فومارات ثنائية الميثيل

فومارات ثنائية الميثيل () هو الإستُر الميثيلي لحمض الفوماريك.Linker RA, Haghikia A. Dimethyl fumarate in multiple sclerosis: latest developments, evidence and place in therapy. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2016;7(4):198–207. تُستخدم فومارات ثنائية الميثيل مع ثلاثة أسترات أخرى لحمض الفوماريك في ألمانيا كعلاج فموي للصدفية (الاسم التجاري: فوماديرم).Mrowietz U, et al. Treatment of psoriasis with fumaric acid esters (Fumaderm). Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. 2007;5(8):716–717. منذ عام 2013، اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) كخيار علاجي للبالغين المصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي (الاسم التجاري: تيسفيديرا).Tecfidera- dimethyl fumarate kit. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=665d7e74-036c-5f68-5b67-ab84b9b49151  في 2017، تمت الموافقة على صيغة فموية من فومارات ثنائية الميثيل (الاسم التجاري: سكيلارينس) للاستخدام الطبي في الاتحاد الأوروبي لعلاج الصدفية المتوسطة إلى الشديدة.Skilarence EPAR. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/skilarence  يُعتقد أن فومارات ثنائية الميثيل تمتلك خصائص مناعية معدّلة دون التسبب في تثبيط مناعي كبير.McEntee J. Fumaderm: evidence for efficacy and safety. North West Medicines Information Centre.

كما استُخدمت فومارات ثنائية الميثيل كمبيد حيوي في الأثاث أو الأحذية لمنع نمو العفن أثناء التخزين أو النقل في المناخات الرطبة. ومع ذلك، بسبب حالات تفاعل تحسسي بعد ملامسة الجلد، لم يعد مسموحًا بتصنيع المنتجات الاستهلاكية المحتوية على فومارات ثنائية الميثيل (منذ 1998) أو استيرادها (منذ 2009) في الاتحاد الأوروبي.Consumers: EU to ban dimethylfumarate (DMF) in consumer products, such as sofas and shoes. European Commission. https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_09_190  متاح فومارات ثنائية الميثيل أيضًا كدواء عام.Dimethyl fumarate Accord EPAR. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/dimethyl-fumarate-accord 

 الاستخدامات الطبية 
في ألمانيا، تُسوَّق فومارات ثنائية الميثيل لعلاج الصدفية ويُقدَّم على شكل تركيبة فموية مختلطة مع مركبات مشابهة (Fumaderm)؛ في المملكة المتحدة، يتوفر على شكل تركيبة فموية نقية (Skilarence)، كما يتوفر في الولايات المتحدة الأمريكية على شكل تركيبة فموية (Tecfidera) لعلاج البالغين المصابين بـ التصلب المتعدد الانتكاسي.

وجدت مراجعة منهجية من Cochrane لعام 2015 أدلة متوسطة الجودة على تقليل عدد الأشخاص المصابين بالتصلب المتعدد الانتكاسي الذين تعرضوا لنوبات خلال فترة علاج سنتين باستخدام فومارات ثنائية الميثيل مقارنةً بالغفل (Placebo)، بالإضافة إلى أدلة منخفضة الجودة على تقليل تفاقم الإعاقة، مع الحاجة بشكل عام إلى دراسات أعلى جودة ولمدة متابعة أطول.

 الآثار الجانبية 
في علاج الصدفية، أكثر الأحداث الجانبية شيوعًا هي اضطرابات الجهاز الهضمي، احمرار الجلد ونقص اللمفاويات، والتي تكون عادة خفيفة. تشمل الأحداث الجانبية الأخرى تصلب الدماغ الأبيض متعدد البؤر التدريجي (PML) ومتلازمة فانكوني، والتي تعتبر نادرة الحدوث. من المحتمل أن يكون PML ناتجًا عن مجموعة من العوامل. يُعتبر التعرض السابق لفيروس جي سي (JCV) شرطًا لتطور PML. في مراجعة لحالات PML، كانت جميع الحالات المؤكدة من مرضى تعرضوا لفترات متفاوتة من نقص اللمفاويات.Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with fumaric acid esters: a review of 19 cases. J Neurol. 2017;264(6):1155-1164.

بالنسبة للتصلب المتعدد، تشمل الآثار الجانبية احمرار الجلد واضطرابات الجهاز الهضمي، مثل الإسهال، الغثيان وألم أعلى البطن. يتضمن نشرة الدواء تحذيرات بشأن خطر التأق (تفاعل تحسسي شديد) ووذمة وعائية، PML، نقص اللمفاويات وتلف الكبد.

لا توجد معلومات حول تأثير فومارات ثنائية الميثيل على الجنين خلال الحمل؛ في اختبارات حيوانية، لوحظ ضرر للجنين عند جرعات مشابهة للجرعات السريرية.

 ديناميكا الدواء 

تُستقلب فومارات ثنائية الميثيل إلى فومارات أحادية الميثيل قبل توزيعه في الجسم. وقد وُصف فومارات ثنائية الميثيل بأنه دواء سابق النمط.

تعد فومارات ثنائية الميثيل مقدمة لفومارات أحادية الميثيل. وقد طُورت أدوية سابقة النمط أخرى تتحول إلى فومارات أحادية الميثيل لعلاج التصلب المتعدد الانتكاسي، بما في ذلك ديروكسيميل فومارات الذي وافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أكتوبر 2019.

الآلية الدقيقة لعمل فومارات ثنائية الميثيل غير واضحة تماماً. يمكن لفومارات ثنائية الميثيل ولفومارات أحادية الميثيل تنشيط مسار عامل النسخ (Nrf2)، وقد عُرفت على فومارات أحادية الميثيل مُنَشِطًا لمستقبلات حمض النيكوتينيك في المختبر. وفي الفئران التي تفتقر إلى تعبير Nrf2، تظل فومارات ثنائية الميثيل قادرًة على تعديل الجهاز المناعي، مما يدل على أن Nrf2 غير مطلوب للتأثير المعدل للمناعة.

بالنسبة لعلاج الصدفية، يُعتقد أن آلية العمل تنشأ من تفاعل فومارات أحادية الميثيل مع الجلوتاثيون المختزل داخل الخلايا المشاركة مباشرة في مرض الصدفية. يؤدي هذا التفاعل إلى تثبيط انتقال العامل النووي NF-κB إلى النواة وتقليل نشاطه النسخي.

أظهرت الدراسات أن فومارات ثنائية الميثيل وفومارات أحادية الميثيل يقللان من التعبير عن الميكرو RNA-21، وهو ضروري لإنتاج الخلايا الممرضة في التصلب المتعدد والصدفية. يمكن تحقيق ذلك لأنهما من النواقل القابلة لاختراق الخلايا، مما يتيح تنظيمًا إبجينيًا لتعبير الميكرو RNA-21 عبر التفاعل بين الأيض والإبجيناتيك في الخلايا المناعية النامية.

النشاط الرئيسي لفومارات ثنائية الميثيل والفومارات أحادية الميثيل يُعتبر معدلاً للمناعة، يؤدي إلى تحول في الخلايا المساعدة من النمط Th1 وTh17 إلى النمط Th2. يُقلل إنتاج السيتوكينات الالتهابية عبر تحفيز الأحداث المبرمجة للموت الخلوي، وتثبيط تكاثر الخلايا الحرشفية، وتقليل التعبير عن جزيئات الالتصاق، وتقليل الالتهاب داخل لويحات الصدفية.

الطريق الرئيسي لإخراج الدواء هو الزفير على شكل ثاني أكسيد الكربون، مع إخراج كميات صغيرة عبر البول أو البراز.

لا توجد دلائل على تفاعل فومارات ثنائية الميثيل مع إنزيمات السيتوكروم P450 أو مع ناقلات الإفراز والامتصاص الشائعة، وبالتالي لا يُتوقع وجود تفاعلات دوائية مع أدوية تُستقلب أو تُنقل بواسطة هذه الأنظمة.

 كيمياء الدواء 
 التحضير والتفاعلات 
هناك عدة طرق لتحضير فومارات ثنائية الميثيل في المختبر، وتشمل الطرق المبلغ عنها تحوّل إيزومرات الألكين لمركب ثنائي ميثيل مالييت إلى فومارات ثنائية الميثيل، وأيضاً من خلال أسترة فيشر لمركب حمض الفوماريك.

تُعد فومارات ثنائية الميثيل مركباً قديماً يُستخدم في الكيمياء الصناعية ويمكن شراءه بكميات كبيرة؛ وفي عام 2012 كان بالإمكان شراؤه بسعر يتراوح بين 1 و50 دولار أمريكي للطن المتري، مع حد أدنى للشراء قدره طنّان.

يخضع المركب لتفاعل الكهربي الهيدروديمري.

 المركبات ذات الصلة 
تشمل المركبات الأخرى المرتبطة بمسار NRF2 والتي وافقت عليها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية:  
 فومارات أحادية الميثيل، الاسم التجاري Bafiertam، ويُستخدم لعلاج التصلب المتعدد الانتكاسي لدى البالغين.  
 فومارات الديروكسيميل، الاسم التجاري Vumerity، ويستخدم أيضًا لعلاج التصلب المتعدد مع تقليل بعض الأعراض الجانبية المرتبطة بالفومارات الأخرى.

 التاريخ 
أُوصف الاستخدام الطبي الأول لحمض الفوماريك في عام 1959 بواسطة الكيميائي الألماني والتر شفكينديك، وكان على شكل تحضير موضعي لعلاج الصدفية. طرحت الشركة السويسرية فيمافارم في النهاية Fumaderm، وهو تحضير فموي لفومارات ثنائية الميثيل (مع بعض أحادي الاسترات) لعلاج الصدفية في ألمانيا في عام 1994.

استناداً إلى فعالية وسلامة هذا التحضير، والدليل على أن فومارات ثنائية الميثيل هو المركب الفعال الرئيسي، طُور تحضير فموي لفومارات ثنائية الميثيل بواسطة شركة Almirall. تم اعتماد هذا التحضير الفموي، تحت اسم العلامة التجارية Skilarence، من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في يونيو 2017، لعلاج الصدفية المعتدلة إلى الشديدة لدى البالغين.

أُجريت البحوث السريرية الأولية لاستخدام فومارات ثنائية الميثيل في علاج التصلب المتعدد من قبل شركة فيمافارم بالتعاون مع شركة بيوجين آيديك، وقد استحوذت بيوجين آيديك على فيمافارم في عام 2006. كانت شركة Aditech Pharma في السويد تبحث أيضاً في تحضيرات فموية لفومارات ثنائية الميثيل لعلاج التصلب المتعدد، وفي عام 2010، استحوذت الشركة الدنماركية Forward Pharma على براءات اختراع Aditech.

واصلت بيوجين تطوير التحضير الفموي لفومارات ثنائية الميثيل تحت الاسم الرمزي BG-12؛ وتمت الموافقة عليه، تحت اسم العلامة التجارية Tecfidera، لعلاج البالغين المصابين بأشكال الانتكاس من التصلب المتعدد في مارس 2013. سعرت بيوجين الدواء عند 54000 دولار أمريكي سنوياً في الولايات المتحدة. وتمت الموافقة عليه في أوروبا في عام 2014. في المملكة المتحدة، أصدرت هيئة تقييم تقنيات الرعاية الصحية (NICE) توجيهاً يوصي بالدواء باعتباره فعالاً من حيث التكلفة، ولكن فقط للمرضى الذين لا يعانون من التصلب المتعدد الانتكاسي النشط أو سريع التطور، وفقط إذا وافقت بيوجين على توفيره بسعر مخفض.

دخلت شركتا Forward وبيوجين في نزاعات براءات الاختراع في العديد من الولايات القضائية؛ وفي عام 2017، سُوّي النزاع، حيث دفعت بيوجين لشركة Forward مبلغ 1.25 مليار دولار أمريكي، مع إمكانية الحصول على ما يصل إلى 10٪ من حقوق الملكية حسب ما يحدث مع براءات الاختراع في مختلف الولايات القضائية.

في يونيو 2020، في قضية بين بيوجين وMylan، أعلنت المحكمة الجزئية الأمريكية في ولاية فرجينيا الغربية بطلان براءة اختراع بيوجين المسماة "514" والتي تحمي Tecfidera من المنافسة العامة. منح الحكم Mylan الحق في طرح نسختها الخاصة من Tecfidera.

 المنتجات الاستهلاكية 
وردت حالات من التهاب الجلد التماسي الشديد، والتي يُرجح أنها مرتبطة بحساسية تلامسية تجاه فومارات ثنائية الميثيل من الأرائك والكراسي الجديدة. وُجد أن فومارات ثنائية الميثيل هي مادة مسببة للحساسية عند تركيزات منخفضة جدًا، مما يؤدي إلى ظهور الأكزيما الناتجة عن الحساسية التلامسية، والتي يصعب علاجها. قد تتسبب تركيزات منخفضة تصل إلى 1 جزء في المليون في ردود فعل تحسسية في الحالات الأكثر شدة. وهناك عدد قليل جدًا من المواد المسببة للحساسية بنفس القوة.

لُفت الانتباه العام لمخاطر الحساسية عبر حادثة "الكرسي السام"، حيث أنتجت الشركة الصينية Linkwise أرائك ثنائية المقاعد تحتوي على أكياس فومارات ثنائية الميثيل بداخلها لمنع نمو العفن أثناء التخزين أو النقل. في فنلندا، حيث بيعت الكراسي بين 2006 و2007، تعرض 60 مستخدمًا لطفح جلدي شديد. وقد تم تحديد السبب على أنه تفاعل تحسسي ناجم عن فومارات ثنائية الميثيل بواسطة تابيوا رانتانن من فنلندا، وأصبح مقاله الأصلي غلاف العدد يوليو 2008 من مجلة "British Journal of Dermatology". في المملكة المتحدة، تسببت الأرائك المباعة من قبل Argos، وLand of Leather، وWalmsley Furnishing والتي تحتوي على المادة الكيميائية في أكثر من مئة إصابة. قامت Argos بسحب الأرائك من المتاجر والتواصل مع المشترين لاسترجاع ما تم بيعه، بينما سحبت Land of Leather الأرائك دون إخطار المشترين، وقالت Walmsley إنها أزالت الأكياس من الأرائك التي باعتها بعد أن كُشف عن الخطر. ولُفت الانتباه العام للخطر في 2008 عندما حذر برنامج BBC Watchdog المستهلكين بشأن الأرائك.

في الاتحاد الأوروبي، حُظر استخدام فومارات ثنائية الميثيل في تصنيع المنتجات الاستهلاكية منذ عام 1998، وفي عام 2009 حُظر استيراد المنتجات الاستهلاكية التي تحتوي على فومارات ثنائية الميثيل. نص القرار 2009/251 للجنة الأوروبية الصادر في 17 مارس 2009 على أن تضمن الدول الأعضاء عدم طرح أو توفير المنتجات الاستهلاكية التي تحتوي على فومارات ثنائية الميثيل في السوق بدءًا من 1 مايو 2009. وقد حظر هذا القرار تمامًا أي تسويق للمنتجات الاستهلاكية التي تحتوي على فومارات ثنائية الميثيل في الاتحاد الأوروبي. ينص الحظر على أن الحد الأقصى لتركيز فومارات ثنائية الميثيل في المنتجات هو 0.1 جزء في المليون. ويجب سحب واسترجاع المنتجات الاستهلاكية التي تحتوي على أكثر من 0.1 جزء في المليون من فومارات ثنائية الميثيل من السوق والمستهلكين.

 الأبحاث 
 كوفيد-19 
في عام 2021، قُيمت فومارات ثنائية الميثيل كخيار علاجي لفيروس كورونا المستجد (كوفيد-19) ضمن تجربة RECOVERY في المملكة المتحدة. وأظهرت نتائج التجربة أن فومارات ثنائية الميثيل لم يُحسن النتائج السريرية للمرضى المقيمين في المستشفى المصابين بكوفيد-19 بشكل ملحوظ.
 المراجع 

تصنيف:اضطرابات عصبية
تصنيف:أدوية يتيمة
تصنيف:أمراض المناعة الذاتية
تصنيف:إسترات
تصنيف:إسترات ميثيلية
تصنيف:تصلب متعدد
تصنيف:علاجات التصلب المتعدد
تصنيف:علاجات طبية
تصنيف:مبيدات الفطريات
تصنيف:مثبطات مناعة