ে ফ্যাশনেবল প্রবণতা হয়ে ওঠেনি, তবুও নতুন রাসায়নিক সত্তাগুলির একটি বড় অংশ এখনো প্রকৃতি-উৎসিত যৌগ, এবং এজন্য বলা হয়েছে যে, কম্বিনেটোরিয়াল রসায়নের কার্যকারিতা উন্নত করা যেতে পারে স্ক্রীনিং লাইব্রেরিগুলির রাসায়নিক বৈচিত্র্য বৃদ্ধি করে। Su QB, Beeler AB, Lobkovsky E, Porco JA, Panek JS "Stereochemical diversity through cyclodimerization: Synthesis of polyketide-like macrodiolides." Org Lett 2003, 5:2149-2152. যেহেতু কিরালিটি এবং কঠোরতা হল দুটি প্রধান বৈশিষ্ট্য যা অনুমোদিত ঔষধ এবং প্রাকৃতিক পণ্যকে কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন লাইব্রেরি থেকে আলাদা করে, সুতরাং এগুলি বিশেষভাবে ডাইভার্সিটি ওরিয়েন্টেড লাইব্রেরিতে অন্তর্ভুক্ত করার জন্য গুরুত্ব দেওয়া হয়, অর্থাৎ যৌগের সংগ্রহ যা রাসায়নিক স্থান কভার করার লক্ষ্য রাখে, শুধুমাত্র বিশাল সংখ্যক যৌগের পরিবর্তে। 

পেটেন্ট শ্রেণীবিভাগ উপশ্রেণী
২০০৬ সালের ১ জানুয়ারি কার্যকর হওয়া আন্তর্জাতিক পেটেন্ট শ্রেণীবিভাগ (IPC)-এর ৮ম সংস্করণে, কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন সংক্রান্ত উদ্ভাবন সম্পর্কিত পেটেন্ট আবেদন এবং পেটেন্টের জন্য একটি বিশেষ উপশ্রেণী তৈরি করা হয়েছে: "C40B"।
আরও দেখুন 
কম্বিনেটোরিক্স 
কেমিনফরমেটিক্স
কম্বিনেটোরিয়াল জীববিজ্ঞান 
ড্রাগ আবিষ্কার 
ডাইনামিক কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন 
হাই-থ্রু-পুট স্ক্রিনিং 
গণিত রসায়ন 
মলিকুলার মডেলিং

 তথ্যসূত্র 

বহিঃসংযোগ 
IUPAC-এর "কম্বিনেটোরিয়াল রসায়নে ব্যবহৃত শব্দাবলির অভিধান" 
ACS কম্বিনেটোরিয়াল সায়েন্স (পূর্বে Journal of Combinatorial Chemistry) 
কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন রিভিউ 
মলিকুলার ডাইভার্সিটি 
কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন এবং হাই থ্রু-পুট স্ক্রিনিং 
কম্বিনেটোরিয়াল রসায়ন: একটি অনলাইন জার্নাল 
SmiLib - কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরি এনিউমারেশন-এর জন্য একটি মুক্ত ওপেন-সোর্স সফটওয়্যার 
GLARE - কম্বিনেটোরিয়াল লাইব্রেরি ডিজাইনের জন্য একটি মুক্ত ওপেন-সোর্স সফটওয়্যার