HFE geninin H63D mutasiyası

H63D mutasiyası 63-cü yerdə yerləşən amin turşularına aid edilən histidinin Asparagin turşusu ilə əvəzlənməsinə səbəb olur və HFE zülalının konfiqurasiyasının pozulmasına gətirib çıxarır. Bu zülal transferrin 1 reseptoru ilə birləşmək qabiliyyətinə malik deyildir. Heteroziqot mutasiya daşıyıcılarının 15%-ni Rusiya və Mərkəzi Avropa əhalisi təşkil edir.Мутации c282y и h63d и их ассоциация с развитием наследственного гемохроматоза в русской популяции / А. Ю. Ефименко, Е. С. Потехина, Г. А. Шипулин и др. // Санкт-Петербургские научные чтения. Материалы VI научно-практической конференции с международным участием. — 2004. — С. 214.  P. Nielsen, R. Fischer, Roland, R. Engelhardt et al.: Neue-Moeglichkeiten-in-der-Diagnose-der-hereditaeren-Haemochromatose. In: Deutsches Ärzteblatt Bd. 95, Nr. 46, 1998, Ärzteblatt  HFE genindəki homoziqot H63D mutasiyaları bəzən hemokromatoza səbəb olur. Hemoxromotoz özü  isə hipotransferrinemiya, qaraciyər disfunksiyası, sümük və oynaq problemləri, diabet, ürək xəstəliyi, hormon balanssızlıqları, porfiriya tarda, sonsuzluq, insult, neyrodegenerativ xəstəliklər, beyin zədələnməsi, bəzi xərçəng növləri, venoz və periferik arteriya ilə əlaqələndirilir.,Castiella, Urreta, Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. Eur J Intern Med. 2019 Nov 30. pii: S0953-6205(19)30423-6. doi: 10.1016/j.ejim.2019.11.021.Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz P.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010120(4):127-31.Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, Dongiovanni P, Galmozzi E, Vanni E, Canavesi E, Lattuada E, Roviaro G, Marchesini G, Fargion S.: HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):905-12.Fujii H, Takagaki N, Yoh T, Morita A, Ohkawara T, Yamaguchi K, Minami M, Sawa Y, Okanoue T, Ohkawara Y, Itoh Y: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperfer- ritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. Hepatol Res. 2008 Mar;38(3):319-23. Epub 2007 Oct 16.Mitchell RM, Lee SY, Simmons Z, Connor JR: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. Neurobiol Aging. 2009Iron Disorders Institute nanograms: H63D — The Other Mutation, April 2010.Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG. Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. Neurology. 2007;68:1025-31.Yiting Liu, Sang Y. Lee, James R. Connor, et al.: Mutant HFE H63D Protein Is Associated with Prolonged Endoplasmic Reticulum Stress and Increased Neuronal Vulnerability. J Biol Chem. 2011 Apr 15; 286(15): 13161-13170. Published online 2011 Feb 24. doi: 10.1074/jbc.M110.170944

 Mutasiyanın üstünlükləri 
H63D mutasiyası dəmir çatışmazlığına müsbət təsir göstərir, kişilərdə isə daha yüksək hemoqlobin konsentrasiyası ilə nəticələnir. Homoziqot daşıyıcılarının əsas əlaməti transferrin saturasiyasında artışın olmasıdır. Hemokromatozlu kişi və qadınlarda boyun uzunluğu bir neçə santimetr normadan artıq olur. HFE-H67D siçanlarda (H63D ortoloqu insanlarda) böyük kütləyə malikdirlər.A. Allen, A. Premawardhena, S. Allen, R. Rodrigo, A. Manamperi, L. Perera, K. Wray, A. Armitage, C. Fisher, A. Drakesmith, K. Robson, D. Weatherall: The p.H63D allele of the HFE gene protects against low iron stores in Sri Lanka. In: Blood cells, molecules & diseases. Band 76, 05 2019, S. 72-77, doi:10.1016/j.bcmd.2019.02.004, PMID 30827762.K. H. Barbara, L. Marcin, A. Jedrzej, Z. Wieslaw, A. D. Elzbieta, M. Malgorzata, M. Ewa, K. J. Jacek: The impact of H63D HFE gene carriage on hemoglobin and iron status in children. In: Annals of hematology. Band 95, Nummer 12, Dezember 2016, S. 2043—2048, doi:10.1007/s00277-016-2792-x, PMID 27553379,.Leitlinien der European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. In: Journal of Hepatology. Band 53, Nummer 1, Juli 2010, S. 3-22, doi:10.1016/j.jhep.2010.03.001, PMID 20471131.
.Pietro E. Cippà, M.D., Pierre-Alexandre Krayenbuehl. Increased Height in HFE Hemochromatosis. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc1303066Nandar et al. A mutation in the HFE gene is associated with altered brain iron profiles and increased oxidative stress in mice. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.02.009

 Beyində dəmirin yığılması 
H63D homoziqotlarında ən önəmli risklərindən biri təsirlənmiş hüceyrələrdə oksidləşmə proseslərinə (xroniki oksidləşdirici stress) səbəb olan və nəticədə ciddi şəkildə pozulmuş neyrotransmitter ilə hüceyrə ölümünə (beyin toxumasının çapıqlanması) gətirib çıxaran dəmir yığılması səbəbindən beyin zədələnməsidir. Müalicəsi olmayan proseslərə hüceyrədə dəmirin həddindən artıq artmasını, oksidləşdirici stressi (sərbəst radikal aktivlik), beyində qlutamat balansının pozulmasını, tau zülalları və alfa-sinuklein səviyyələrinin anormallaşması nəticəsində əmələ gələn demans və Parkinson xəstəliklərini misal göstərmək olar.Mohamed A. Yassin, et al. Hereditary Hemochromatosis in an Adult Due to H63D Mutation: The Value of Estimating Iron Deposition By MRI T2* and Dissociation Between Serum Ferritin Concentration and Hepatic Iron Overload. Blood (2014) 124 (21): 4891. https://doi.org/10.1182/blood.V124.21.4891.4891 H63D üçün homoziqot olan xəstələrdə normal HFE genləri və ya heteroziqot H63D mutasiyası olan şəxslərlə müqayisədə daha erkən koqnitiv pozulma və demensiyanın daha erkən başlama riski daha yüksəkdir.Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR: Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. J Alzheimers Dis. 2010 Apr;20(1):333-41.Hall EC, Lee SY, Simmons Z, Neely EB, Nandar W, Connor JR: Prolylpeptidyl isomerase, Pin 1 phosphorylation is compromised in association with the expression of the HFE polymorphic allele, H63D. Biochim Biophys Acta. 2010 Apr;1802(4):389-95.Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, Pages 729S-739S, https://doi.org/10.3945/jn.110.130351Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I, Januario C, Santiago B, 120. Morgadinho AS, Ribeiro MH, Hardy J, Singleton A, et al. Association of HFE common mutations with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. BMC Neurol. 2006;6:24.Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, van Swieten JC, Hofman A, 127. Breteler MM, van Duijn CM. Mutations in the hemochromatosis gene (HFE), Parkinson’s disease and parkinsonism. Neurosci Lett. 2003;348:117-9.Borie C, Gasparini F, Verpillat P, Bonnet AM, Agid Y, Hetet G, Brice A, Durr A, Grandchamp B. Association study between iron-related genes polymorphisms and Parkinson’s disease. J Neurol. 2002;249: 801-4.Akbas N, Hochstrasser H, Deplazes J, Tomiuk J, Bauer P, Walter U, Behnke S, Riess O, Berg D. Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson’s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci Lett. 2006;407:16-9. Rusiyada Altsheymer xəstəliyindən əziyyət çəkən 222 xəstədə H63D allelinin populyasiya nümunələrinin və yüzillik nümunələrinin müqayisələri bu tezliyin artmış olduğunu göstərir (13,1% və 12%  olduğu hallarda 18,5% -ə qədər yüksəlmişdir). Михайлова C.B., Онопченко О. В., Суханов A.B., Максимов В. Н., Гаскина Т. К., Ромащенко А. Г., Воевода М. И. Гаплотипический анализ гена HFE в популяции русских и среди пациентов с мультифакториальными заболеваниями // Вестник ВОГиС, 2006. Т. 10. С.504-513.

 Ürəkdə dəmirin yığılması 
Homoziqot H63D mutasiyası olan insanlarda əsasən, ürək xəstəliklərinə, kardiomiopatiyaya və kalsium kanalı pozğunluqlarının əlamətlərinə rast gəlinir.Adams PC, Pankow JS, Barton JC, Acton RT, Leiendecker-Foster C, McLaren GD, Speechley M, Eckfeldt JH: The hemochromatosis and iron overload screening study. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Feb;2(1):34-7.Franchini: M. Hereditary iron overload: update on pathophysiology, diagnosis and treatment. Am J Hematol. 2006

 Diabet 
Diabetli xəstələrdə H63D tezliyinin artması müşahidə edilmişdir. Belə ki, bu tezlik 13,1%-ə nisbətən 18,2% olmuşdur. Bundan əlavə, ağır nefropatiya, proliferativ retinopatiya, ağır neyropatiya, angina, insult ilə müşayiət olunan diabet ağırlaşmaları olan xəstələrdə H63D/H63D genotipinin daşıyıcılarının sayı 3 dəfə çox olmuşdur.

 Qaraciyər xəstəlikləri 
Homoziqot HFE H63D mutasiyası qaraciyərdə piylənməni, qaraciyər disfunksiyasını, metabolik sindromun inkişaf riskini artırır. Əvvəlcədən qaraciyər sirrozu və ya alkoqolun səbəb olduğu qaraciyər zədələnməsindən əziyyət çəkən xəstələrdə isə daha da inkişaf edərək qaraciyər xərçəngini əmələ gətirir.,Castiella A., Zapata E., Otazua P. et al.: Impact of H63D mutations, magnetic resonance and metabolic syndrome among outpatient referrals for elevated serum ferritin in the Basque Country. MedicinePublished in Annals of hepatology 2015 DOI:10.1016/s1665-2681(19)31272-4.Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz Z.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010120(4):127-31.Jin F, Qu LS, Shen XZ: Association between C282Y and H63D mutations of the HFE gene with hepatocellular carcinoma in European populations: a meta-analysis. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Mar 2;29:18.Machado MV, Ravasco P, Martins A, Almeida MR, Camilo ME, Cortez-Pinto H: Iron homeostasis and H63D mutations in alcoholics with and without liver disease. World J Gastroenterol. 2009 Jan 7;15(1):106-11.

 İstinadlar 

 Xarici mənbələr 
 HFE: The other mutation 
 Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, Pages 729S-739S
 Adams P, Brissot P, Powell LW: EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000;33:485-504.
 Bridle K, Cheung TK, Murphy T, Walters M, Anderson G, Crawford DG, Fletcher LM: Hepcidin is down-regulated in alcoholic liver injury: implications for the pathogenesis of alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2006;30:106-11

Kateqoriya:Nadir xəstəliklər
Kateqoriya:Nevroloji xəstəliklər
Kateqoriya:Tibbi genetika
Kateqoriya:Autosomal resessiv xəstəliklər
Kateqoriya:İrsi xəstəliklər