جين PLK1

إنزيم سيرين/ثريونين-بروتين كيناز PLK1 ، المعروف أيضًا باسم كيناز بولو-لايك 1 (PLK-1) أو سيرين/ثريونين-بروتين كيناز 13 (STPK13)، هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PLK1 ( كيناز بولو-لايك 1). 

 بناء 
يتكون بروتين PLK1 من 603 حمض أميني ويبلغ وزنه الجزيئي 66 كيلو دالتون. بالإضافة إلى نطاق الكيناز الموجود في الطرف الأميني ، توجد منطقتان محفوظتان من نوع بولو بوكس، تتكون كل منهما من 30 حمض أميني، في الطرف الكربوكسيلي . يتم تنظيم نشاط الكيناز، جزئيًا على الأقل، بواسطة منطقتي بولو بوكس اللتين لهما أهمية وظيفية في كل من التثبيط الذاتي والتوطين الخلوي . 

خلال الطور البيني، يتمركز بروتين PLK1 في الجسيمات المركزية . وفي المراحل المبكرة من الانقسام المتساوي، يرتبط بأقطاب المغزل الانقسامي . ويتمركز بروتين GFP-PLK1 المُعاد تركيبه في منطقة السنترومير / الحيز الحركي ، مما يشير إلى دور محتمل في فصل الكروموسومات. 

 تنظيم دورة الخلية 
يُعدّ Plk1 مُحفزًا مبكرًا لانتقال الخلية من طور G2 إلى طور M. يدعم Plk1 النضج الوظيفي للجسيم المركزي في أواخر طور G2/أوائل الطور التمهيدي ، وتكوين المغزل ثنائي القطب. يقوم Plk1 بفسفرة وتنشيط cdc25C، وهو فوسفاتاز يُزيل الفسفرة من مُركب السيكلين B/ cdc2 ويُنشطه. كما يقوم Plk1 بفسفرة وتنشيط مُكونات مُركب تعزيز الطور الانفصالي (APC). يُعدّ مُركب APC، الذي يتم تنشيطه بواسطة بروتينات عائلة Fizzy-Cdc20، إنزيمًا رابطًا لليوبيكويتين-بروتين (E3) في دورة الخلية، حيث يُحلل السيكلينات الانقسامية ، والبروتينات الكروموسومية التي تُحافظ على تماسك الكروماتيدات الشقيقة ، ومثبطات الطور الانفصالي . بروتين المغزل غير الطبيعي (Asp)، وهو ركيزة لكيناز بولو، بروتين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة ، ضروري لسلوك أقطاب المغزل والأنيبيبات الدقيقة في الطور الانقسامي. يتمركز بروتين Plk1 في المنطقة المركزية للمغزل في المراحل المتأخرة من الانقسام المتساوي، ويرتبط ببروتين شبيه بالكينيسين CHO1/MKLP1. البروتين الحركي المماثل في ذبابة الفاكهة هو ناتج جين بافاروتي (PAR).  وقد أظهرت الدراسات أن فقدان التعبير عن PLK1 يمكن أن يحفز مسارات موت الخلايا المبرمج ويثبط النمو.

 الانقسام الاختزالي 
استنادًا إلى دراسات أجريت على الخميرة والفئران حول الانقسام الاختزالي ، قد يكون لبروتين PLK1 البشري دور تنظيمي في هذه العملية. يُعدّ إنزيم كيناز بولو CDC5 في الخميرة S. cerevisiae ضروريًا لفسفرة وإزالة التماسك الانقسامي خلال الانقسام الخلوي الأول. في الخلايا التي تفتقر إلى CDC5، تتخذ الحركيات اتجاهين خلال الانقسام الاختزالي الأول، ويفشل بروتين Mam1، وهو بروتين أساسي للتوجيه المشترك، في الارتباط بالحركيات. يُعتقد أن لـ CDC5 أدوارًا في توجيه الحركيات الشقيقة وفصل الكروموسومات خلال الانقسام الاختزالي الأول. 

 دور في تكوين الأورام 
يُعتبر Plk1 جينًا أوليًا مُسرطنًا ، وغالبًا ما يُلاحظ فرط تعبيره في الخلايا السرطانية . كما يمكن أن ينتج اختلال الصيغة الصبغية وتكوّن الأورام عن خلل في الجسيم المركزي ، ولا سيما عيوب تضخيمه. ويحدث تضاعف الجسيم المركزي ونضجه، الذي ينظمه Plk1، من أواخر طور S إلى الطور التمهيدي. وقد يؤدي تضخيم الجسيم المركزي غير الطبيعي إلى تكوين مغازل متعددة الأقطاب ، مما ينتج عنه انفصال غير متساوٍ للكروموسومات. كما يؤدي فرط تعبير Plk1 إلى زيادة حجم الجسيم المركزي و/أو عدد الجسيمات المركزية، مما يؤدي بدوره إلى انفصال غير سليم للكروموسومات، واختلال الصيغة الصبغية، وتكوّن الأورام.

يُعتقد أن الخصائص السرطانية لبروتين PLK1 تعود إلى دوره في تحفيز تقدم دورة الخلية . وتأتي الأدلة الداعمة من دراسات الإفراط في التعبير عن PLK1 في سلالة خلايا NIH3T3. تصبح هذه الخلايا قادرة على تكوين بؤر ونموها في وسط أجار رخو، والأهم من ذلك، أنها قادرة على تكوين أورام في الفئران العارية نتيجةً للإفراط في التعبير عن PLK1. 

ارتبط بروتين PLK1 أيضًا بمسارات معروفة تتغير أثناء التحول السرطاني . يؤدي تنشيط مسار مثبط ورم الشبكية (RB) إلى كبح مُحفِّز PLK1 بطريقة تعتمد على مُركَّب إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF. في حالة تعطيل RB، يبدو أن تعبير PLK1 مُختل التنظيم. تشير هذه النتيجة الجديدة إلى أن PLK1 قد يكون هدفًا لمسار مثبط ورم الشبكية (RB).

علاوة على ذلك، يبدو أن PLK1 يشارك في مسارات كابت الورم p53 . تشير الأدلة إلى أن PLK1 يمكنه تثبيط التنشيط الجيني ووظائف p53 المحفزة للموت الخلوي المبرمج من خلال التفاعل الفيزيائي والفسفرة . 

 الأهمية السريرية 
يُجرى حاليًا دراسة بروتين PLK1 كهدف لعلاج السرطان . وتُعزى العديد من سرطانات القولون والرئة إلى طفرات في جين K-RAS، وتعتمد هذه السرطانات على بروتين PLK1. [ مطلوب مصدر ]

عندما تم تثبيط التعبير عن جين PLK1 باستخدام تقنية تداخل الحمض النووي الريبوزي في مزارع الخلايا ، تم قتل خلايا K-RAS بشكل انتقائي، دون إلحاق الضرر بالخلايا الطبيعية. 

يخضع مثبط PLK1، فولاسيرتيب، للتقييم في التجارب السريرية لاستخدامه في علاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML).  يتغلب الجمع بين تثبيط PLK1 وEGFR على مقاومة الأدوية الناتجة عن طفرة T790M في المختبر وفي الجسم الحي في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). Downward J, Finding the weakness in cancer, N Engl J Med, 361:922, Aug. 27, 2009 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والعنق (HNSCC)، تُساهم طفرات AJUBA في زيادة حساسية الخلايا للعلاج بمثبطات دورة الخلية، بما في ذلك مثبط Plk1، فولاسيرتيب.  في خلايا سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة اللحمية، يتم تنظيم فسفرة cMet بواسطة فسفرة الفيمينتين بوساطة Plk1 عبر β1-إنتغرين. وقد أدى الجمع بين تثبيط cMet وPlk1 إلى انحسار ملحوظ في حجم الورم في نماذج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة في الجسم الحي المعالجة بأدوية ذات صلة سريرية. 

ريغوسيرتيب هو مثبط تجريبي لـ RAS/PI3K/PLK1. 

 التفاعلات 
ثبت أن PLK1 يتفاعل مع:

 CHEK2,
 NUDC,
 PIN1,
 PSMA3,
 PSMA5,
 PSMA6,
 PSMA7,
 PSMB3, and
 TSC1.
 Vimentin

تم استخدام التحليل الهيكلي لشرح الخصوصية الواسعة لـ PLK1. 

 انظر أيضاً 

 الكينازات الشبيهة بـ Polo ، وهي عائلة الجينات التي ينتمي إليها PLK1

 مراجع 

تصنيف:EC 2.7.11
تصنيف:جينات على كروموسوم 16
تصنيف:صفحات بترجمات غير مراجعة