مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 2

مستقبل الأحماض الدهنية الحرة 2 (FFAR2)، المعروف أيضًا باسم مستقبل مرتبط بالبروتين غ-43 (GPR43)، هو مستقبل غ-بروتيني مقترن من نوع مستقبلات مشابهة للرودوبسين، يُشفَّر بواسطة جين FFAR2."Entrez Gene: FFAR1 free fatty acid receptor 1". في البشر، يقع جين FFAR2 على الذراع الطويل للكروموسوم 19 في الموضع 13.12 (19q13.12).Kalis M, Levéen P, Lyssenko V, Almgren P, Groop L, Cilio CM (November 2007). "Variants in the FFAR1 gene are associated with beta cell function". PLOS ONE. 2 (11) e1090. doi:10.1371/journal.pone.0001090. PMC 2042513. PMID 17987108.

مثل باقي المستقبلات الغ-بروتينية، يوجد FFAR2 على غشاء الخلية ويُفعَّل عند ارتباطه بروابط (Ligands) محددة، منظمًا وظائف خلوية متنوعة.Weis WI, Kobilka BK (June 2018). "The Molecular Basis of G Protein-Coupled Receptor Activation". Annual Review of Biochemistry. 87: 897–919. doi:10.1146/annurev-biochem-060614-033910. PMC 6535337. PMID 29925258. ينتمي FFAR2 إلى عائلة مستقبلات الأحماض الدهنية الحرة، التي تضم أيضًا FFAR1 (GPR40)، FFAR3 (GPR41)، وFFAR4 (GPR120). يُفعَّل FFAR2 وFFAR3 بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، بينما يستجيب FFAR1 وFFAR4 للأحماض الدهنية طويلة السلسلة.Karmokar PF, Moniri NH (December 2022). "Oncogenic signaling of the free-fatty acid receptors FFA1 and FFA4 in human breast carcinoma cells". Biochemical Pharmacology. 206 115328. doi:10.1016/j.bcp.2022.115328. PMID 36309079.Kimura I, Ichimura A, Ohue-Kitano R, Igarashi M (January 2020). "Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease". Physiological Reviews. 100 (1): 171–210. doi:10.1152/physrev.00041.2018. PMID 31487233.

تنتج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة عن بكتيريا الأمعاء وتلعب دورًا رئيسيًا في وظائف الجسم المختلفة عبر تفعيل FFAR2. يرتبط هذا المستقبل بتنظيم مستويات الإنسولين والجلوكوز، الالتهاب، تطور النسيج الدهني، ونمو بعض الخلايا السرطانية وغير السرطانية.Ikeda T, Nishida A, Yamano M, Kimura I (November 2022). "Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases". Pharmacology & Therapeutics. 239 108273. doi:10.1016/j.pharmthera.2022.108273. PMID 36057320. بسبب دوره في هذه العمليات، تم دراسة FFAR2 لإمكانية ارتباطه بحالات مثل السكري، الالتهاب، السمنة، الحماض الكيتوني، بعض أنواع السرطان، الأمراض العصبية، والعدوى.Loona DP, Das B, Kaur R, Kumar R, Yadav AK (2023). "Free Fatty Acid Receptors (FFARs): Emerging Therapeutic Targets for the Management of Diabetes Mellitus". Current Medicinal Chemistry. 30 (30): 3404–3440. doi:10.2174/0929867329666220927113614. PMID 36173072.Mirzaei R, Bouzari B, Hosseini-Fard SR, Mazaheri M, Ahmadyousefi Y, Abdi M, et al. (July 2021). "Role of microbiota-derived short-chain fatty acids in nervous system disorders". Biomedicine & Pharmacotherapy. 139 111661. doi:10.1016/j.biopha.2021.111661. PMID 34243604.

يُطوَّر حاليًا علاج يستهدف FFAR2 لتعديل نشاطه في هذه الحالات، مما يفتح آفاقًا لعلاجات جديدة للأمراض المتأثرة بالأحماض الدهنية قصيرة السلسلة.Schlatterer K, Peschel A, Kretschmer D (2021). "Short-Chain Fatty Acid and FFAR2 Activation - A New Option for Treating Infections?". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 11 785833. doi:10.3389/fcimb.2021.785833. PMC 8674814. PMID 34926327.

 المنشطات والمثبطات 
يتم تنشيط FFAR2 وFFAR3 أساسًا بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) التي تحتوي على 2 إلى 6 ذرات كربون (انظر طول الأحماض الدهنية).

 في الإنسان، حمض الخليك (ذرتان كربون) منشط قوي لـ FFAR2 ولكنه ضعيف جدًا بالنسبة لـ FFAR3.Priyadarshini M, Lednovich K, Xu K, Gough S, Wicksteed B, Layden BT (May 2021). "FFAR from the Gut Microbiome Crowd: SCFA Receptors in T1D Pathology". Metabolites. 11 (5): 302. doi:10.3390/metabo11050302. PMC 8151283. PMID 34064625.
 حمض البروبيونيك وحمض البيوتيريك (3 و4 ذرات كربون) منشطان قويان لكل من FFAR2 وFFAR3.Milligan G, Barki N, Tobin AB (March 2021). "Chemogenetic Approaches to Explore the Functions of Free Fatty Acid Receptor 2" (PDF). Trends in Pharmacological Sciences. 42 (3): 191–202. doi:10.1016/j.tips.2020.12.003. PMID 33495026. S2CID 231712546.
 حمض البنتانويك (5 ذرات كربون) منشط ضعيف لـ FFAR2 لكنه قوي لـ FFAR3.Brown AJ, Goldsworthy SM, Barnes AA, Eilert MM, Tcheang L, Daniels D, et al. (March 2003). "The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activated by propionate and other short chain carboxylic acids". The Journal of Biological Chemistry. 278 (13): 11312–11319. doi:10.1074/jbc.M211609200. PMID 12496283.
 حمض الهكسانويك (6 ذرات كربون) منشط ضعيف لـ FFAR3، ولم يتم الإبلاغ عن تأثيره على FFAR2.
 حمض الأسيتوأسيتات (Acetoacetic acid)، وهو أحد أجسام الكيتون، ينشط FFAR2 بنفس قوة حمضي الخليك والبروبيونيك.Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, et al. (November 2019). "Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions". PNAS. 116 (47): 23813–23821. doi:10.1073/pnas.1912573116. PMC 6876247. PMID 31685604.

 الأدوية التي تؤثر على FFAR2 
 منشطات مباشرة (Orthostatic agonists): MOMBA، Sorbate، Compound 1.
 منشطات إيجابية على مواقع أخرى (Positive allosteric agonists): Compound 58 و AZ1729.Lind S, Holdfeldt A, Mårtensson J, Granberg KL, Forsman H, Dahlgren C (November 2021). "Multiple ligand recognition sites in free fatty acid receptor 2 (FFA2R) direct distinct neutrophil activation patterns". Biochemical Pharmacology. 193 114762. doi:10.1016/j.bcp.2021.114762. PMID 34499871. S2CID 237471881.
 منشطات عكسية (Reverse agonists): CATPB و BTI-A-404.Carretta MD, Quiroga J, López R, Hidalgo MA, Burgos RA (2021). "Participation of Short-Chain Fatty Acids and Their Receptors in Gut Inflammation and Colon Cancer". Frontiers in Physiology. 12 662739. doi:10.3389/fphys.2021.662739. PMC 8060628. PMID 33897470.
 منشطات أخرى: 4-CMTB و TUG-1375.
 مضاد كلويزي (Allosteric antagonist): GLPG0974.Hansen AH, Sergeev E, Bolognini D, Sprenger RR, Ekberg JH, Ejsing CS, et al. (November 2018). "Discovery of a Potent Thiazolidine Free Fatty Acid Receptor 2 Agonist with Favorable Pharmacokinetic Properties". J Med Chem. 61 (21): 9534–9550. doi:10.1021/acs.jmedchem.8b00855. PMID 30247908.

 توزيع النسيج (Tissue distribution) 
أظهرت الدراسات وجود بروتين FFAR2 الخاص به (مؤشر على التعبير البروتيني لـ FFAR2) في الأنواع التالية من الخلايا، خطوط الخلايا، والأنسجة:

 خلايا K الإنتيروإندوكرينية في الإنسان والقوارض، أي الخلايا الموجودة في ظهارة الأمعاء الدقيقة؛
 خلايا L الإنتيروإندوكرينية في الإنسان والقوارض، أي الخلايا الموجودة في ظهارة الأمعاء الدقيقة والقولون;Al Mahri S, Malik SS, Al Ibrahim M, Haji E, Dairi G, Mohammad S. Free Fatty Acid Receptors (FFARs) in Adipose: Physiological Role and Therapeutic Outlook. Cells. 2022;11(4):750. doi:10.3390/cells11040750. PMC 8870169. PMID 35203397.Iwasaki K, et al. Free fatty acid receptor GPR120 is highly expressed in enteroendocrine K cells of the upper small intestine. Endocrinology. 2015;156(3):837–846. doi:10.1210/en.2014-1653. PMID 25535828.Mishra SP, Karunakar P, Taraphder S, Yadav H. Free Fatty Acid Receptors 2 and 3 as Microbial Metabolite Sensors to Shape Host Health. Biomedicines. 2020;8(6):154. doi:10.3390/biomedicines8060154. PMC 7344995. PMID 32521775.Jorsal T, et al. Enteroendocrine K and L cells in healthy and type 2 diabetic individuals. Diabetologia. 2018;61(2):284–294. doi:10.1007/s00125-017-4450-9. PMID 28956082.
 الأنسجة الدهنية والخلايا الدهنية المزروعة في الإنسان والقوارض;
 خلايا جزر البنكرياس (بيتا وألفا) في الإنسان والقوارض، التي تُنتج إنسولين وجلوكاجون؛Lorza-Gil E, et al. FFA2-, but not FFA3-agonists inhibit GSIS of human pseudoislets. Sci Rep. 2020;10:16497. doi:10.1038/s41598-020-73467-5. PMC 7536384. PMID 33020504.
 خلايا في الطحال، العقد اللمفية، نخاع العظم، والدم، مثل الوحيدات، لمفاويات، وعدلات؛Lind S, et al. Interdependent allosteric free fatty acid receptor 2 modulators synergistically induce functional selective activation in neutrophils. BBA Mol Cell Res. 2020;1867(6):118689. doi:10.1016/j.bbamcr.2020.118689. PMID 32092308.
 الخلايا الشجرية (dendritic cells) في الفئران، وبناءً على الدراسات غير المباشرة، في الإنسان;Lavoie S, et al. Expression of Free Fatty Acid Receptor 2 by Dendritic Cells Prevents Their Expression of IL-27. Gastroenterology. 2020;158(5):1359–1372.e9. doi:10.1053/j.gastro.2019.12.027. PMC 7291292. PMID 31917258.Xiu W, Chen Q, et al. Microbiota-derived short chain fatty acid promotion of Amphiregulin expression by dendritic cells is regulated by GPR43 and Blimp-1. Biochem Biophys Res Commun. 2020;533(3):282–288. doi:10.1016/j.bbrc.2020.09.027. PMID 32958255.
 خلايا في الكلى، القلب، الدماغ (مثل hypothalamus), الأغشية الجنينية، والمشيمة;Nilsson NE, Kotarsky K, Owman C, Olde B. Identification of a free fatty acid receptor, FFA2R, expressed on leukocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2003;303(4):1047–1052. doi:10.1016/S0006-291X(03)00488-1. PMID 12684041.
 خلايا براعم التذوق في حليمات اللسان;
 الشرايين الكلوية، الأبهر، والشرايين الحرقفية في الفأر;Pluznick JL, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. PNAS. 2013;110(11):4410–4415. doi:10.1073/pnas.1215927110. PMC 3600440. PMID 23401498.
 خطوط خلايا بشرية متعددة، منها خلايا سرطان القولون (SW480, SW620, HT-29, T84, NCI-H716, Caco-2)، خلايا سرطان الاثني عشر (Hutu-80)، خلايا سرطان الدهن (SW872)، خلايا سرطان الثدي (MDA-MB-231, MDA-MB-436, MCF7)، خلايا سرطان الكبد (Huh7, JHH-4)، وخلايا leukemia (THP-1, U937, K562);
 خطوط خلايا الفئران والجرذان المختلفة المذكورة في الدراسات.
 يُعبر عن FFAR2 أيضًا في نطاق واسع من الأنسجة في الحيوانات الأخرى مثل الأبقار، الخنازير، الأغنام، القطط، والكلاب.

 تكوين الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة 
يؤدي تناول الجلوكوز عن طريق الفم إلى ارتفاع أكبر بكثير في مستويات الإنسولين في الدم مقارنة بالارتفاع الذي يحدث عند إعطاء الجلوكوز وريدياً، في حين يكون ارتفاع السكر في الدم أقل. ويُعرف هذا الاختلاف باسم تأثير الإينكريتين، ويعزى إلى تنشيط خلايا الأمعاء التي تعبر عن مستقبل FFAR2 بواسطة الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs) الناتجة عن بكتيريا الأمعاء.

تتكون الميكروبيوتا في الأمعاء الدقيقة والقولون لدى الإنسان والحيوان من مجموعة واسعة من الكائنات الدقيقة والفيروسات. تقوم هذه الكائنات الدقيقة بهضم الغذاء الذي يستهلكه المضيف، بما في ذلك الألياف الغذائية القابلة للذوبان مثل النشا المقاوم، صمغ الزانثان، والإنولين، وهي ألياف مقاومة لإنزيمات الجهاز الهضمي للمضيف.

بعض هذه الكائنات الدقيقة، مثل البكتيريا اللاهوائية، تقوم بتخمير هذه الألياف لإنتاج الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة ثم إفرازها، وأهمها: حمض الخليك، حمض البروبيونات، وحمض البيوتيرات.

تشير الدراسات إلى أن النسب التقريبية لهذه الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في أمعاء الإنسان هي حوالي 60:20:20 على التوالي.

تعمل الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة على تنشيط الخلايا المعبرة عن FFAR2 في جدران الأمعاء القريبة، كما تدخل إلى الدورة الدموية لتنشط الخلايا المعبرة عن FFAR2 في الأنسجة البعيدة. وقد تُنتج هذه الأحماض أيضًا في الأنسجة المصابة بعدوى بكتيرية من قبل البكتيريا نفسها أو خلايا المضيف.

 الأهمية السريرية 

 داء السكري 

 النمط الثاني 
تقوم البكتيريا المعوية التي تستهلك الألياف الغذائية الذائبة بإفراز الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة (SCFAs)، والتي تنشّط مستقبل FFAR2 الموجود على الخلايا المعوية الصمّاء من نمط L القريبة. يؤدي هذا التنشيط إلى تحفيز هذه الخلايا على إفراز كل من الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1 (GLP-1) وببتيد YY (PYY) إلى مجرى الدم. يعمل GLP-1 على تحفيز خلايا بيتا البنكرياسية لإفراز الإنسولين، وفي الوقت نفسه يثبط خلايا ألفا البنكرياسية عن إفراز الغلوكاغون. وبما أن الإنسولين يعزز دخول الغلوكوز إلى الخلايا، بينما يحفز الغلوكاغون الكبد على إطلاق الغلوكوز إلى الدم، فإن تنشيط FFAR2 في خلايا L يؤدي في المحصلة إلى خفض مستويات الغلوكوز في الدم.

إضافةً إلى ذلك، يسهم كل من PYY وGLP-1 في تقليل الشهية وتناول الطعام. كما تنشّط الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة مستقبل FFAR2 على الخلايا المعوية من نمط K، مما يحفّز إفراز الببتيد المحفّز لإفراز الإنسولين المعتمد على الغلوكوز (GIP). ويحفّز GIP إفراز الإنسولين، كما يحفّز –على نحو يبدو متناقضًا– إفراز الغلوكاغون، غير أن الأثر الصافي له يتمثل في خفض مستويات الغلوكوز في الدم، إضافةً إلى إبطاء حركة المعدة.

كما يحمي كل من GLP-1 وGIP خلايا بيتا البنكرياسية من الموت المبرمج (الاستماتة). وتستطيع الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة أيضًا عبور الظهارة المعوية والدخول إلى مجرى الدم، حيث تنشّط مستقبل FFAR2 في أنسجة بعيدة، مثل خلايا بيتا البنكرياسية والخلايا الدهنية في النسيج الشحمي.

يفقد الأفراد المصابون بداء السكري من النمط الثاني، ولا سيما في المراحل المتقدمة، التأثير الإنكريتيني بصورة شبه كاملة.

 الالتهاب 
يُعبَّر عن مستقبل FFAR2 في عدد من الخلايا المشاركة في الاستجابة الالتهابية، بما في ذلك العدلات، والوحيدات، والماكروفاجات، والخلايا المتغصنة، وخلايا T المنظمة، وخلايا T المساعدة. وفي معظم السياقات الفسيولوجية، يسهم تنشيط هذا المستقبل في كبح الاستجابات الالتهابية.

أظهرت دراسات تجريبية أن غياب مستقبل FFAR2 يؤدي إلى زيادة شدة الالتهاب في نماذج حيوانية لالتهاب القولون والتهاب المفاصل والتهاب الصفاق والربو، في حين توفّر الحميات الغذائية الغنية بمركبات مولِّدة للأحماض الدهنية قصيرة السلسلة حماية من تطور الاستجابات التحسسية.
وقد بُيِّن هذا الدور التنظيمي في دراسة Maslowski وآخرين (2009) التي أوضحت أن مستقبل GPR43 (FFAR2) ينظم الاستجابات الالتهابية المرتبطة بميكروبيوم الأمعاء
.

كما أظهرت دراسة Marino وآخرين (2017) أن نواتج الأيض البكتيري، ومنها الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، تحدّ من تكرار الخلايا التائية ذاتية المناعة وتوفر حماية من السكري من النوع الأول عبر آليات مناعية مرتبطة بتنشيط FFAR2
.

ومع ذلك، تشير دراسات أخرى إلى أن دور FFAR2 قد يكون مؤيدًا للالتهاب في ظروف مرضية معينة، ما يدل على أن تأثيره يعتمد على نوع الخلية والسياق المرضي.

 تكوين الأجسام الكيتونية والتمثيل الدهني 
يحدث تكوين الأجسام الكيتونية عند انخفاض مستويات الغلوكوز في الدم، كما في حالات الصيام أو الحمية الغذائية، حيث ترتفع مستويات الأحماض الدهنية والأجسام الكيتونية.

وقد أظهرت دراسة Miyamoto وآخرين (2019) أن أحد الأجسام الكيتونية، وهو حمض الأسيتوأسيتات، يعمل كربيطة لمستقبل GPR43 (FFAR2)، وينظم التمثيل الدهني خلال حالات الصيام
.

 أمراض الأوعية الدموية 
تلعب نواتج الأيض الميكروبي، بما في ذلك الأحماض الدهنية قصيرة السلسلة، دورًا في تنظيم ضغط الدم. فقد بيّنت دراسة Pluznick وآخرين (2013) أن مستقبلات تستجيب لإشارات مشتقة من ميكروبيوم الأم

 المراجع 

تصنيف:علم الأحياء
تصنيف:بيولوجيا كيميائية
تصنيف:جينات على كروموسوم 19
تصنيف:طب
تصنيف:كيمياء
تصنيف:كيمياء حيوية
تصنيف:مستقبلات مقترنة بالبروتين ج