Rotavirus

Rotavirus — körpələr və kiçik uşaqlar arasında ishal xəstəliyinin ən çox yayılmış səbəbidir. Dünyada demək olar ki, hər bir uşaq beş yaşına qədər ən azı bir dəfə rotavirusa yoluxmuş olur. İmmunitet hər infeksiya ilə inkişaf edir, ona görə də sonrakı infeksiyalar daha az ağır olur. Böyüklər nadir hallarda təsirlənir.

Virus nəcis-oral yolla ötürülür. Nazik bağırsağı əhatə edən hüceyrələri yoluxdurur və zədələyir. Rotavirus 1973-cü ildə Rut Bişop və onun həmkarları tərəfindən elektron mikroqrafik şəkillərlə aşkar edilmişdir. Körpələrdə və uşaqlarda ağır ishal üçün xəstəxanaya yerləşdirilmələrin təxminən üçdə birini təşkil etməsinə baxmayaraq, onun əhəmiyyəti tarixən səhiyyə ictimaiyyətində, xüsusən də inkişaf etməkdə olan ölkələrdə lazımi səviyyədə qiymətləndirilməmişdir. İnsan sağlamlığına təsirindən əlavə, rotavirus digər heyvanları da yoluxdurur və mal-qaranın patogenidir.

Rotaviral entirit adətən uşaqlıqda asanlıqla idarə olunan xəstəlikdir, lakin 5 yaşdan kiçik uşaqlar arasında rotavirus 2019-cu ildə diareyadan təxminən 151,714 ölümə səbəb olmuşdur. Birləşmiş Ştatlarda, 2000-ci illərdə rotavirus peyvəndi proqramı başlamazdan əvvəl, rotavirus uşaqlarda təxminən 2,7 milyon ağır qastroentirit hadisəsinə, təxminən 60,000 xəstəxanaya yerləşdirilməsinə və hər il təxminən 37 ölümə səbəb oldu. Birləşmiş Ştatlarda rotavirus peyvəndi tətbiq edildikdən sonra xəstəxanaya yerləşdirmə nisbətləri əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Rotavirusla mübarizə üçün ictimai səhiyyə kampaniyaları yoluxmuş uşaqlar üçün oral rehidratasiya terapiyasının təmin edilməsinə və xəstəliyin qarşısını almaq üçün peyvənd edilməsinə diqqət yetirir.

Rotavirus, ikiqat zəncirli RNT virusları növüdür. Adətən 11 növ məlumdur: RVA, RVB, RVC, RVD, RVF, RVG, RVH, RVI, RVJ, RVK və RVL adlanır. Ən çox rast gəlinən RVA-dır və bu rotaviruslar insanlarda rotavirus infeksiyalarının 90%-dən çoxuna səbəb olur.

 Virusologiya 

 Rotavirusların növləri 

Rotavirusların 11 növü (bəzən qeyri-rəsmi olaraq qruplar adlanır) RVA, RVB, RVC, RVD, RVF, RVG, RVH, RVI, RVJ, RVK və RVL kimi istinad edilir. İnsanlar ilk növbədə RVA növünün rotavirusları ilə yoluxurlar. Bu və digər növlər digər heyvanlarda xəstəliyə səbəb olur, məsələn, donuzlarda RVH növləri, quşlarda RVD, RVF və RVG, pişiklərdə RVI və yarasalarda RVJ
 Struktur 

Rotavirusların genomu cəmi 18555 nukleotid olan 11 unikal ikiqat zəncir RNT molekulundan ibarətdir. Hər bir spiral və ya seqment ölçüsü azalaraq 1-dən 11-ə qədər nömrələnmiş bir gendir. Hər bir gen bir proteini kodlayır. RNT üç qatlı  protein kapsidi ilə əhatə olunmuşdur. Viral hissəciklərin diametri 76,5 nm-ə qədərdir .

 Zülallar 

Qrip viruslarında olduğu kimi, virusun səthindəki iki zülala əsaslanan ikili təsnifat sistemi istifadə olunur. VP7 qlikoproteini G serotiplərini, proteaza həssas protein VP4 isə P serotiplərini müəyyən edir. G-tiplərini və P-tiplərini təyin edən iki gen nəsil viruslara ayrıca ötürülə bildiyi üçün müxtəlif kombinasiyalar tapılır. A qrupu rotaviruslar üçün bütöv bir genom genotipləmə sistemi yaradılmışdır ki, bu da atipik  mənşəyini müəyyən etmək üçün istifadə edilmişdir. Fərdi G-tiplərinin və P-tiplərinin yayılması ölkələr və illər arasında dəyişir. Ən azı 36 G növü və 51 P növü məlumdur, lakin insanların infeksiyalarında G və P tiplərinin yalnız bir neçə kombinasiyası üstünlük təşkil edir. Bunlar G1P, G2P, G3P, G4P, G9P və G12P-dir.

 Struktur zülallar 


VP1 virus hissəciyinin nüvəsində yerləşir və RNT-dən asılı RNT polimeraza fermentidir. Yoluxmuş hüceyrədə bu ferment  zülalların sintezi üçün mRNT transkriptləri istehsal edir və yeni yaranan virus hissəcikləri üçün rotavirus genomunun RNT seqmentlərinin surətlərini istehsal edir
.
VP2 virionun əsas təbəqəsini təşkil edir və RNT genomunu bağlayır.

VP3 virionun daxili nüvəsinin bir hissəsidir transferaza adlı bir fermentdir. Bu, mRNT-nin transkripsiyadan sonrakı modifikasiyasında 5' qapağının əmələ gəlməsini kataliz edən qapaq fermentidir. Qapaq  mRNT-ni nükleazalar adlanan nuklein turşusunu parçalayan fermentlərdən qoruyaraq sabitləşdirir
.

VP4  reseptor adlanan hüceyrələrin səthindəki molekullara bağlanır və virusun hüceyrəyə daxil olmasını təmin edir. Virus yoluxucu olmadan əvvəl VP4 bağırsaqda olan tripsin proteaza fermenti tərəfindən VP5* və VP8*-ə dəyişdirilməlidir.  İnsanlarda qan qrupu ( antigen sistemi, ABO qan qrupu sistemi və sekretor statusu) və infeksiyaya qarşı həssaslıq arasında əlaqə mövcuddur. Sekretor olmayanlar P tiplərinə görə infeksiyaya davamlı görünür, bu da qan qrupu antigenlərinin bu genotiplərin reseptorları olduğunu göstərir. Bu müqavimət rotavirusun genotipindən asılıdır.

VP6 kapsidin əsas hissəsini təşkil edir. O, yüksək antigenikdir və rotavirus növlərini müəyyən etmək üçün istifadə edilə bilər. Bu zülal rotavirus infeksiyaları üçün laboratoriya testlərində istifadə olunur .

 Qeyri-struktur zülallar 

NVP7 virionun xarici səthini təşkil edən bir qlikoproteindir. Struktur funksiyalarından başqa, ştammın G-tipini təyin edir və VP4 ilə birlikdə infeksiyaya qarşı immunitetdə iştirak edir.
5-ci genin məhsulu olan SP1 struktur olmayan RNT-ni bağlayan zülaldır. NSP1 həmçinin interferon reaksiyasını, hüceyrələri virus infeksiyasından qoruyan fitri immun sisteminin bir hissəsini bloklayır. NSP1 proteosomun yoluxmuş hüceyrədə interferon istehsalını stimullaşdırmaq və bitişik hüceyrələr tərəfindən ifraz olunan interferona cavab vermək üçün lazım olan əsas siqnal komponentlərini məhv edir.

NSP2 sitoplazmik daxilolmalarda toplanan və genomun təkrarlanması üçün tələb olunan RNT-ni bağlayan zülaldır.

NSP3 yoluxmuş hüceyrələrdə  mRNA-lara bağlanır və hüceyrə zülal sintezinin dayandırılmasınin məsuldur. NSP3 ev sahibi mRNT-dan zülalların sintezi üçün vacib olan iki tərcümə başlanğıc faktorunu təsirsiz hala gətirir.

 Replikasiya 
. 
Virusun ana hüceyrəyə bağlanması hüceyrənin səthində qlikonlar adlanan molekullara bağlanan VP4 tərəfindən başlanır. Virus reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz yolu ilə hüceyrələrə daxil olur və endosom kimi tanınan vezikül əmələ gətirir. Üçüncü təbəqədəki zülallar (VP7 və VP4 sünbül) endosomun membranını pozaraq kalsium konsentrasiyasında fərq yaradır. Kalsium səviyyəsinin aşağı düşməsi VP7 trimerlərinin tək zülal alt bölmələrinə parçalanmasına səbəb olur, VP2 və VP6 zülal örtüklərini viral dsRNA ətrafında tərk edərək ikiqatlı hissəcik (DLP) əmələ gətirir.

11 dsRNA zəncirinin iki zülal qabığının mühafizəsi daxilində qalır və viral RNT-dən asılı RNT polimeraza ikiqat zəncirli virus genomunun mRNT transkriptlərini yaradır. Nüvədə qalaraq, RNT ikiqat zəncirli RNT-nin mövcudluğu ilə qiciqlanan RNT müdaxiləsi də daxil olmaqla anadangəlmə ana immun reaksiyalarından yayınır.

 Transmissiya 
|alt=Many rotavirus particles packed together, which all look similar
Virusun ana hüceyrəyə bağlanması hüceyrənin səthində qlikonlar adlanan molekullara bağlanan VP4 tərəfindən başlanır. Virus reseptor vasitəçiliyi ilə endositoz yolu ilə hüceyrələrə daxil olur . Üçüncü təbəqədəki zülallar (VP7 və VP4 sünbül) endosomun membranını pozaraq kalsium konsentrasiyasında fərq yaradır. Kalsium səviyyəsinin aşağı düşməsi VP7 trimerlərinin tək zülal alt bölmələrinə parçalanmasına səbəb olur, VP2 və VP6 zülal örtüklərini RNT ətrafında tərk edərək ikiqatlı hissəcik ds RNT əmələ gətirir
.

11 dsRNA zəncirinin iki zülal qabığının mühafizəsi daxilində qalır və viral RNT-dən asılı RNT polimeraza ikiqat zəncirli virus genomunun mRNT transkriptlərini yaradır. Nüvədə qalaraq, viral RNT ikiqat zəncirli RNT-nin mövcudluğu ilə qıcıqlandırılan RNT müdaxiləsi də daxil olmaqla anadangəlmə ana immun reaksiyalarından yayınır .

İnfeksiya zamanı rotaviruslar həm protein biosintezi, həm də gen replikasiyası üçün mRNT istehsal edir. Rotavirus zülallarının əksəriyyəti RNT-nin təkrarlandığı  viroplazmada toplanır.  Viroplazma virusa yoluxduqdan iki saat sonra hüceyrə nüvəsi ətrafında əmələ gəlir və iki  qeyri-struktur zülal tərəfindən yaradıldığı güman edilən virus fabriklərindən ibarətdir: NSP5 və NSP2.. NSP5-in RNT müdaxiləsi ilə rotavirusun təkrarlanmasının kəskin azalması ilə nəticələnir. Nəsil virusları liziz yolu ilə hüceyrədən ayrılır.

Rotaviruslar nəcis-oral yolla, çirklənmiş əllər, səthlər və əşyalarla təmasda[69] və ola bilsin ki, tənəffüs yolu ilə ötürülür . Viral ishal çox yoluxucudur. Yoluxmuş şəxsin nəcisi hər qramda 10 trilyondan çox yoluxucu hissəcik ehtiva edə bilər; infeksiyanı başqa bir insana ötürmək üçün bunların 100-dən az hissəsi lazımdır.

Rotaviruslar ətraf mühitdə sabitdir və estuar nümunələrində ABŞ qallonuna 1-5 infeksion hissəcik səviyyəsinə qədər aşkar edilmişdir. Viruslar 9 ilə 19 gün arasında yaşayırlar. Bakteriyaların və parazitlərin aradan qaldırılması üçün adekvat olan sanitar tədbirlər rotaviruslara qarşı mübarizədə səmərəsiz görünür, çünki yüksək və aşağı sağlamlıq standartlarına malik ölkələrdə rotavirus infeksiyasının tezliyi oxşardır .

 Göstərişlər və simptomlar 

Rotaviral enterit ürəkbulanma, qusma, sulu ishal və aşağı dərəcəli qızdırma ilə xarakterizə olunan yüngül və ağır xəstəlikdir. Uşaq virusa yoluxduqda, simptomlar görünənə qədər təxminən iki günlük inkubasiya dövrü keçir . Xəstəliyin müddəti kəskindir. Simptomlar tez-tez qusma ilə başlayır, ardınca dörd-səkkiz gün davam edən diareya. Dehidratasiya rotavirus infeksiyasında bakterial patogenlər tərəfindən törədilənlərin əksəriyyətinə nisbətən daha çox rast gəlinir və rotavirus infeksiyası ilə bağlı ən çox görülən ölüm səbəbidir.

Rotavirus infeksiyaları həyat boyu baş verə bilər; birincisi adətən simptomlar yaradır, lakin sonrakı infeksiyalar adətən yüngül və ya asemptomatik olur, çünki immun sistemi müəyyən qoruma təmin edir.] Nəticə etibarilə, simptomatik infeksiya nisbətləri iki yaşa qədər olan uşaqlarda ən yüksəkdir və 45 yaşa doğru tədricən azalır. Ən ağır simptomlar altı aydan iki yaşa qədər olan uşaqlarda, yaşlılarda və immun çatışmazlığı olanlarda olur. Uşaqlıqda əldə edilən toxunulmazlığa görə, böyüklərin əksəriyyəti rotavirusa həssas deyil; böyüklərdəki qastroenterit adətən rotavirusdan başqa bir səbəbə malikdir, lakin böyüklərdəki asemptomatik infeksiyalar cəmiyyətdə infeksiyanın ötürülməsini təmin edə bilər. Bəzi sübutlar qan qrupunun rotaviruslar tərəfindən infeksiyaya qarşı həssaslığa təsir göstərə biləcəyini göstərir .

 İmmun reaksiyaları 

 Xüsusi cavablar 

Rotaviruslar həm B-, həm də T-hüceyrələrinin immun cavablarını yaradır. Rotavirus VP4 və VP7 zülallarına qarşı antikorlar virus infeksiyasını neytrallaşdırır. IgM, IgA və IgG siniflərinin spesifik anticisimləri istehsal olunur ki, onların digər heyvanlarda antikorların passiv ötürülməsi yolu ilə rotavirus infeksiyasından qorunduğu sübut edilmişdir. Ananın trans-plasental IgG-si yenidoğulmuşların rotavirus infeksiyalarından qorunmasında rol oynaya bilər, lakin digər tərəfdən peyvəndin effektivliyini azalda bilər.

 Anadangəlmə cavablar 
Rotaviruslarla yoluxduqdan sonra, virusun təkrarlanmasına mane olan və makrofaqları və təbii öldürücü hüceyrələri rotavirusla yoluxmuş hüceyrələrə cəlb edən I və III tip interferonları və digər sitokinləri əhatə edən sürətli immun reaksiya meydana gəlir. Rotavirus dsRNA, interferonların istehsalını stimullaşdıran nümunə tanıma reseptorlarını aktivləşdirir. Rotavirus zülalı NSP1, interferon tənzimləyici zülallar IRF3, IRF5 və IRF7-nin fəaliyyətini boğaraq tip-1 interferonların təsirlərinə qarşı çıxır.

 Qoruyucu cavablar 
Qanda IgG və IgA və bağırsaqda IgA səviyyələri infeksiyadan qorunma ilə əlaqələndirilir. Yüksək titrlərdə (məsələn, >1:200) rotavirusa xas serum IgG və IgA-nın qoruyucu olduğu iddia edilmişdir və IgA titrləri ilə rotavirus peyvəndinin effektivliyi arasında əhəmiyyətli korrelyasiya müşahidə edilmişdir .

 Epidemiologiya 
İnsanlarda rotavirus qastroenteritinin 90%-dən çoxunu təşkil edən rotavirus A, bütün dünyada endemikdir. Hər il rotaviruslar inkişaf etməkdə olan ölkələrdə milyonlarla ishala səbəb olur ki, bunun da təxminən 2 milyonu xəstəxanaya yerləşdirilir. 2019-cu ildə təxminən 151,714 uşaq rotavirus infeksiyalarından öldü, onların 90%-i inkişaf etməkdə olan ölkələrdə idi. Demək olar ki, hər bir uşaq beş yaşına qədər rotaviruslara yoluxmuşdur
. Rotaviruslar körpələr və uşaqlar arasında şiddətli ishalın aparıcı tək səbəbidir, xəstəxanaya yerləşdirməni tələb edən halların təxminən üçdə birinə cavabdehdir və diareya ilə bağlı ölümlərin 37%-nə və beş yaşdan kiçik uşaqlarda bütün ölümlərin 5%-nə səbəb olur. Oğlanların rotavirus infeksiyası üçün xəstəxanaya yerləşdirilmə ehtimalı qızlara nisbətən iki dəfə çoxdur
. Vaksinasiya dövründə rotavirus infeksiyaları əsasən sərin, quru mövsümlərdə baş verirdi. Qida ilə çirklənmənin sayı məlum deyil.
Rotavirus A diareyasının yayılması xəstəxanaya yerləşdirilən körpələr, gündüz baxım mərkəzlərinə gedən azyaşlı uşaqlar və qocalar evlərindəki yaşlı insanlar arasında geniş yayılmışdır. Çirklənmiş bələdiyyə suyunun yaratdığı epidemiya 1981-ci ildə Koloradoda baş verdi. 2005-ci ildə ən böyük diareya epidemiyası Nikaraquada baş verdi. Bu qeyri-adi dərəcədə böyük və şiddətli epidemiya rotavirus A genomunun mutasiyaları ilə bağlı idi və ola bilsin ki, virusa populyasiyada geniş yayılmış toxunulmazlıqdan qaçmağa kömək etdi.[139] Oxşar böyük epidemiya 1977-ci ildə Braziliyada baş verdi.

Rotavirus B, həmçinin yetkin diareya rotavirusu və ya ADRV adlanır, Çində hər yaşda olan minlərlə insanı təsir edən ciddi ishal epidemiyalarına səbəb olmuşdur. Bu epidemiyalar içməli suyun kanalizasiya ilə çirklənməsi nəticəsində baş vermişdir. Rotavirus B infeksiyaları 1998-ci ildə Hindistanda da baş verib; səbəb olan ştamm CAL adlandırıldı . ADRV-dən fərqli olaraq, CAL ştammı endemikdir. Bu günə qədər rotavirus B-nin yaratdığı epidemiyalar materik Çinlə məhdudlaşıb və sorğular ABŞ-da bu növə qarşı immunitetin olmadığını göstərir. Rotavirus C uşaqlarda nadir və sporadik ishal halları ilə əlaqələndirilmiş və ailələrdə kiçik epidemiyalar baş vermişdir.

 İstinadlar