ستات4

ترجام الإشارة ومفعل النسخ 4 (STAT4) هو عامل نسخ ينتمي لعائلة بروتينات الستات، التي تتكوّن من ستات1، ستات2، ستات3، ستات4، ، ستات5بي، و. بروتينات الستات تُعد من المنشّطات الرئيسية لنسخ الجينات، حيث ترتبط بالحمض النووي استجابةً لتدرجات السيتوكينات. كما تُعد بروتينات الستات جزءاً شائعاً في مسارات الإشارة الخاصة بإنزيم جانوس كيناز (JAK)، والتي تُنشط بواسطة السيتوكينات. يُعد ستات4 ضرورياً لتطوّر الخلايا التائية المساعدة (Th1) من خلايا CD4+ التائية البدائية، وإنتاج الإنترفيرون-غاما (IFN-γ) استجابةً للإنترلوكين-12 (IL-12). يوجد نوعان معروفان من نسخ ستات4، هما ستات4الفا وستات4بيتا، ويختلفان في مستويات إنتاج الإنترفيرون-غاما في المراحل المتأخرة.

 البنية 
جينات ستات4 البشرية والفأرية تقع بجوار موضع جين ستات1، مما يشير إلى أن هذه الجينات نشأت نتيجة تكرار جيني. بروتينات الستات تحتوي على ستة مجالات وظيفية: 1. مجال التفاعل الطرفي N – ضروري لتشكيل الثنائيات للبروتينات غير النشطة وانتقالها إلى النواة؛ 2. مجال اللولب الحلزوني المتشابك – يرتبط بعوامل التنظيم؛ 3. المجال المركزي لارتباط الحمض النووي – يرتبط بمنطقة المعزز لجينات عائلة تسلسل التفعيل بواسطة الإنترفيرون-غاما (GAS)؛ 4. مجال الرابط – يساعد أثناء عملية ارتباط الحمض النووي؛ 5. مجال تجانس سارك 2 (SH2) – أساسي للارتباط المحدد بمستقبل السيتوكين بعد فسفرة التيروزين؛ 6. المجال الطرفي C الخاص بتنشيط النسخ – يحفز عملية النسخ. طول البروتين هو 748 حمض أميني، والوزن الجزيئي يبلغ 85,941 دالتون.

 التعبير 
يظهر توزيع بروتين ستات4 بشكل رئيسي في الخلايا النخاعية، والغدة الزعترية، والخصيتين، حيث يُعبّر عنه بشكل محدد في هذه الأنسجة دون غيرها. وتعد هذه المواقع من الأماكن الحيوية لنمو وتمايز الخلايا المناعية، إذ تلعب الغدة الزعترية دوراً محورياً في تطور ونضج الخلايا التائية، بينما ترتبط الخصيتان بوظائف مناعية خاصة في البيئة الذكرية.

أما في الخلايا التائية البشرية أثناء حالة الراحة، فإن مستويات التعبير عن ستات4 تكون منخفضة جداً، مما يعكس الحاجة الماسة لتنظيم انتشاره بدقة. إلا أنه عند تنشيط هذه الخلايا باستخدام مادة (PHA)، وهو محفز قوي لانقسام وتفعيل الخلايا التائية، تزداد مستويات إنتاج ستات4 بشكل ملحوظ. هذه الزيادة تلعب دوراً أساسياً في تعزيز استجابة الخلايا التائية وتحفيز إنتاج السيتوكينات المناعية، مثل الإنترفيرون-غاما، ما يجعل ستات4 محوراً رئيسياً في تنظيم المناعة التكيفية والاستجابة للعدوى والالتهابات.

 السيتوكينات المحفّزة لستات4 

 الإنترلوكين-12 
السيتوكين المؤيد للالتهاب الإنترلوكين-12 يُنتج في صورة ثنائية الوحدات بواسطة الخلايا البائية والخلايا المقدمة للمستضدات. ارتباط الإنترلوكين-12 بمستقبلاته، والمكوّنة من وحدتين مختلفتين (IL12Rβ1 وIL12Rβ2)، يؤدي إلى تفاعل IL12Rβ1 وIL12Rβ2 مع جانوس كيناز2 وكيناز التيروسين2، يلي ذلك فسفرة التيروسين في ستات4 عند الموقع 693. بعد ذلك، يحفّز هذا المسار إنتاج الإنترفيرون-غاما وتمايز خلايا Th1. ستات4 يلعب دوراً محورياً في تعزيز الاستجابة المضادة للفيروسات لدى الخلايا القاتلة الطبيعية عبر استهداف مناطق المحفز لجينات  (Runx1) و (Runx3).

 الإنترفيرون-ألفا والإنترفيرون-بيتا 
يُفرز الإنترفيرون-ألفا بواسطة الكريات البيضاء، بينما يُفرز الإنترفيرون-بيتا بواسطة الخلايا الليفية، ويعملان معاً على تنظيم المناعة المضادة للفيروسات، وتكاثر الخلايا، والتأثيرات المضادة للأورام. في مسار الإشارة أثناء العدوى الفيروسية، يرتبط أي من الإنترفيرون-ألفا أو بيتا بمستقبل الإنترفيرون ألفا/بيتا (IFNAR)، والمكوّن من IFNAR1 وIFNAR2، ويتبع ذلك مباشرة فسفرة ستات1 وستات4 والجينات المستهدفة للإنترفيرون. خلال المرحلة الأولية من العدوى الفيروسية في الخلايا القاتلة الطبيعية، يُستبدل تفعيل ستات1 بتفعيل ستات4.

 الإنترلوكين-23 
تحفّز الخلايا الوحيدة، والخلايا المتغصنة النشطة، والبلعميات تراكم الإنترلوكين-23 بعد التعرض لجزيئات من البكتيريا موجبة أو سالبة الجرام أو الفيروسات. مستقبل الإنترلوكين-23 يحتوي على وحدتي مستقبل الإنترلوكين-12بيتا1 ومستقبل الإنترلوكين-23، وعند ارتباط الإنترلوكين-23 به يحدث فسفرة لستات4. وجود مستقبل الإنترلوكين-12بيتا1 يسمح بنشاط داخلي مماثل، وإن كان أضعف مقارنة بالإنترلوكين-12. أثناء الالتهاب المزمن، يشارك مسار إشارات الإنترلوكين-23/ستات4 في تحفيز تمايز وتوسع خلايا Th17 المساعدة الالتهابية.

بالإضافة إلى ذلك، هناك سيتوكينات أخرى مثل الإنترلوكين 2، 27، 35، 18 و21 معروفة بتنشيط ستات4.

 مثبطات مسارات الإشارة الخاصة بستات4 
في الخلايا التي يزداد فيها التعبير عن الإنترلوكين-12 والإنترلوكين-6 تدريجياً، يعمل إنتاج ونشاط بروتينات مثبطة لإشارات السيتوكين (SOCS) على كبح إشارات السيتوكينات وفسفرة مسارات جاك-ستات في حلقة تغذية راجعة سلبية.

من المثبطات الأخرى لهذه المسارات: مثبط بروتين ستات المنشّط (PAIS) (ينظم النشاط النسخي داخل النواة، ويلاحظ في مركب ارتباط ستات4 بالحمض النووي)، فوسفاتاز بروتين التيروسين (PTP) (يزيل مجموعات الفوسفات من التيروسين المفسفرة في بروتينات مسار جاك/ستات)، بروتين ليم المتفاعل مع ستات (SLIM) (يعمل كإنزيم يوبكويتين اي3 خاص بستات ويمنع فسفرة ستات4)، أو الحمض الريبوزي النووي الميكروي (miRNA) (يحفز على تحلل الرنا المرسال الخاص بستات4 وينظم تعبيره بعد النسخ).

 الجينات المستهدفة 
يرتبط ستات4 بمئات المواقع المختلفة على الجينوم، حيث تشمل هذه المواقع محفزات جينات السيتوكينات مثل الإنترفيرون-غاما وعامل نخر الورم (TNF)، إضافةً إلى مستقبلات متنوعة مثل مستقبل الإنترلوكين-18 (IL18R1)، ومستقبل الإنترلوكين-12 بيتا2 (IL12rβ2)، ومستقبل الإنترلوكين-18 المرتبط بالبروتين (IL18RAP). هذا الانتشار الواسع للارتباط يوضّح الدور المحوري الذي يلعبه ستات4 في تنظيم الاستجابات المناعية، حيث يتحكم في التعبير الجيني للعديد من الجزيئات الأساسية في عملية المناعة، مما يساهم في تنظيم تمايز الخلايا التائية وتعزيز إنتاج السيتوكينات الدفاعية.

علاوةً على ذلك، يشارك ستات4 في تنظيم عوامل الإشارة مثل الاستجابة الأولية لتكوين الخلايا النخاعية88 (MYD88)، التي تلعب دوراً أساسياً في نقل الإشارات داخل الخلايا المناعية بعد التحفيز بواسطة السيتوكينات أو المستضدات. من خلال هذا التنوع في المواقع المستهدفة، يستطيع ستات4 التأثير في العديد من المسارات البيولوجية المرتبطة بالاستجابة المناعية الفطرية والمكتسبة، بالإضافة إلى دوره في تطوير خلايا Th1 وإنتاج الإنترفيرون-غاما. هذا التعدد في الارتباطات الجينية يعكس أهمية ستات4 في الحفاظ على التوازن المناعي، كما يفسر ارتباطه بالعديد من أمراض المناعة الذاتية عند حدوث اضطراب في تنظيم نشاطه.

 الأمراض 
ستات4 يشارك في العديد من أمراض المناعة الذاتية والسرطان في نماذج حيوانية وإنسانية، وله دور مهم في تطور المرض وباثولوجيته. مستويات ستات4 كانت مرتفعة بشكل ملحوظ لدى مرضى التهاب القولون التقرحي وفي خلايا الجلد التائية لدى مرضى الصدفية. إضافة إلى ذلك، الفئران التي تفتقر إلى ستات4 أصيبت بدرجة أقل شدة من التهاب الدماغ والنخاع الشوكي الذاتي التجريبي مقارنة بالفئران الطبيعية.

تعدد الأشكال النوكليوتيدية الأحادية (SNP) الموجود غالباً في الإنترون الثالث من جين ستات4 ارتبط بخلل المناعة والمناعة الذاتية، بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومتلازمة شوغرن، وتصلب الجلد الجهازي، والصدفية، وكذلك داء السكري من النوع الأول. ارتفاع معدل تعدد أشكال جين ستات4 وقابلية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية يجعلان من ستات4 موقعاً عاماً لقابلية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية.

 المراجع 

 روابط خارجية 


تصنيف:توصيل الإشارة
تصنيف:عوامل نسخ
تصنيف:بروتينات
تصنيف:جهاز مناعي
تصنيف:تعبير جيني
تصنيف:جينات على كروموسوم 2