ستات5

ترجام الإشارة ومفعل النسخ 5لاإطار STAT5B المعرفات رمز STAT5B جين NCBI 6777 HGNC 11367 OMIM 604260 قاعدة بيانات مرجعية NM_012448 يوني بروت P51692 بيانات أخرى الموضع Chr. 17 q11.2 
ترجام الإشارة ومفعل النسخ 5 (STAT5) يشير إلى بروتينين متشابهين للغاية، هما ستات5ايه وستات5بي، وهما جزء من عائلة تضم سبعة بروتينات تُعرف باسم ستات. على الرغم من أن ستات5ايه وستات5بي يُشفران بواسطة جينات منفصلة، إلا أن البروتينين متطابقان بنسبة ٩٠٪ على مستوى الأحماض الأمينية. بروتينات ستات5 تشارك في الإشارات السيتوبلازمية وفي التوسط في التعبير عن جينات محددة. النشاط غير الطبيعي لبروتينات ستات5 مرتبط ارتباطاً وثيقاً بمجموعة واسعة من سرطانات الإنسان، ويُعد إسكات هذا النشاط غير الطبيعي مجالاً نشطاً للبحث في الكيمياء الطبية.

 التنشيط والوظيفة 
لكي تكون بروتينات ستات٥ فعّالة، يجب أن تُنشط أولاً. هذا التنشيط يتم بواسطة كينازات مرتبطة بمستقبلات غشائية عبر الغشاء:

 ارتباط الاربطة بهذه المستقبلات الغشائية على سطح الخلية يؤدي إلى تنشيط الكينازات؛
 الكينازات المُحفزة تضيف مجموعة فوسفات إلى حمض أميني تيروسين محدد على المستقبل؛
 يرتبط ستات٥ بهذه التيروسينات المُفسفرة من خلال نطاق تماثل سارك2 الخاص بها (نطاقات ستات موضحة أدناه)؛
 بعد الارتباط، يُفسفر ستات٥ بواسطة الكيناز، حيث تحدث الفسفرة عند تيروسينات معينة في الطرف الكربوكسيلي للبروتين؛
 تؤدي الفسفرة إلى انفصال ستات٥ عن المستقبل؛
 يدخل ستات٥ المُفسفر بعد ذلك في تكوين ثنائيات متجانسة (ستات٥-ستات٥) أو ثنائيات غير متجانسة (ستات٥-ستاتX) مع بروتينات ستات أخرى. وتُستخدم نطاقات تماثل سارك2 لبروتينات ستات٥ مرة أخرى خلال هذه الثنائية. كما يمكن لستات٥ أن يشكل رباعيات متجانسة غالباً بالتعاون مع إنزيم ميثيل ترانسفراز الهيستون EZH2، ويعمل كمثبط نسخي.

يمين|تصغير|300x300بك|تفعيل ستات5.
في مسار التنشيط الموضح إلى اليسار، اللواقط المعنية هي السيتوكينات، والكيناز المحدد الذي يشارك في التنشيط هو جانوس كيناز (JAK). شكل ستات5 الثنائي يمثل الشكل النشط للبروتين، وهو جاهز للنقل إلى النواة.

عند وصوله إلى النواة، ترتبط الثنائيات بعناصر الاستجابة الخاصة بستات5، مما يحفز نسخ مجموعات محددة من الجينات. لوحظ ارتفاع في التعبير الجيني الذي تحفزه ثنائيات ستات5 بالنسبة للجينات المتعلقة بـ:

 نمو وانقسام الخلايا المنظم، أو تكاثر الخلايا
 موت الخلية المبرمج، أو الاستماتة
 تخصص الخلية، أو التمايز
 الالتهاب

ومع ذلك، فإن ثنائيات ستات5 النشطة قصيرة العمر، إذ تُعطل العملية بسرعة. يمكن أن تُعطل العملية عن طريق مسار مباشر، وذلك بإزالة مجموعات الفوسفات باستخدام الفوسفاتازات مثل مثبط بروتيني لستات المنشط (PIAS) أو SHP-2 على سبيل المثال، أو عن طريق مسار غير مباشر يشمل تقليل إشارات السيتوكينات.

 ستات5 والسرطان 
لوحظ أن ستات5 يكون في حالة فسفرة مستمرة داخل الخلايا السرطانية، مما يعني أن البروتين يوجد دائماً في صورته النشطة. ينتج هذا التنشيط الدائم إما عن طريق طفرات أو بسبب تعبيرات شاذة لمسارات الإشارات الخلوية، مما يؤدي إلى ضعف التنظيم أو فقدان كامل للتحكم في تفعيل نسخ الجينات التي يؤثر عليها ستات5. ينتج عن ذلك تعبير مستمر ومتزايد عن هذه الجينات. على سبيل المثال، قد تؤدي الطفرات إلى زيادة التعبير عن جينات مضادة للاستماتة، وتعمل منتجات هذه الجينات على منع موت الخلية. وجود هذه المنتجات بشكل دائم يحافظ على الخلية حتى وإن أصبحت سرطانية، مما يؤدي في النهاية إلى تحول الخلية إلى خبيثة.

 طرق العلاج 
تشمل محاولات علاج الخلايا السرطانية التي تحتوي على ستات5 في حالة فسفرة مستمرة كلاً من تثبيط نشاط ستات5 بشكل غير مباشر ومباشر. على الرغم من أن الأبحاث الطبية ركزت بشكل أكبر على التثبيط غير المباشر، إلا أن هذا النهج قد يؤدي إلى زيادة السمية داخل الخلايا، بالإضافة إلى إمكانية حدوث تأثيرات غير محددة، وهي أمور يمكن التعامل معها بشكل أفضل عبر التثبيط المباشر.

يستهدف التثبيط غير المباشر الكينازات المرتبطة بستات5، أو يستهدف البروتيازات التي تقوم بقطع البروتينات في نهايتها الطرفية. صُممت مثبطات مختلفة لاستهداف كينازات متعددة:

 تثبيط منطقة تكتل نقطة الانقطاع(BCR)/كيناز التيروزين البروتيني (ABl) يشكل الأساس لعمل أدوية مثل إيماتينيب
 تثبيط مستضد التمايز العنقودي 135 (CD135) يتم عبر أدوية مثل ليستورتينيب
 تثبيط جانوس كيناز2 (JAK2) يتم عبر دواء CYT387، وقد أثبت فعاليته في التجارب ما قبل السريرية ويخضع حالياً للتجارب السريرية.

يسار|تصغير|نطاقات بروتينات ستات
التثبيط المباشر لنشاط ستات5 يعتمد على مثبطات الجزيئات الصغيرة التي تعيق ارتباط ستات5 بشكل صحيح مع الحمض النووي أو تمنع التثنّي الصحيح للبروتين. يعتمد تثبيط الارتباط بالحمض النووي على التدخل بواسطة الحمض النووي الريبي المزدوج، أو قليل النوكليوتيدات المضادة للحس، أو الحمض النووي الريبي قصير الحلقة. من ناحية أخرى، فإن تثبيط التثنّي الصحيح يتحقق من خلال استخدام جزيئات صغيرة تستهدف نطاق SH2. وتشير الأبحاث الحديثة في تطوير الأدوية في هذا المجال الأخير إلى فعالية ملحوظة.

 المراجع 

تصنيف:بروتينات
تصنيف:تعبير جيني
تصنيف:توصيل الإشارة
تصنيف:جهاز مناعي
تصنيف:جينات على كروموسوم 17
تصنيف:عوامل نسخ