ستات2

ترجام الإشارة ومفعل النسخ 2 (STAT2) هو بروتين يُشفَّر في البشر بواسطة جين ستات2. ينتمي هذا البروتين إلى عائلة بروتينات ستات. يعد هذا البروتين عنصرًا حاسمًا في الاستجابة البيولوجية للإنترفيرونات من النوع الأول (IFNs). يعمل كبروتين عامل نسخ في المسار التالي للإنترفيرونات من النوع الأول. التشابه في تسلسل ستات2 بين الفأر والإنسان يبلغ فقط 68%.
 الوظيفة 
البروتين الذي يُشفّر بواسطة هذا الجين هو أحد أفراد عائلة بروتينات ستات. استجابةً للسيتوكينات وعوامل النمو، تُفسفر أعضاء عائلة ستات بواسطة كينازات مرتبطة بالمستقبلات، ثم تشكل ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة تنتقل إلى نواة الخلية حيث تعمل كمحفزات للنسخ. عند التعرض للإنترفيرون، يشكل هذا البروتين مركبًا مع ستات1 وبروتين عائلة عامل تنظيم الإنترفيرون p48 (IRF9) ليكوّنوا ISGF-3 (عامل الجين المحفز بالإنترفيرون-3)، حيث يعمل هذا البروتين كمنشط انتقالي، لكنه يفتقر إلى القدرة على الارتباط المباشر بالحمض النووي. يتوسط هذا البروتين النشاط الفيروسي الفطري. الطفرات في هذا الجين تؤدي إلى عوز المناعة 44. عامل الجين المحفز بالإنترفيرون-3 ينشط الجينات عبر عنصر الاستجابة المحفز بالإنترفيرون (ISRE). من بين الجينات التي يحفزها عنصر الاستجابة المحفز بالإنترفيرون: المستضد اللمفاوي-6C، كيناز الحمض النووي الريبي مزدوج السلسلة (PKR)، سينثاز أوليغوأدينيلات 2´ إلى 5´ (OAS)، بروتين MX، وربما أيضًا جينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الصنف الأول. المحور المساعد للنقل انزيم (EP300/CREBBP) أظهر تفاعلًا خاصًا مع هذا البروتين، ويُعتقد أن له دورًا في عملية تثبيط استجابة الإنترفيرون-ألفا بواسطة الفيروس الغدي.

الفئران التي تفتقر إلى ستات2 لا تستجيب للإنترفيرونات من النوع الأول وتكون معرضة بشدة للعدوى الفيروسية. هذا النقص يشير إلى فقدان حلقة التغذية الذاتية للإنترفيرون-1 وعدة عيوب في استجابات البلاعم والخلايا التائية. الخلايا التي تحمل طفرات ستات2-/- تظهر اختلافات في الاستجابة البيولوجية للإنترفيرون-ألفا.

 التفاعلات 
ثبت أن ستات2 يتفاعل مع: 

 عوز ستات2 

 الفئران المعدلة وراثيًا بالنقص الجيني 
في الفئران ذات العوز المزدوج لجين ستات2، يُلاحظ زيادة في تكاثر البالعات الكبيرة من نوع إم1 وإم2 وتلك التي تعبر عن كلا النمطين (إم1/إم2) خلال العدوى الفائقة المشتركة بين الإنفلونزا والبكتيريا. كما تعرقل إزالة البكتيريا عند تثبيط نشاط إنترفيرون غاما (المرتبط ببالعات إم1) وأرجيناز-1 (المرتبط ببالعات إم2)، مما يشير إلى أن البالعات الرئوية التي تظهر نمطًا مختلطًا من إم1/إم2 تعزز السيطرة على البكتيريا أثناء العدوى الفائقة المشتركة بين الإنفلونزا والبكتيريا. لذا فإن الإشارة عبر ستات2 ترتبط بكبح تنشيط البالعات والسيطرة على البكتيريا خلال هذه العدوى الفائقة المشتركة. هذه الفئران لا تظهر عيوبًا في النمو. في نموذج فيروس التهاب الفم الحويصلي (VSV)، تنتج الفئران ذات العوز في ستات2 والفئران ذات العوز المزدوج في ستات كمية من وحدات تشكل اللويحات الفيروسية تزيد على الأقل عشرة أضعاف مقارنة بالفئران الطبيعية (WT). التحضير المسبق بالإنترفيرون-ألفا وفر حماية في الخلايا الطبيعية (WT) وخلايا ستات2+/−، لكنه لم يوفر حماية في خلايا العوز المزدوج لجين ستات2. التحضير المسبق بإنترفيرون غاما لم يمنح أي استجابة مضادة للفيروسات أثناء العدوى بفيروس التهاب الفم الحويصلي. يمكن تفسير هذا الاكتشاف بانخفاض مستوى ستات1 في خلايا الفئران ذات العوز في ستات2. بالإضافة إلى ذلك، الفئران ذات العوز المزدوج لجين ستات2 أكثر حساسية لفيروس مضخم للخلايا الفأري (MCMV)، وفيروس متلازمة الحمى الشديدة ونقص الصفيحات، وفيروس الإنفلونزا، وفيروس حمى الضنك (DNV)، وفيروس زيكا مقارنة بالفئران الضابطة، مما يشير إلى أن ستات2 يؤدي دورًا حاسمًا في كبح تكاثر الفيروسات لدى الفئران.

 عوز ستات2 البشري الوراثي المتنحي (AR) 
عوز ستات2 الوراثي المتنحي لوحظ لأول مرة لدى شقيقين. بعد التطعيم الروتيني بلقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية، أصيب أحد الشقيقين بعدوى حصبة منتشرة من سلالة اللقاح لكنه تعافى، بينما توفي الشقيق الآخر في سن الرضاعة بسبب عدوى فيروسية نتيجة اضطراب مناعي أولي. لاحقًا أظهرت النتائج أن الشقيقين كانا متماثلي الزيجوت لانعدام التعبير الجيني لستات2. المرضى الذين يعانون من عوز ستات2 الوراثي المتنحي لديهم طفرات تؤدي إلى استبدالات في مواقع وصل مهمة، مما يؤدي إلى اضطراب في عملية الوصل ووجود شفرات توقف مبكرة تقود إلى فقدان التعبير عن جين محفز بالإنترفيرون. النمط السريري المعتاد هو العدوى المنتشرة بعد التطعيم بلقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية الحي المضعف. بعض المرضى ظهرت لديهم أمراض شديدة في سن الرضاعة مثل العدوى بفيروس تنفسي مخلوي بشري (RSV) أو نوروفيروس أو فيروس كوكساكي أو عدوى الفيروس الغدي أوفيروس معوي. أحد المرضى أصيب بمرض في الجهاز العصبي المركزي بعد العدوى الأولية بفيروس إبشتاين-بار، وتأخر تثبيط إبشتاين بار في الدم والسائل الدماغي الشوكي، حيث أن إشارات الإنترفيرون من النوع الأول لها دور مهم في الاستجابة المناعية الأولية ضد إبشتاين بار. خلال السنوات الثلاث التالية، أظهر اختبار تفاعل البوليمراز المتسلسل (PCR) استمرار وجود إبشتاين بار في الدم والسائل الدماغي الشوكي رغم وجود الأجسام المضادة الغلوبيولين المناعي ج المضادة للفيروس. كانت العدوى بفيروس مضخم للخلايا وفيروس جدري الماء النطاقي (VZV) شديدة عند بعض المرضى أيضًا. عُولجت العدوى الفيروسية بإعطاء جرعات عالية من الغلوبولين المناعي الوريدي، وبعد ذلك تعافى المرضى واختفت الحمى خلال 24 ساعة. للغلوبولين المناعي الوريدي تأثير مضاد للالتهاب، ويشير ذلك إلى أن التحصين السلبي قد يساعد في السيطرة على العدوى الفيروسية الجارية. لذلك، قد تكون المعالجة الشهرية بالغلوبيولين المناعي مفيدة للمرضى الذين يعانون من عوز ستات2 خلال فترة الطفولة حتى يكتمل تطور جهازهم المناعي التكيفي. من عمر خمس سنوات، انخفضت وتيرة وحدة العدوى الفيروسية، وفي سن العاشرة توقف معظم المرضى عن جميع الأدوية. بشكل عام، المرضى المصابون بعوز ستات2 يتمتعون بصحة جيدة نسبيًا ولا يعانون من عيوب محددة في المناعة التكيفية أو اضطرابات في النمو. هذه النتائج تشير إلى أن إشارات الإنترفيرون من النوع الأول عبر عامل الجين المحفز بالإنترفيرون-3 ليست ضرورية تمامًا للدفاع ضد معظم الفيروسات الشائعة في الطفولة. وعلى الرغم من وجود خلل كبير في الاستجابة المناعية الفطرية للإنترفيرون ووضوح القابلية للإصابة ببعض أنواع العدوى الفيروسية، يمكن للأفراد المصابين بعوز ستات2 أن يعيشوا حياة صحية نسبيًا.

كما أُبلغ أيضًا عن طفرة متماثلة الزيجوت من نوع تغير الحمض الأميني (R148W/Q) في ستات2 تؤدي إلى زيادة في وظيفة ستات2، مما تسبب في التهاب ذاتي قاتل وبداية مبكرة لدى ثلاثة مرضى. هذه الطفرة تؤدي إلى استمرار استجابة الإنترفيرون من النوع الأول بسبب ضعف ارتباط ستات2 المتحوّر مع ببتيداز خاص باليوبيكويتين 18 (USP18)، وهو عنصر أساسي في حلقة التغذية الذاتية السلبية حيث انه يمنع ارتباط كيناز جانوس1 بسلسلة بيتا لمستقبل الإنترفيرون ألفا/بيتا1 من الناحية البنيوية. لذلك، عادة ما يسبب العوز الوراثي المتنحي الكامل لستات2 عدوى منتشرة بلقاح فيروسي حي مضعف وعودة العدوى الفيروسية الطبيعية بشكل متكرر. لا تظهر جميع حالات العدوى الفيروسية أو أمراض لقاح الحصبة الحية المعقدة لدى جميع المرضى. تشير هذه الملاحظات إلى أن النمط الظاهري لعوز ستات2 الوراثي المتنحي قد يتراوح بين عدم وجود أعراض (بالغ سليم) إلى الوفاة في الطفولة بسبب مرض فيروسي مدمر. النمط الظاهري أقل حدة من العوز الكامل لستات1 لدى البشر، لكنه أكثر حدة من عوز سلسلة بيتا لمستقبل الإنترفيرون ألفا/بيتا1 أو 2. النمط الظاهري البشري أقل حدة منه في الفئران.

 المراجع 

 روابط خارجية 




تصنيف:توصيل الإشارة
تصنيف:عوامل نسخ
تصنيف:بروتينات
تصنيف:جهاز مناعي
تصنيف:تعبير جيني
تصنيف:جينات على كروموسوم 12