Селектыўны інгібітар ядзернага экспарту

Селектыўныя інгібітары ядзернага экспарту (SINE або SINE-злучэнні) — гэта прэпараты, якія блакуюць экспартын 1 (XPO1 ці CRM1), бялок, які ўдзельнічае ў транспарце рэчываў з ядра клеткі ў цытаплазму. Гэта выклікае спыненне клетачнага цыклу і смерць клетак шляхам апоптозу. Такім чынам, SINE-злучэнні перспектыўныя ў якасці антыракавых прэпаратаў: некалькі з іх знаходзяцца на стадыі распрацоўкі, а адзін (селінексары) быў зацверджаны для лячэння множнай міеломы ў якасці прэпарата апошняй лініі.

Прататыпным інгібітарам ядзернага экспарту з’яўляецца лептаміцын B — прыродны прадукт і другасны метабаліт бактэрый роду Streptomyces. Нягледзячы на тое, што ён з’яўляецца неселектыўным і занадта таксічным для клінічнага прымянення ў людзей, адкрыццё яго механізму дзеяння і супрацьпухлінных уласцівасцей спрычыніла распрацоўку злучэнняў SINE.

 Механізм дзеяння 
міні| Схематычная ілюстрацыя цыкла ядзернага транспарту Ран . Злучэнні SINE інгібіруюць гэты працэс у рэцэптары ядзернага экспарту (уверсе справа).
Злучэнні SINE дзейнічаюць шляхам звязання з CRM1 — карыяферынам, які ажыццяўляе ядзерны транспарт сотняў бялкоў, уключаючы супрацьпухлінныя бялкі, анкагены і бялкі, якія рэгулююць рост клетак, з ядра ў цытаплазму. CRM1 часта характарызуецца гіперэкспрэсіяй і дрэгуляцыяй пры раку, а таксама з’яўляецца адзіным транспарцёрам для мноства бялкоў, неабходных для праліферацыі і метастазавання ракавых клетак. Шляхам аднаўлення нармальнага ядзернага транспарту гэтых бялкоў, SINE-злучэнні прыводзяць да назапашвання супрацьпухлінных бялкоў у ядры злаякасных клетак і зніжаюць узровень анкагенных прадуктаў, якія стымулююць рост, што ў выніку выклікае апоптоз. In vitro гэты эфект, здаецца, не ўплывае на здаровыя (неракавыя) клеткі. Аднак, паколькі CRM1 з’яўляецца плеятропным генам, яго інгібаванне ўплывае на многія сістэмы арганізма, што прыводзіць да высокай частаты пабочных рэакцый.

 Даследаванні 
Злучэнні SINE былі правераны ў некалькіх дадклінічных мадэлях раку на жывёлах, уключаючы рак падстраўнікавай залозы, рак малочнай залозы, немелкадклетачны рак лёгкіх, лімфомы, а таксама вострыя і хранічныя лейкозы. У людзей праводзіліся раннія клінічныя выпрабаванні (фаза I) пры неходжкінскай лімфоме, бластным крызісе і шырокім спектры прагрэсуйных ці рэфракторных цвёрдых пухлін, такіх як рак тоўстай кішкі, рак галавы і шыі, меланома, рак яечнікаў і рак прастаты. Таксама паведамлялася пра выкарыстанне з міласэрнасці гэтых злучэнняў у пацыентаў з вострым міелоідным лейкозам.

 Крыніцы 

Катэгорыя:Супрацьпухлінныя сродкі