CUSP9

CUSP9 (Coordinated Undermining of Survival Paths, бел. Каардынаванае падрыхтоўванне шляхоў выжывання) — адзін з пратаколаў лячэння раку, які выкарыстоўвае пераарыентаваныя старыя прэпараты для ўмяшання ў сігналы росту ракавых клетак, а не для непасрэднага іх знішчэння цытатаксічнымі прэпаратамі. CUSP9 распрацаваны спецыяльна для тэрапіі гліябластомы: да традыцыйнага прэпарата, які знішчае ракавыя клеткі (тэмазаламід), дадаюцца дзевяць нецытатаксічных лекаў. Яны блакіруюць фактары росту, якія стымулююць развіццё гліябластомы:

 апрэпітант — блакіруе NK-1;
 аўранафін — інгібуе тыярэдаксін рэдуктазу;
 каптапрыл — інгібуе ангіятэнзін-ператваральны фермент;
 цэлекаксіб — блакіруе цыклааксігеназу-2;
 дысульфірам — блакіруе альдэгіддэгідрагеназу;
 ітраканазол — блакіруе сігналізацыю Hedgehog;
 мінацыклін — інгібуе металапратэіназы -2 і -9;
 кветыяпін — інгібуе RANKL;
 сартралін — інгібуе трансляцыйна-кантралюемы пухлінны бялок (TCTP).

Гэтыя мішэні іграюць ключавую ролю ў падтрымцы росту гліябластомы.

Цяперашняя версія, CUSP9v3, выкарыстоўвае штодзённую бесперапынную тэрапію тэмазаламідам у вельмі нізкай дозе разам з наступнымі прэпаратамі: апрэпітант, аўранафін, каптапрыл, цэлекаксіб, дысульфірам, ітраканазол, мінацыклін, рытанавір і сартралін. Згодна з падрабязным даследаваннем 2024 года, асабліва моцнае інгібаванне росту клетак гліябластомы in vitro (у лабараторных умовах) выявілі аўранафін, дысульфірам, ітраканазол і сартралін. У тым жа годзе іншае in vitro-даследаванне паказала сінергію паміж прыладай для лячэння пухлін «Optune» (Tumor Treating Field) і камбінацыяй прэпаратаў CUSP9v3.

Шматлекавыя падыходы, такія як CUSP9, могуць быць неабходнымі для ўздзеяння на розныя аспекты ці асаблівасці распаўсюджаных смяротных відаў раку, уключаючы гліябластому.

Некаторыя асаблівасці гліябластомы, якія патрабуюць шматлекавага падыходу:
 Прасторавая і часовая гетэрагенасць залежнасцей, якія кіруюць ростам (розныя клетачныя папуляцыі з адрознымі метабалічнымі/сігнальнымі патрэбамі ў розны час і ў розных зонах пухліны);
 Наяўнасць узаемападтрымлівальных супольнасцей клетак з двухбаковай камунікацыяй (клеткі абменваюцца сігналамі для выжывання);
 Кампенсаторныя адказы пухліны на лячэнне (прыгняценне аднаго механізму актывуе альтэрнатыўныя шляхі);
 Наяўнасць мноства перакрывальных сігнальных шляхоў, якія паралельна стымулююць рост (напрыклад, EGFR, PI3K/AKT, mTOR, Hedgehog);
 Метабалічная гнуткасць (пераключэнне на альтэрнатыўныя крыніцы энергіі пры інгібаванні асноўнага шляху);
 Паталагічнае ўцягванне здаровых сістэм арганізма (напрыклад, выкарыстанне цытакінаў, трафічных фактараў, іннервацыі, ўзаемадзеяння з стромай, антыёгенезу);
 Папуляцыя пухлінных ствалавых клетак, здольных уваходзіць у стан спакою (дэрмантныя клеткі, якія аднаўляюць рост пасля тэрапіі);
 Супрацьлегласць паміж ростам і інвазіўнасцю (прыгнячэнне аднаго працэсу ўзмацняе другі).

Камбінацыі прэпаратаў для лячэння гліябластомы часта базуюцца на эмпірычных дадзеных, не звязаных з канкрэтнымі гіпотэзамі . CUSP9 звязаны з некалькімі іншымі клінічнымі выпрабаваннямі, якія выкарыстоўваюць падобны канцэптуальны падыход з шматлекавым прымяненнем пераарыентаваных прэпаратаў:

 Рэжым COMBAT (для лячэння цяжкіх педыятрычных пухлін): 2 пераарыентаваныя нецытатаксічныя прэпараты для ўзмацнення 2 традыцыйных цытатаксічных;
 Рэжым GLAD: 1 традыцыйны антыракавы прэпарат (гефітыніб) + 3 пераарыентаваныя прэпараты, не звязаныя з анкалогіяй;
 Рэжым MEMMAT (у бягучым выпрабаванні A. Peyrl і сааўт.): камбінацыя з 7 прэпаратаў (ClinicalTrials.gov ID: NCT01356290) — нецытатаксічныя (бевацызумаб, талідамід, цэлекаксіб, фенафібрынная кіслата) для ўзмацнення традыцыйных цытатаксічных (этапазід, цыклафосфамід, цытарабін) пры прагрэсіруючай медулабластоме;
 Рэжым MDACT (для гліябластомы, халангіёкарцыномы, немелкаклетачнага раку лёгкіх): цэлекаксіб, дэпсон, дысульфірам, ітраканазол, пірыметамін, тэлмісартан ;
 Рэжым CLOVA: цыметыдзін, літый, аланзапін, вальпраат разам з тэмазаламідам для тэрапіі гліябластомы.

Праект ReDO і шматлікія іншыя ініцыятывы таксама прытрымліваюцца падобнай канцэпцыі, як у CUSP9: пераарыентацыя старых прэпаратаў для іх антыракавага дзеяння з адначасовым выкарыстаннем некалькіх такіх лекаў у лячэнні раку. Рух за пераарыентацыю лекаў выкарыстоўвае асноўныя або дадатковыя ўласцівасці прэпаратаў, звычайна прызначаных для неанкалагічных паказанняў, але якія могуць канструктыўна ўзаемадзейнічаць з механізмамі росту пухліны, каб запаволіць яе развіццё.

Ні адзін з гэтых рэжымаў лячэння не быў даказаны як бяспечны або эфектыўны пры анкалагічных захворваннях чалавека, але час ад часу яны спрабуюцца на пацыентах, якія вычарпалі ўсе іншыя магчымасці.

Тры in vitro-даследаванні пацвердзілі моцную цытатаксічнасць CUSP9 у дачыненні да групы клетак гліябластомы.

 Клінічнае выкарыстанне 
Вынікі клінічнага выпрабавання фазы 1 для CUSP9v3 [NCT02770378] былі апублікаваныя ў чэрвені 2021 года. Нягледзячы на тое, што памер выбаркі быў занадта малым для статыстычна значных высноваў аб эфектыўнасці, 30% пацыентаў засталіся жывымі і без відавочных прыкмет хваробы праз 4+ гады, што абгрунтавала планы правядзення дадатковага выпрабавання фазы 2-3 для CUSP9v3.

 Спасылкі 

Катэгорыя:Альтэрнатыўныя метады лячэння рака
Катэгорыя:Старонкі з недагледжанымі перакладамі