Майкл Росбаш

Майкл Морыс Росбаш (; ) — амерыканскі генетык і хранабіёлаг. Ррафесар і даследчык Брандэйскага ўніверсітэта і даследчык Медыцынскага інстытута Говарда Х’юза. Даследчая група Росбаша кланавала ген перыяду дразафілы ў 1984 годзе і прапанавала цыкл адмоўнай зваротнай сувязі транскрыпцыі для цыркадных асцылятараў у 1990 годзе. У 1998 годзе яны выявілі ў дразафілы ген цыклу, ген CLOCK і фотарэцэптар крыптахрому ў дразафілы з дапамогай прамой генетыкі, спачатку вызначыўшы фенатып мутанта, а затым вызначыўшы генетыку, якая стаіць за мутацыяй. Быў абраны ў Нацыянальную акадэмію навук ЗША ў 2003 годзе. Разам з Майклам Янгам і Джэфры Холам ён быў узнагароджаны Нобелеўскай прэміяй па фізіялогіі і медыцыне ў 2017 годзе «за адкрыццё малекулярных механізмаў, якія кантралююць цыркадны рытм».

 Жыццё 
Яго бацькі, Хільдэ і Альфрэд Росбаш, былі яўрэйскімі бежанцамі, якія пакінулі нацысцкую Германію ў 1938 годзе. Яго бацька быў кантарам, што ў іўдаізме — гэта чалавек, які спявае набажэнствы. Сям’я Росбаша пераехала ў Бостан, калі яму было два гады, і з тых часоў ён з’яўляецца заўзятым прыхільнікам Red Sox.

Спачатку Росбаш цікавіўся матэматыкай, але курс біялогіі ў Каліфарнійскім тэхналагічным інстытуце (Калтэх) і лета працы ў лабараторыі Нормана Дэвідсана прывялі яго да біялагічных даследаванняў. Скончыў Каліфарнійскі тэхналагічны інстытут ў 1965 годзе са ступенню ў галіне хіміі, правёў год у Інстытуце фізіка-хімічнай біялогіі ў Парыжы на стыпендыі Фулбрайта, і атрымаў доктарскую ступень у галіне біяфізікі ў 1970 годзе ў Масачусецкім тэхналагічным інстытуце пад Шэлдан Пенманам. Правёўшы тры гады ў аспірантуры ў галіне генетыкі ў Эдынбургскім універсітэце, Росбаш далучыўся да факультэта Брандэйскага ўніверсітэта ў 1974 годзе.

Росбаш жанаты на калеге Надзе Абовіч, у іх ёсць падчарка Паўла і дачка Таня.

 Даследаванні 
Даследаванні Росбаша першапачаткова былі накіраваны на метабалізм і апрацоўка мРНК; мРНК — гэта малекулярная сувязь паміж ДНК і бялком. Пасля прыбыцця ў Брандэйс Росбаш супрацоўнічаў з Джэфры Холам і даследаваў генетычны ўплыў на цыркадныя рытмы ўнутраных біялагічных гадзін. Яны выкарыстоўвалі Дразафілу фруктовую для вывучэння мадэляў актыўнасці і адпачынку. У 1984 году Росбаш і Хол кланавалі першы ген дразафілы. Вынікаючы з працы, праведзенай аспірантам і навуковым супрацоўнікам Полам Хардзінам, у адкрыцці таго, што мРНК перыяду і звязаны з ёй бялок (PER) мелі ваганні ўзроўню на працягу цыркаднага цыклу (TTFL), у 1990 годзе яны прапанавалі мадэль транскрыпцыйнай трансляцыі адмоўнай зваротнай сувязі ў якасці асновы цыркадных асцылятараў. Пасля гэтай прапановы яны разгледзелі элементы, якія складаюць іншыя часткі гена Clock. У маі 1998 года Росбаш і суаўтары знайшлі гамолаг Clock для млекакормячых Clock, які выконваў тую ж функцыю актывацыі транскрыпцыі per і tim, якую яны пачалі называць dClock. Таксама ў маі 1998 года Росбаш і суаўтары адкрылі ў дразафілы цыкл генаў Clock, гамолаг гена bmal1 млекакормячых. У лістападзе 1998 года Росбаш і суаўтары адкрыў мутацыю cryb дразафілы, што прывяло да высновы, што бялок крыптахрома ўдзельнічае ў цыркаднай фотарэцэпцыі.

 Храналогія асноўных адкрыццяў 

 1984: Кланаваны ген перыяду дразафілы
 1990: прапанаваны цыкл адмоўнай зваротнай сувязі транскрыпцыі для цыркадных генаў Clock
 1998: Ідэнтыфікаваны ген Clock дразафілы
 1998: Ідэнтыфікаваны ген цыкла дразафілы
 1998: Ідэнтыфікаваны крыптахром як цыркадны фотарэцэптар дразафілы
 1999: Ідэнтыфікаваны нейрон LNV як асноўны кардыёстымулятар дразафілы

 Даследаванне мРНК 
Росбаш пачаў вывучаць працэсінг мРНК, будучы аспірантам Масачусецкага тэхналагічнага інстытута. Яго праца ў Saccharomyces cerevisiae выявіла ферменты, бялкі і субклеткавыя арганэлы і іх канвергенцыю на мРНК у пэўным парадку, каб трансляваць мРНК у бялкі. Памылкі ў гэтым працэсе былі звязаны з такімі захворваннямі, як хвароба Альцгеймера, таму гэтая праца важная для лепшага разумення і лячэння захворванняў.

 Адкрыццё цыркаднага TTFL у дразафілы 
У 1990 годзе Росбаш, Хол і Хардзін выявілі ролю гена перыяду (per) у цыркадным асцылятары дразафілы. Яны выявілі, што ўзроўні бялку PER вагаюцца ў светла-цёмных цыклах, і гэтыя ваганні захоўваюцца ў пастаяннай цемры. Аналагічным чынам, колькасць мРНК таксама мае рытмічную экспрэсію, якая ўцягвае ў свет цёмныя цыклы. У галаве мухі ўзроўні мРНК вагаюцца як у 12-гадзінным цыкле святла, так і ў 12-гадзінным цёмным цыкле, а таксама ў пастаяннай цемры. Узровень мРНК дасягнуў максімуму ў пачатку суб’ектыўнай ночы, а затым пік узроўняў бялку PER прыкладна праз 6 гадзін. Мутацыі на гены паўплывалі на цыклічнасць per мРНК. На падставе гэтых эксперыментальных дадзеных Росбаш, Хол і Хардзін выказалі здагадку, што бялок PER уцягнуты ў цыкл адмоўнай зваротнай сувязі, які кантралюе ўзроўні мРНК, і што гэтая петля зваротнай сувязі транскрыпцыі-трансляцыі з’яўляецца цэнтральнай асаблівасцю цыркадных генаў Clock дразафілы.

Яны таксама глядзелі на дзве асобных Місенс-мутацыі, perS і perL1. Гэтыя мутацыі выклікаюць пік вячэрняй актыўнасці раней і пазней, адпаведна, у параўнанні з дзікім тыпам per+ на мух. Яны выявілі, што ўзроўні РНК для perS і perL1 таксама дэманструюць выразную рытмічнасць. Як і апорна-рухальная актыўнасць, пік экспрэсіі зрушваецца раней для perS і пазней для perL.

Яны трансфармавалі нулявую мутацыю перыяду0 мух з 7,2-кб функцыянальнай часткі ДНК і вымяралі ўзроўні мРНК у локусе per0 і новым локусе. Пасля трансфармацыі ўзроўні на мРНК былі рытмічнымі як у зыходным, так і ў новым локусе. Локус per0 быў здольны транскрыбаваць нармальны мРНК і трансляваць нармальны бялок PER, што азначае, што рытмічнасць была выратавана функцыянальным бялком PER, транскрыбаваным і пераведзеным з 7,2-кб фрагмента на ДНК. У працэсе дзейнічае цыкл зваротнай сувязі, у якім цыклічнасць узроўняў бялку PER у новым локусе вяртаецца, каб дыктаваць цыклічнасць узроўняў на мРНК на зыходным локусе per0. У 1992 годзе Росбаш зноў супрацоўнічаў з Джэфры Холам і Полам Хардзінам, каб больш уважліва вывучыць механізмы TTFL. Яны цікавіліся асаблівасцю рэгулявання перыяду ваганняў узроўняў мРНК і выявілі, што ўзроўні на мРНК рэгулююцца транскрыпцыйна. Гэта было пацверджана доказамі таго, што цыклы РНК-папярэднікаў з той жа фазай, што і спелыя транскрыпты, і вагаюцца адносна часу Цайтгебера (ZT). Іншым доказам рэгуляцыі транскрыпцыі з’яўляецца тое, што уздеяння аднаго гена дастаткова, каб перадаць цыклічнасці гетэралагічным мРНК.

 Праблемы з мадэллю TTFL у дразафілы 
Група Akhilesh Reddy паказала, выкарыстоўваючы шэраг непрадузятых метадаў -оміка (секвенаванне РНК, пратэоміка, метабаломіка), што клеткі дразафілы S2 дэманструюць цыркадныя малекулярныя рытмы. Гэтыя клеткі не экспрэсуюць вядомыя «гены гадзін», уключаючы per і tim. Увядзенне бялкоў PER і TIM у клеткі не выклікае рытмічнасці гэтых клетак, што выяўляецца па колькасці і фасфаралявання бялкоў PER і TIM.Такім чынам, гэтыя клеткі дагэтуль лічыліся «без генаў Clock». Гэтыя высновы пацвярджаюць працу па дэманстрацыі TTFL мадэлі механізму Clock мухі не могуць растлумачыць генерацыю цыркадных рытмаў.

 Адкрыццё гена Clock дразафілы 
Верагодны гамолаг раней адкрытага гена Clock мышы быў ідэнтыфікаваны Росбашам і суаўтары шляхам кланавання гена дразафілы<i id="mwqw">,</i> вызначанага мутацыяй Jrk. Гэты ген атрымаў назву Drosophila Clock. Было паказана, што dClock ўзаемадзейнічае непасрэдна з per і tim Е-боксамі і спрыяе цыркаднай транскрыпцыі гэтых генаў. Мутацыя Jrk парушае цыкл транскрыпцыі per і tim. Гэта таксама прыводзіць да цалкам арытмічных паводзін у пастаяннай цемры для гамазіготных мутантаў і каля паловы прадэманстравала арытмічныя паводзіны ў гетэразігот. У гамазігот Jrk выяўлены нізкія ўзроўні без цыклу мРНК per і tim, а таксама бялку PER і TIM. З гэтага была зроблена выснова, што паводніцкая арытмічнасць у Jrk была звязана з дэфектам транскрыпцыі per і tim. Гэта сведчыць аб тым, што dClock удзельнічаў у актывацыі транскрыпцыі per і tim.

 Адкрыццё гена цыкла дразафілы 
У 1998 годзе Росбаш і суаўтары адкрылі новы Clock ген цыкла, а гамолагі з млекакормячых BMAL1 гена. Мутацыі гамазіготнага цыкла0 арытмічныя па рухальнай актыўнасці, а мухі гетэразіготнага цыкла0/+ маюць надзейныя рытмы са змененым перыядам рытмічнасці. Вестэрн-блот паказвае, што мутацыі гамазіготнага цыкла0 маюць вельмі мала бялку PER і TIM, а таксама нізкія ўзроўні мРНК per і tim. Гэта сведчыць аб тым, што адсутнасць цыкла прыводзіць да зніжэння транскрыпцыі генаў per і tim. Меятычнае адлюстраванне змясціла Cyc на трэцюю храмасому. Яны выявілі дамены bHLH-PAS у Cyc, што паказвае на звязванне з бялком і функцыі звязвання ДНКRutila, J. E.; Suri, V.; Le, M.; So, W. V.; Rosbash, M. (1998). «CYCLE Is a Second bHLH-PAS Clock Protein Essential for Circadian Rhythmicity and Transcription of Drosophila period and timeless». Cell. 93 (5): 805—814. doi:10.1016/S0092-8674(00)81441-5. PMID 9630224. S2CID 18175560..

 Адкрыццё крыптахрому як цыркаднага фотарэцэптара дразафілы 
У 1998 годзе Росбаш і суаўтары выявілі мутацыю дразафілы, якая дэманструе плоскія, некачальныя ўзроўні мРНК per і tim з-за нулявой мутацыі ў гене крыптахрома. Гэтую мутацыю назвалі crybaby, або cryb. Няздольнасць матацый cryb сінхранізавацца са святлом цёмных цыклаў паказвае на тое, што нармальная функцыя крыптахрома ўключае цыркадную фотарэцэпцыюStanewsky, R.; Kaneko, M.; Emery, P.; Beretta, B.; Wager-Smith, K.; Kay, S. A.; Rosbash, M.; Hall, J. C. (1998). «The cryb Mutation Identifies Cryptochrome as a Circadian Photoreceptor in Drosophila». Cell. 95 (5): 681—682. doi:10.1016/S0092-8674(00)81638-4. PMID 9845370. S2CID 6996815..

 LNV нейроны як асноўны кардыёстымулятар дразафілы 
У дразафілы было паказана, што некаторыя бакавыя нейроны (LN) маюць важнае значэнне для цыркадных рытмаў, уключаючы спінныя (LNd) і вентральныя (LNV) нейроны. Нейроны LNV экспрэсуюць PDF (каэфіцыент дысперсіі пігменту), які першапачаткова меркавалася, што гэта тактавы выхадны сігнал. Мутацыі гена нейрапептыда pdf (pdf01), а таксама мухі, селектыўна абліраваныя для LNV, выклікалі падобныя паводніцкія рэакцыі. Абодва былі ўцягнутыя ў знешнія светлавыя сігналы, але былі ў значнай ступені арытмічнымі ў пастаянных умовах. Некаторыя мухі ў кожным выпадку паказалі слабую рытмічнасць вольнага ходу. Гэтыя вынікі прымушаюць даследчыкаў меркаваць, што нейроны LNV былі крытычнымі цыркаднымі нейронамі стымулятара рытму і што PDF быў асноўным цыркадным перадатчыкам.

 Сучасныя даследаванні 
У апошнія гады Росбаш працаваў над мазгавымі-нейронавымі аспектамі цыркадных рытмаў. Было ідэнтыфікавана сем анатамічна розных груп нейронаў, усе яны экспрэсуюць асноўныя Clock гены. Тым не менш, мРНК выяўляюцца сутачным і нейрона-спецыфічным чынам, чым лабараторыя Росбаша зацікавілася, каб вызначыць, ці забяспечвае гэта сувязь з рознымі функцыямі некаторых нейрональных груп. Ён таксама даследаваў уплыў святла на пэўныя групы нейронаў і выявіў, што адна падгрупа святлоадчувальная да святла (на світанні), а іншая — да выключэння святла (змрок). Было паказана, што клеткі світання спрыяюць ўзбуджэнню, а клеткі прыцемку спрыяюць сну.

 Пасады 

 Дырэктар Нацыянальнага цэнтра паводніцкай геномікі Брандэйса
 Інаўгурацыйная кафедра неўралогіі Пітэра Грубера
 Сузаснавальнік і член Навукова-кансультатыўнага савета Hypnion, Inc.
 Член кансультацыйнай групы Нацыянальнага цэнтра па парушэннях сну, Нацыянальны інстытут аховы здароўя
 Член Цэнтра біялагічных хронаметраў, Нацыянальны санітарны фонд
 Следчы Медыцынскага інстытута Говарда Х’юза (1989)
 Навуковы супрацоўнік Амерыканскай асацыяцыі па развіцці навукі (2007)
 Член Нацыянальнай акадэміі навук (2003)
 Член Амерыканскай акадэміі мастацтваў і навук (1997)
 Стыпендыят Гугенхайма (1989—1990)
 Стыпендыят Хелен Хэй Уітні (1971—1974) 
 Стыпендыят Фулбрайта (1965—1966)

 Узнагароды 

 1976—1980 — Прэмія NIH Research Career Development Award
 1988 — Стыпендыя Гугенхайма
 2001 — Прэмія заслужаных выпускнікоў Калтэха
 2008 — Aschoff’s Rule
 2009 — Прэмія Грубера ў галіне неўралогіі
 2011 — Прэмія Луізы Грос-Хорвіц ад Калумбійскага ўніверсітэта
 2012 — Міжнародная прэмія Гарднера
 2012 — Прэмія Мэсры
 2013 — 12-я штогадовая прэмія Уілі ў галіне біямедыцынскіх навук
 2013 — Прэмія Шаа
 2017 — Нобелеўская прэмія па фізіялогіі і медыцыне

 Спасылкі 

 2000 Holiday Lectures on Science — Clockwork Genes: Discoveries in Biological Time
 Oscillatory Mechanisms Underlying the Drosophila Circadian Clock

Катэгорыя:Постаці Бостана
Катэгорыя:Генетыкі ЗША
Катэгорыя:Лаўрэаты Нобелеўскай прэміі з ЗША
Катэгорыя:Лаўрэаты Нобелеўскай прэміі па медыцыне