بروتين G (بروتينات)

تصغير|180x180بك|ثنائي فوسفات الغوانوزين
تصغير|180x180بك|ثلاثي فوسفات الغوانوزين
بروتينات G ، المعروفة أيضًا باسم البروتينات الرابطة للنيوكليوتيدات الغوانينية ،(guanine nucleotide-binding proteins) هي عائلة من البروتينات التي تعمل كمفاتيح جزيئية داخل الخلايا. وتشارك هذه البروتينات في نقل الإشارات من مجموعة متنوعة من المحفزات الخارجية إلى داخل الخلية، مما يسمح لها بالاسجابة للتغيرات البيئية.

يتم تنظيم نشاط بروتينات G بواسطة عوامل تتحكم في قدرتها على الارتباط بثلاثي فوسفات الجوانزين (GTP) ,ومن ثم تحليله إلى ثنائي فوسفات الجوانزين (GDP). عندما ترتبط بـ GTP، تكون البروتينات في حالة "تشغيل"(ON)، وعندما ترتبط بـ GDP، تكون في حالة "إيقاف (OFF)". تنتمي بروتينات G إلى مجموعة أكبر من الإنزيمات تسمى GTPases .

التصنيف والبنية

تُقسم بروتينات G إلى فئتين رئيسيتين: بروتينات G الصغيرة أحادية الوحدة (monomeric G proteins)، وبروتينات G متغايرة الوحدات (heterotrimeric G proteins).

تتألف الفئة الأخيرة من ثلاث وحدات فرعية مختلفة: ألفا (\alpha)، وبيتا (\beta)، وغاما (\gamma). بالإضافة إلى ذلك، تشكل الوحدتان الفرعيتان بيتا (\beta) وغاما (gamma) معقداً ثنائياً مستقراً يُعرف باسم معقد بيتا-غاما.

بروتينات G متغايرة الوحدات (Heterotrimeric G proteins)

تُعدّ بروتينات G متغايرة الوحدات هي الفئة الأبرز بين بروتينات G. وهي تتكون من ثلاث وحدات فرعية غير متماثلة: الوحدة ألفا (\alpha)، والوحدة بيتا (\beta)، والوحدة غاما (\gamma).

تكون الوحدة الفرعية ألفا (\alpha) هي المسؤولة عن الارتباط بـثنائي فوسفات الجوانوزين (GDP) أو ثلاثي فوسفات الجوانوزين (GTP)، وهي التي تُظهر نشاط حلمأة (تحليل) GTP الذاتي (GTPase activity). يتم تصنيف الوحدة ألفا إلى أربع فئات رئيسية بناءً على تسلسلها: \text{G}_{\alpha\text{s}}, \text{G}_{\alpha\text{i}}, \text{G}_{\alpha\text{q}}, \text{G}_{\alpha 12/13}.

بينما تشكل الوحدتان الفرعيتان بيتا (\beta) وغاما (\gamma) معاً معقداً ثنائياً مستقراً يُسمى معقد بيتا-غاما (\beta\gamma).

تُعتبر بروتينات G متغايرة الوحدات جزءاً أساسياً من سلسلة نقل الإشارات التي تبدأ عند المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs)، حيث تعمل كوسيط بين المستقبلات على سطح الخلية والإنزيمات أو القنوات الأيونية داخل الخلية، مُسهّلة بذلك استجابة الخلية للمؤثرات الخارجية.

 • أنظمة المرسال الثاني مثل cAMP والعمليات الأيضية اللاحقة، مثل تحليل الجليكوجين. 

 🏆 جوائز نوبل المتعلقة ببروتينات G تضمنت جوائز نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب والكيمياء العديد من الأبحاث المتعلقة بآلية عمل بروتينات G، ومنها: • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1947 لـ كارل كوري، وغيرتي كوري، وبرناردو هوساي. وقد كانت الجائزة لاكتشافهم كيفية تحلل الجليكوجين إلى جلوكوز وإعادة تصنيعه في الجسم، لاستخدامه كمخزن ومصدر للطاقة. ويُحفَّز تحلل الجليكوجين هذا بواسطة العديد من الهرمونات والنواقل العصبية، بما في ذلك الأدرينالين. • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1970 لـ يوليوس أكسلرود، وبرنارد كاتز، وأولف فون أويلر. مُنحت لهم الجائزة لعملهم على إطلاق وإعادة امتصاص الناقلات العصبية. • حصل إيرل ساذرلاند على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1971 لاكتشاف المرسال الثانوي الرئيسي أدينيلات سيكلاز، والذي ينتج الرسول الثانوي أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1988 لـ جيمس بلاك، وجيرترود إليون، وجورج إتش هتشينجز، وذلك لاكتشافاتهم لمبادئ مهمة للعلاج الدوائي، والتي تستهدف مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين G. • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1992 لـ إدوين جي. كريبس وإدموند إتش. فيشر، لوصفهما لكيفية عمل الفسفرة العكسية كمفتاح لتنشيط البروتينات، وتنظيم العمليات الخلوية المختلفة بما في ذلك تحلل الجليكوجين. • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1994 لـ ألفريد جيلمان ومارتن رودبيل، لاكتشافهما "بروتينات جي ودور هذه البروتينات في نقل الإشارات في الخلايا". • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2000 لـ إريك كاندل وأرفيد كارلسون وبول جرينجارد. وقد جاءت الجائزة لأبحاثهم حول الناقلات العصبية مثل الدوبامين، والتي تعمل عبر مستقبلات البروتين المقترن بالبروتين G. • مُنحت جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 2004 لـ ريتشارد أكسل وليندا ب. باك، لعملهما على مستقبلات الشم المقترنة ببروتين G. • مُنحت جائزة نوبل في الكيمياء لعام 2012 لـ برايان كوبيلكا وروبرت لفكوويتس، لأبحاثهما حول المستقبلات المقترنة بالبروتين G.

 تنوع 
تصغير|العلاقة التسلسلية بين بروتينات Gα البشرية الثمانية عشر.
🧬 التصنيف والعلاقات التطورية

تستخدم جميع الكائنات حقيقية النواة بروتينات G للإشارات الخلوية، وقد طوّرت تنوعاً كبيراً في عائلة بروتينات G.

فعلى سبيل المثال، يشفر البشر (تنتج جيناتهم) 18 نوعاً مختلفاً من بروتينات \text{G}_{\alpha}، و5 بروتينات من \text{G}_{\beta}، و12 بروتيناً من \text{G}_{\gamma} .

يتم تصنيف بروتينات \text{G}_{\alpha} إلى أربع عائلات رئيسية بناءً على تسلسلها الجيني وتشابهها الهيكلي:

1. عائلة \text{G}_{\text{s}}: (تتضمن \text{G}_{\text{s}} و \text{G}_{\text{olf}}).

2. عائلة \text{G}_{\text{i}}: (تتضمن \text{G}_{\text{i}1}, \text{G}_{\text{i}2}, \text{G}_{\text{i}3}, \text{G}_{\text{o}}, \text{G}_{\text{z}}, \text{G}_{\text{t}1}, \text{G}_{\text{t}2}, \text{G}_{\text{gust}}).

3. عائلة \text{G}_{\text{q}}: (تتضمن \text{G}_{\text{q}}, \text{G}_{11}, \text{G}_{14}, \text{G}_{15/16}).

4. عائلة \text{G}_{12}: (تتضمن \text{G}_{12}, \text{G}_{13}).

الإشارات (Signaling)

يُشار أحياناً إلى مصطلح "بروتينات G الكبيرة" للإشارة إلى بروتينات G متغايرة الوحدات، والتي تتكون من ثلاث وحدات فرعية هي: ألفا (\alpha)، وبيتا (\beta)، وغاما (\gamma). وتقوم هذه البروتينات بتنظيم المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs). .

أما بروتينات G "الصغيرة" (التي تزن من 20 إلى 25 كيلو دالتون) فتنتمي إلى عائلة Ras من البروتينات. هذه البروتينات متماثلة مع الوحدة الفرعية ألفا (\alpha) الموجودة في البروتينات متغايرة الوحدات، ولكنها تتكون من وحدة واحدة فقط.

على الرغم من أن هذه البروتينات أصغر حجماً وتتكون من وحدة واحدة، فإنها تشارك أيضاً في نقل الإشارات، وترتبط بـ ثنائي فوسفات الجوانوزين (GDP) وثلاثي فوسفات الجوانوزين (GTP)، وهي تنتمي إلى عائلة الإنزيمات الواسعة GTPases.

 غير متجانس ثلاثي الوحدات 

تشترك بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات في آلية عمل أساسية مشتركة يتم من خلالها نقل الإشارات الخلوية. يتم تنشيط هذه البروتينات استجابةً لتغير شكلي في مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCRs).

 الآلية 
تصغير|450x450بك|دورة تنشيط البروتينات G (باللون الوردي) بواسطة مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR، باللون الأزرق الفاتح) يستقبل ربيطة (باللون الأحمر). يؤدي ارتباط الربيطة بمستقبلات GPCR (2) إلى تغيير في البنية الفراغية يُسهّل استبدال GDP بـ GTP على الوحدة الفرعية α من المركب غير المتجانس ثلاثي الوحدات (3-4). يمكن لكل من Gα المرتبط بـ GTP في شكله النشط وثنائي Gβγ المُحرر أن يُحفزا عددًا من المؤثرات النهائية (5). عند تحلل GTP الموجود على Gα إلى GDP (6)، يُستعاد المستقبل الأصلي (1).
تتشابه الأنواع المختلفة من بروتينات G متغايرة الوحدات في آليتها العامة المشتركة لاستجابة تنشيطها في بنية مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCR).

تتمثل الآلية في الخطوات التالية:

1. يتم استبدال جزيء ثنائي فوسفات الجوانوزين (GDP) المرتبط بالوحدة الفرعية ألفا (\alpha) بجزيء ثلاثي فوسفات الجوانوزين (GTP).

2. بمجرد ارتباط GTP، تنفصل الوحدة الفرعية ألفا-GTP (\alpha\text{-GTP}) عن مركب بيتا-غاما (\beta\gamma).

3. كلتا الوحدتين (ألفا-GTP ومعقد بيتا-غاما) تصبحان نشطتين ومتاحتين لتنشيط بروتينات أخرى محددة في مسار نقل الإشارة .

ومع ذلك، تختلف الآليات المحددة بين أنواع البروتينات تبعاً للوحدات الفرعية المختلفة والمسار الإشاري الذي تنتمي إليه.

التفعيل (Activation)

عندما ينشط المستقبل المقترن بالبروتين G (GPCR) بالارتباط مع الرابط (Ligand)، فإنه يحدث تغييراً في بنيته، مما يسمح له بالعمل كـعامل تبادل نوكليوتيدات الجوانين (GEF - Guanine nucleotide exchange factor).

في هذا التصور التقليدي، يرتبط المستقبل المُفعّل بالوحدة الفرعية ألفا (\alpha) في بروتين G، مما يؤدي إلى استبدال جزيء ثنائي فوسفات الجوانوزين (GDP) المرتبط بها بجزيء ثلاثي فوسفات الجوانوزين (GTP). .

يُحفز هذا التبادل انفصال الوحدة الفرعية \text{G}_{\alpha} (المرتبطة الآن بـ GTP) عن مركب بيتا-غاما (\text{G}_{\beta\gamma}) وعن المستقبل ككل. وقد بدأت النماذج الحديثة تشير إلى أن هذا التفعيل قد يتضمن إعادة ترتيب جزيئي للوحدات وتكوين معقدات مسبقة التجهيز. ${[4]} $ ${[5]} $ ${[6]} $

بمجرد الانفصال، يمكن لكل من الوحدة \text{G}_{\alpha} والوحدة \text{G}_{\beta\gamma} تفعيل مسارات إشارات مختلفة (أو رسائل ثانوية) وبروتينات تأثير أخرى. {[7]} وبذلك، يصبح المستقبل قادراً على تفعيل بروتين G تالٍ.

 آليات محددة 

 بعد ذلك، يعمل cAMP كـرسول ثانوي يتفاعل مع بروتين كيناز A (PKA) وينشطه. يستطيع إنزيم PKA المُنشَّط هذا فسفرة (إضافة مجموعة فوسفات إلى) العديد من البروتينات والأهداف اللاحقة في الخلية. 

 وظائف بروتين \text{G}_{\alpha\text{s}} في التنظيم الهرموني ينشط مسار \text{G}_{\alpha\text{s}}/cAMP مجموعة واسعة من الاستجابات الخلوية، ومن أمثلتها: • هرمون ADH (الهرمون المضاد لإدرار البول): يعزز احتباس الماء في الكلى (وهو ما يتم تنظيمه بواسطة الخلايا العصبية الإفرازية الكبيرة في الفص الخلفي للغدة النخامية). • هرمون GHRH (هرمون إطلاق هرمون النمو): يحفز إطلاق هرمون النمو (GH) من الخلايا الجسدية في الغدة النمامية الأمامية. • هرمون GHIH (هرمون تثبيط إطلاق هرمون النمو): يثبط إطلاق هرمون النمو (GH) من الخلايا الجسدية في الغدة النخامية الأمامية. • هرمون CRH (هرمون إطلاق الكورتيكوتروبين): يحفز تخليق وإطلاق هرمون ACTH (هرمون موجهة القشرة) من الغدة النخامية الأمامية. • هرمون ACTH (هرمون موجهة القشرة): يحفز تخليق وإطلاق الكورتيزول (المنطقة الحزمة من قشرة الغدة الكظرية في الغدد الكظرية). • هرمون TSH (الهرمون المنبه للدرقية): يحفز تخليق وإطلاق غالبية هرمون \text{T}_4 (هرمون الغدة الدرقية). • هرمون LH (الهرمون الملوتن): يحفز نضوج الجريبات والإباضة لدى النساء، أو إنتاج هرمون التستوستيرون وتكوين الحيوانات المنوية لدى الرجال. • هرمون FSH (الهرمون المنشط للحويصلة): يحفز نمو الجريبات عند النساء، أو تكوين الحيوانات المنوية عند الرجال. • هرمون PTH (هرمون الغدة الدرقية): يزيد من مستويات الكالسيوم في الدم. ويتم ذلك عبر مستقبل هرمون الغدة الدرقية 1 (PTH1) في الكلى والعظام، أو عبر مستقبل هرمون الغدة الدرقية 2 (PTH2) في الجهاز العصبي المركزي والدماغ، بالإضافة إلى العظام والكلى. • الكالسيتونين: يقلل من مستويات الكالسيوم في الدم (عن طريق مستقبلات الكالسيتونين في الأمعاء والعظام والكلى والدماغ). • الجلوكاجون: يحفز تحلل الجليكوجين في الكبد. • هرمون hCG (هرمون موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية): يعزز التمايز الخلوي، ويحتمل أن يكون له دور في موت الخلايا المبرمج. {[4]} • الأدرينالين (الإبينفرين): يُفرَز من لبّ الكظر أثناء الصيام، عندما يكون الجسم تحت ضغط أيضي، وهو يحفز تحلل الجليكوجين، بالإضافة إلى تأثيرات الجلوكاجون.

 G αi 
يعمل البروتين \text{G}_\text{i} (حيث "i" ترمز إلى التثبيط - inhibitory) كوسيط في مسارات الإشارة التي تُثبِّط إنتاج AMP الحلقي (\text{cAMP}) من الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (\text{ATP}).

 G αq/11 
عائلة \text{G}_{\alpha\text{q}/11}

يقوم بروتين \text{G}_{\alpha\text{q}/11} بتحفيز إنزيم فوسفوليباز C-بيتا (Phospholipase C-beta) المرتبط بالغشاء.

يقوم هذا الإنزيم بدوره بـتحليل فوسفاتيديل إينوزيتول 4,5-ثنائي الفوسفات (\text{PIP}_2) إلى جزيئين ثانويين (رسولين ثانويين)، وهما:

1. إينوزيتول ثلاثي الفوسفات (\text{IP}_3): والذي يحفز إطلاق أيونات الكالسيوم (\text{Ca}^{2+}) من الشبكة الإندوبلازمية.

2. ثنائي أسيل جليسرول (DAG): والذي ينشط بروتين كيناز C (PKC).

يُستخدم مسار فوسفوليبيد الإينوزيتول (المعتمد على \text{IP}_3 و \text{DAG}) كمسار لنقل الإشارات للعديد من الهرمونات، بما في ذلك:

• هرمون TSH (المُنبه للغدة الدرقية)

• هرمون TRH (هرمون إفراز الثيروتروبين)

• هرمون الأنجيوتنسين II

• هرمون الأوكسيتوسين

• الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH)

• الغاسترين

 الأدرينالين
 يحفز هرمون ADH ( فازوبريسين /AVP) تخليق وإطلاق الجلوكوكورتيكويدات ( المنطقة الحزمية من قشرة الغدة الكظرية )؛ ويحفز تضيق الأوعية الدموية (خلايا V1 من الغدة النخامية الخلفية ).
 TRH – يحفز تخليق وإفراز هرمون TSH ( الغدة النخامية الأمامية )
 هرمون TSH – يحفز تخليق وإطلاق كمية صغيرة من هرمون T4 ( الغدة الدرقية )
 الأنجيوتنسين الثاني – يحفز تخليق وإطلاق الألدوستيرون ( المنطقة الكبيبية من قشرة الغدة الكظرية في الكلى)
 GnRH – يحفز تخليق وإطلاق FSH و LH (الغدة النخامية الأمامية)

 G α12/13 

 تشارك بروتينات Gα12 <sub id="mwAbs">/13</sub> في إشارات بروتينات GTPase التابعة لعائلة Rho (انظر عائلة Rho من بروتينات GTPase ). ويتم ذلك من خلال عائلة RhoGEF الفائقة التي تشمل نطاق RhoGEF في بنية هذه البروتينات. وتشارك هذه البروتينات في التحكم في إعادة تشكيل الهيكل الخلوي، وبالتالي في تنظيم هجرة الخلايا.

 G β ، G γ 

 قد تمتلك معقدات G <sub id="mwAcU">βγ</sub> أحيانًا وظائف نشطة أيضًا. ومن الأمثلة على ذلك اقترانها بقنوات البوتاسيوم المقومة للداخل والمرتبطة ببروتين G وتنشيطها.

بروتينات G الصغيرة (Small G proteins)

تُعرف بروتينات G الصغيرة أيضاً باسم بروتينات GTPase الصغيرة (Small GTPases)، وهي تنتمي إلى عائلة واسعة من البروتينات تُسمى عائلة Ras.

تتميز هذه البروتينات بما يلي:

• البنية: تتكون من وحدة أحادية (وحيدة).

• الحجم: يتراوح حجمها من 20 إلى 25 كيلو دالتون.

• الارتباط: ترتبط بـ GDP أو GTP على حدٍ سواء، وتشارك في نقل الإشارات داخل الخلية.

• التشابه: هي متماثلة هيكلياً مع الوحدة الفرعية ألفا (\alpha) الموجودة في بروتينات G متغايرة الوحدات.

 الدهن 
لترتبط العديد من بروتينات G، وخاصة بروتينات GTPase الصغيرة، بـالغشاء البلازمي للخلية، يجب أن تخضع لـتعديل بالدهون (Lipidation).

• الآلية: يتم تعديل هذه البروتينات تساهمياً (كيميائياً) بواسطة امتدادات دهنية (Lipid extensions).

• الأهمية: قد تكون هذه الامتدادات ضرورية لربط البروتين بالغشاء بشكل صحيح، أو لتنظيم تفاعله مع بروتينات أخرى في مسار الإشارة.

 مراجع 

تصنيف:توصيل الإشارة
تصنيف:تأشير خلوي
تصنيف:بروتينات غشائية محيطية
تصنيف:بروتينات G