ادوية السكر

الأدوية المستخدمة فى علاج مرض السكر تعالج أنواع من داء السكرى عن طريق خفض مستويات الجلوكوز فى الدم. باستثناء الأنسولين ومعظم ناهضات مستقبلات GLP-1 (ليراجلوتيد، و أكسيناتيد، وغيرهما)، وبراملينتيد، يتم تناول كل أدوية السكرى عن طريق الفم و علشان كده تسمى عوامل خفض سكر الدم عن طريق الفم أو عوامل خفض سكر الدم عن طريق الفم. هناك فئات مختلفة من أدوية خفض سكر الدم، ويعتمد اختيار العامل المناسب على طبيعة مرض السكر، والعمر، وحالة الشخص، فضل عن عوامل تانيه تتعلق بالمريض. مرض السكر من النوع الاولانى هو مرض يحدث بسبب نقص الأنسولين. وبالتالي، يعد الأنسولين هو العامل العلاجى الرئيسى لمرض السكر من النوع الأول، ويتم إعطاؤه فى العاده عن طريق الحقن تحت الجلد.

مرض السكر من النوع التانى هو مرض مقاومة الأنسولين بالخلايا. مرض السكر من النوع التانى هو النوع الاكتر شيوعا من مرض السكر. بتشمل العلاجات عوامل (1) تزيد من كمية الأنسولين اللى يفرزها البنكرياس، (2) تزيد من حساسية الأعضاء المستهدفة للأنسولين، (3) تقلل من معدل امتصاص الجلوكوز من الجهاز الهضمي، و (4) تزيد من فقدان الجلوكوز بالتبول.

هناك شوية فئات من الأدوية تُستخدم فى علاج مرض السكر من النوع التانى ، و فى الغالب  تُستخدم مع بعض . قد بتشمل التركيبات العلاجية شوية أشكال متماثلة من الأنسولين أو فئات مختلفة من عوامل خفض سكر الدم عن طريق الفم. من سنة 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء على 23 تركيبة فريدة من الأدوية المضادة لارتفاع سكر الدم. تمت الموافقة على أول تركيبة ثلاثية من الأدوية المضادة للسكرى عن طريق الفم سنة 2019، وتتكون من الميتفورمين ، والساكساجليبتين ، والداباجليفلوزين . بعد كده موافقة تانيه على تركيبة ثلاثية للميتفورمين ، وليناجليبتين ، و إمباغليفلوزين سنة 2020.

 آليات العمل 
أدوية مرض السكر فيها 4 آليات عمل رئيسية

 تحسس الأنسولين : زيادة حساسية مستقبلات الأنسولين على الخلاياو ده يوصل لانخفاض مقاومة الأنسولين ، وزيادة تأثيرات الأنسولين على مستويات الجلوكوز فى الدم.
 تشجيع خلايا بيتا : يؤدى ده التحفيز لزيادة إفراز الأنسولين من خلايا بيتا فى البنكرياس .
 تثبيط ألفا جلوكوزيداز : يؤدى تثبيط إنزيم ألفا جلوكوزيداز لتقليل معدل امتصاص الجلوكوز من الجهاز الهضمى.
 تثبيط ألفا أميليز : تثبيط إنزيم ألفا أميليز ،و ده يقلل من هضم النشا.
 تثبيط SGLT2 : يؤدى تثبيط بروتين نقل الصوديوم الجلوكوز 2 (SGLT2) لتقليل إعادة امتصاص الجلوكوز فى الأنابيب الكلوية للنيفرونات، و علشان كده زيادة كمية الجلوكوز المفرزة فى البول.

 الانسولين 
يتم إعطاء الأنسولين فى العاده تحت الجلد ، إما عن طريق الحقن أو عن طريق مضخة الأنسولين . و فى إعدادات الرعاية الحادة، قد يتم كمان إعطاء الأنسولين عن طريق الوريد. تتميز الأنسولينات فى العاده بالمعدل اللى يتم به استقلابها بالجسم،و ده يوصل لأوقات ذروة مختلفة ومدة عمل مختلفة. توصل الأنسولينات ام  المفعول السريع لذروتها بسرعة ويتم استقلابها بعد ذلك، فى حين تميل الأنسولينات ام  المفعول الأطول لأن يكون ليها أوقات ذروة ممتدة و تفضل نشطة فى الجسم لفترات اكتر أهمية.

ومن أمثلة الأنسولين سريع المفعول (يبلغ ذروته عند حوالى ساعة واحدة

 انسولين ليسبرو (هيومالوج)
 الأنسولين الأسبارت (نوفولوج)
 أنسولين جلوليزين (ابيدرا)

ومن أمثلة الأنسولين قصير المفعول (الذروة 2-4 ساعات):

 الأنسولين العادى (Humulin R، Novolin R)
 الأنسولين الفورى بالزنك (سيميلينتى)

ومن أمثلة الأنسولين متوسط المفعول (الذروة 4-10 ساعات):

 أنسولين إيزوفان، بروتامين محايد هاجيدورن (NPH) (هيومولين إن، نوفولين إن)
 أنسولين الزنك (لينتى)

ومن أمثلة الأنسولين طويل المفعول (مدة 24 ساعة، و فى الغالب بدون ذروة):

 الأنسولين الممتد بالزنك الأنسولين (Ultralente)
 الأنسولين جلارجين (لانتوس)
 انسولين ديتيمير (ليفيمير)
 انسولين ديجلوديك (تريسيبا)

يتم تصنيف الأنسولين ديجلوديك فى بعض الأحيان بشكل منفصل باعتباره أنسولين "طويل المفعول للغاية" نظر لمدى تأثيره اللى حوالى 42 ساعة، مقارنة بـ 24 ساعة لمعظم مستحضرات الأنسولين طويلة المفعول التانيه. فى مراجعة منهجية للدراسات اللى قارنت بين الأنسولين ديتيمير والأنسولين جلارجين والأنسولين ديجلوديك والأنسولين NPH، لم تظهر أى فوائد واضحة أو آثار جانبية خطيرة لأى شكل معين من الأنسولين لنقص سكر الدم الليلي، أو نقص سكر الدم الشديد، أو الهيموجلوبين السكرى A1c، أو احتشاء عضلة القلب غير المميت / السكتة الدماغية ، أو جودة الحياة المرتبطة بالصحة أو الوفاة لأى سبب . ولم تجد نفس المراجعة أى اختلافات فى تأثيرات استخدام نظائر الأنسولين دى بين البالغين والأطفال.

استخدام معظم الأدوية المضادة لمرض السكر عن طريق الفم ممنوع وقت الحمل، و يُفضل استخدام الأنسولين. لا يتم إعطاء الأنسولين بطرق تانيه، رغم دراسة ده الأمر. تم ترخيص النموذج المستنشق لمده صغيره لكن تم سحبه بعدين .

 المواد المسببة للحساسية 
تعمل المواد المسببة لحساسية الأنسولين على معالجة المشكلة الأساسية فى مرض السكر من النوع 2 – مقاومة الأنسولين .

 البيغوانيدات 

البيجوانيدات تعمل على تقليل إنتاج الجلوكوز فى الكبد وزيادة امتصاص الجلوكوز من قبل الأعضاء الطرفية، بما فيها العضلات الهيكلية. رغم أنه لازم استخدامه بحذر عند المرضى اللى يعانو من ضعف وظايف الكبد أو الكلى ، لكن الميتفورمين ، و هو واحد من البيغوانيدات، بقا الدواء الاكتر استخدام لعلاج مرض السكر من النوع 2 عند الأطفال والمراهقين. من أدوية مرض السكر الشائعة، يعد الميتفورمين الدواء الفموى الوحيد المستخدم على نطاق واسع اللى لا يسبب زيادة الوزن. انخفاض نموذجى فى الهيموجلوبين السكري قيم (A1C) للميتفورمين هيا 1.5-2.0%

 ممكن يكون الميتفورمين (جلوكوفاج) هو الخيار الاحسن للمرضى اللى يعانو كمان من قصور القلب،  لكن لازم إيقافه مؤقت قبل أى إجراء تصوير شعاعى يتضمن تباين يودى وريدى، حيث يكون المرضى معرضين لخطر متزايد للإصابة بالحماض اللبنى .
 تم استخدام الفينفورمين (DBI) من الستينات وحتى التمانينات، لكن تم سحبه بسبب خطر الإصابة بالحماض اللبنى.
 تم كمان سحب البوفورمين بسبب خطر الإصابة بالحماض اللبنى.

الميتفورمين هو دواء من الخط الاولانى يستخدم لعلاج مرض السكر من النوع 2. يتم وصفه فى العاده عند التشخيص الأولى بالتزامن مع ممارسة التمارين الرياضية وفقدان الوزن، على عكس الماضي،  كان يتم وصفه بعد فشل النظام الغذائى وممارسة التمارين الرياضية. هناك تركيبة ام  إطلاق فورى و تركيبة ام  إطلاق ممتد، هيا مخصصة فى العاده للمرضى اللى يعانو من آثار جانبية فى الجهاز الهضمى . و هو متوفر كمان بالاشتراك مع أدوية تانيه للسكرى بتتاخد عن طريق الفم.[ بحاجة لمصدر ]

 ثيازوليدينديونات 
ترتبط الثيازوليدينديونات ( TZDs )، والمعروفة كمان باسم "الجليتازونات"، بـ PPARγ ، مستقبلات التكاثر البيروكسيسومى المنشط γ ، و هو نوع من البروتينات التنظيمية النووية اللى تشارك فى نسخ الجينات اللى تنظم عملية التمثيل الغذائى للجلوكوز والدهون. تعمل دى PPARs على العناصر المستجيبة لمتكاثر البيروكسيسوم (PPRE). تؤثر PPREs على الجينات الحساسة للأنسولين،و ده يعزز إنتاج mRNAs للإنزيمات المعتمدة على الأنسولين. النتيجة النهائية هيا استخدام احسن للجلوكوز بالخلايا. تعمل دى الأدوية كمان على تعزيز نشاط PPAR-α و علشان كده توصل لارتفاع مستويات البروتين الدهنى عالى الكثافة وبعض المكونات الاكبر حجم من البروتين الدهنى منخفض الكثافة.

انخفاضات نموذجية فى الهيموجلوبين السكري (A1C) القيم هيا 1.5-2.0%. ومن الأمثلة على ذلك:

 روزيجليتازون (أفانديا): أوصت وكالة الأدوية الاوروبية فى سبتمبر 2010 بتعليق تداوله فى سوق الاتحاد الاوروبى بسبب ارتفاع مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.European Medicines Agency, "European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim" , EMA, 23 September 2009
 بيوجليتازون (أكتوس): لسه موجودًا فى السوق ولكنه يرتبط كمان بزيادة مخاطر القلب والأوعية الدموية.
 تروجليتازون (ريزولين): تم استخدامه فى تسعينيات القرن العشرين، وتم سحبه بسبب خطر الإصابة بالتهاب الكبد وتلف الكبد.

كتير من الدراسات الاسترجاعية وصلت لإثارة القلق بخصوص سلامة عقار روزيجليتازون، رغم أنه ثبت أن المجموعة، ككل، ليها تأثيرات مفيدة على مرض السكر. والقلق الاكبر هو زيادة عدد الأحداث القلبية الشديدة عند المرضى اللى يتناولونه. أظهرت دراسة ADOPT أن العلاج الأولى بأدوية من النوع ده قد يمنع تطور المرض،  كما فعلت تجربة DREAM. تحتفظ الجمعية الامريكانيه للغدد الصماء الاكلينيكيه (AACE)، اللى تقدم إرشادات الممارسة الاكلينيكيه لإدارة مرض السكر، بالثيازوليدينديونات كعوامل موصى بيها من الخط الاولانى أو التانى أو التالت لمرض السكر من النوع 2، من الملخص التنفيذى سنة 2019، على السلفونيل يوريا ومثبطات ألفا جلوكوزيداز. بس، فهى أقل تفضيل من مثبطات GLP-1 أو مثبطات SGLT2، و بالخصوص فى المرضى اللى يعانو من أمراض القلب والأوعية الدموية (والتى تمت الموافقة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه على علاجها باستخدام ليراجلوتيد ، و إمباغليفلوزين ، وكاناجليفلوزين ).

نشأت مخاوف بخصوص سلامة عقار روزيجليتازون لما تم نشر تحليل تلوى رجعى فى مجلة نيو إنجلاند الطبية . كان فيه عدد كبير من المنشورات من كده الحين، وصوتت لجنة إدارة الغذاء والدواء  ، مع بعض الجدل، بنسبة 20:3 على أن الدراسات المتاحة "تدعم إشارة الضرر"، لكن صوتت بنسبة 22:1 لإبقاء الدواء فى السوق. ولم يتم دعم التحليل التلوى بتحليل مؤقت للتجربة المصممة لتقييم القضية، كما فشلت شوية تقارير تانيه فى التوصل لاستنتاجات بخصوص الجدل. أدى ده الدليل الضعيف على الآثار السلبية لتقليل استخدام روزيجليتازون، رغم تأثيراته المهمة والمستدامة على التحكم فى نسبة السكر فى الدم . وتستمر الدراسات المتعلقة بالسلامة.

دراسة مستقبلية كبيرة واحدة على الأقل، PROactive 05، أظهرت أن بيوجليتازون قد يقلل من معدل حدوث الأحداث القلبية بشكل عام عند الأشخاص المصابين بداء السكرى من النوع 2 اللى أصيبوا بالفعل بنوبة قلبية.

 منشطات كيناز LYN 
تم الإبلاغ عن أن منشط كيناز LYN، توليميدون، يعمل على تعزيز إشارات الأنسولين بطريقة مختلفة عن الجليتازونات. و أظهر المركب نتائج إيجابية فى دراسة سريرية من المرحلة 2 أ شملت 130 مريض بالسكرى.

 مُفرزات 
المواد المفرزة هيا أدوية تعمل على زيادة إفراز الغدة، و فى حالة الأنسولين من البنكرياس . [ بحاجة لمصدر ]

 السلفونيل يوريا 
السلفونيل يوريا أول الأدوية المضادة لارتفاع سكر الدم عن طريق الفم اللى تم استخدامها على نطاق واسع. إنها مواد تفرز الأنسولين ، حيث تعمل على تشجيع إطلاق الأنسولين عن طريق تثبيط قناة K ATP فى خلايا بيتا البنكرياسية. و تم تسويق ثمانية أنواع من دى الحبوب فى أميركا الشمالية، لكن مش كلها متوفرة. بقت أدوية السلفونيل يوريا من "الجيل الثاني" تُستخدم دلوقتى على نطاق أوسع. إنها اكتر فعالية من أدوية الجيل الاولانى ولها آثار جانبية أقل. قد تسبب جميعها زيادة الوزن. [ بحاجة لمصدر ]

Taspoglutide يخضع الايام دى للتجارب الاكلينيكيه من المرحلة التالتة مع Hoffman-La Roche.

 Lixisenatide (Lyxumia) Sanofi Aventis
 Semaglutide (Ozempic) (النسخة الفموية هيا Rybelsus)
 Dulaglutide (Trulicity) - مرة واحدة أسبوعى
 Albiglutide (Tanzeum) - مرة واحدة أسبوعى
 تيرزيپاتايد (GLP-1 مزدوج وGIP؛ من إنتاج Eli Lilly، وتمت الموافقة عليه سنة 2022. يتم تسويقه تحت الاسم التجارى Mounjaro لمرض السكر من النوع التانى ، وZepbound للسمنة

 مثبطات ديبيبتيديل ببتيداز-4 
وقد وصلت نظائر GLP-1 لفقدان الوزن و كانت ليها آثار جانبية اكتر فى الجهاز الهضمي، فى الوقت نفسه كانت مثبطات ديبتيديل ببتيداز-4 (DPP-4) بشكل عام محايدة للوزن وترتبط بزيادة خطر الإصابة بالعدوى والصداع. ويظهر انالفئتين تقدم بديل للأدوية التانيه المضادة للسكرى. بس، لوحظت زيادة فى الوزن و/أو انخفاض سكر الدم عند استخدام مثبطات ديبتيديل ببتيداز-4 مع السلفونيل يوريا؛ ولسه التأثيرات على الصحة على المدى الطويل ومعدلات الإصابة مش معروفة.

تعمل مثبطات DPP-4 على زيادة تركيز الإنكريتين GLP-1 فى الدم عن طريق تثبيط تحلله بDPP-4.

من الأمثلة :

 فيلداجليبتين (جالفوس) معتمد من الاتحاد الاوروبى سنة 2008
 سيتاجليبتين (جانوفيا) تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الامريكانيه فى اكتوبر 2006
 ساكساجليبتين (اونجليزا) تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء فى يوليه 2009
 تمت الموافقة على linagliptin (Tradjenta) من إدارة الغذاء والدواء فى 2 مايو 2011
 ألوغليبتين
 سبتاجليبتين
 تينليجلبتين
 جيميغليبتين (زيميجلو)

أدت مثبطات DPP-4 لخفض قيم الهيموجلوبين A1C بنسبة 0.74%، و هو ما يقارن بأدوية السكرى التانيه.

 الأنواع العامة 
كتير من الأدوية المضادة للسكر تتوفر كأدوية عامة. وتشمل هذه:

 السلفونيل يوريا – جليمبيريد، جليبيزيد، جليبوريد
 البيغوانيدات – الميتفورمين
 ثيازوليدينديونات (Tzd) – بيوجليتازون، أكتوس
 مثبطات ألفا جلوكوزيداز – أكاربوز
 ميجليتينيدات – ناتيجلينيد
 تركيبة من السلفونيل يوريا و الميتفورمين – معروفه بالاسامى العامة للعقارين

 مصادر 

ادوية السكر