ستات1

ترجام الإشارة ومفعل النسخ 1 (STAT1) هو عامل نسخ يُشفر لدى الإنسان بواسطة جين ستات1 . وينتمي إلى عائلة بروتينات ستات. ويُعد ستات1 جزءًا أساسيًا من شبكة الإشارات الخلوية، حيث يعمل كحلقة وصل مركزية بين مستقبلات السيتوكينات والبروتينات المنظمة للتعبير الجيني داخل النواة. عند تحفيز الخلية بواسطة جزيئات مثل الإنترفيرونات أو عوامل النمو، يتم فسفرة ستات1 بواسطة كينازات مرتبطة بالمستقبلات، ما يؤدي إلى تفعيله وتكوين ثنائيات قادرة على الانتقال إلى النواة. هناك، يعمل ستات1 كعامل نسخ ينظم التعبير عن العديد من الجينات المرتبطة باستجابات المناعة، البقاء الخلوي، ومكافحة العوامل الممرضة.

تظهر أهمية ستات1 في تعدد أدواره الحيوية، إذ يمكن أن يتفاعل مع جزيئات وعوامل متعددة مثل الإنترفيرونات من النوعين الأول والثاني، وبعض عوامل النمو والإنترلوكينات، مما يمنحه القدرة على التحكم في استجابة الخلية للمنبهات البيئية المختلفة. إضافة إلى ذلك، فإن وجود أشكال مختلفة (أيزوفورمات) من ستات1 نتيجة التضفير البديل يسمح بتنظيم دقيق لأنشطته، حيث يلعب الشكل الكامل ستات1 الفا الدور الرئيسي في معظم الوظائف المعروفة، بينما يُعتقد أن الشكل ستات1 بيتا يساهم في التنظيم السلبي أو في بعض الأنشطة المضادة للأورام والعدوى.

 الوظيفة 
تخضع جميع جزيئات ستات للفسفرة بواسطة كينازات مرتبطة بالمستقبلات، مما يؤدي إلى تفعيلها وتكوين ثنائيات (هوموديمر أو هيتيروديمر)، ثم انتقالها إلى النواة لتعمل كعوامل نسخ. يمكن تفعيل ستات1 تحديداً بواسطة عدة جزيئات مثل إنترفيرون ألفا (IFNα)، إنترفيرون غاما (IFNγ)، عامل نمو البشرة (EGF)، عامل نمو مشتق من الصفيحات (PDGF)، إنترلوكين 6 (IL-6)، أو إنترلوكين 27 (IL-27).

الإنترفيرونات من النوع الأول ترتبط بمستقبلاتها وتسبب إرسال الإشارة عبر الكينازات، مما يؤدي إلى فسفرة وتفعيل جانوس كيناز مثل كيناز التيروسين 2 (TYK2) وجانوس كيناز1 وأيضاً ستات1 وستات2. تشكل جزيئات ستات ثنائيات وترتبط بعامل تنظيم الإنترفيرون 9، وهو معقد عامل الجين المنشط بالإنترفيرون 3 مع عامل تنظيم الإنترفيرون 9. وهذا يسمح لـ ستات1 بالدخول إلى النواة. يلعب ستات1 دوراً محورياً في العديد من التعبيرات الجينية التي تؤدي إلى بقاء الخلية وحيويتها أو الاستجابة للعوامل الممرضة. هناك راسخان محتملان (بسبب التضفير البديل) يشفران لشكلين (نظيران) من ستات1. ستات1 الفا، وهو الشكل الكامل من البروتين، يمثل الشكل النشط الرئيسي المسؤول عن معظم وظائف ستات1 المعروفة. أما ستات1 بيتا، الذي يفتقد جزءًا من النهاية الكربوكسيلية للبروتين، فقد دُرس بشكل أقل وذُكر في بعض الدراسات أنه ينظم تفعيل ستات1 بشكل سلبي أو يساهم في الأنشطة المضادة للأورام والعدوى المعتمدة على إنترفيرون غاما.

يشارك ستات1 في زيادة تنظيم الجينات استجابة لإشارة من الإنترفيرونات من النوع الأول، النوع الثاني، أو النوع الثالث الإنترفيرونات. عند تحفيز الخلية بإنترفيرون غاما، يشكل ستات1 ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة مع ستات3 التي ترتبط بعنصر معزاز GAS (عنصر المنشط بإنترفيرون غاما). أما عند تحفيز الخلية بإنترفيرون غاما أو إنترفيرون بيتا، يشكل ستات1 ثنائيا غير متجانس مع ستات2 يمكنه الارتباط بعنصر معزاز ISRE (عنصر الاستجابة المنشط بالإنترفيرون). وأياً كان النوع، فإن ارتباط عنصر معزاز يؤدي إلى زيادة تعبير ISG (الجينات المنشطة بالإنترفيرون). يمكن تحفيز تعبير ستات1 باستخدام ثنائي كبريتيد ثنائي الأليل، وهو مركب موجود في الثوم.

 طفرات ستات1 
يمكن أن تكون الطفرات في جزيء ستات1 إما زيادة في الوظيفة (GOF) أو فقدان في الوظيفة (LOF). كل منهما يمكن أن يؤدي إلى أنماط ظاهرية وأعراض مختلفة. تكرار العدوى الشائعة شائع في كل من طفرات زيادة الوظيفة وفقدان الوظيفة. تعرض جين ستات1 لدى البشر لاصطفاء تنقية قوي بشكل خاص عند انتقال السكان من الصيد والجمع إلى الزراعة، لأن هذا الانتقال ترافق مع تغير في طيف العوامل الممرضة.

 فقدان الوظيفة 
فقدان وظيفة ستات1، وبالتالي عوز ستات1، يمكن أن يكون له عدة أشكال. هناك نوعان رئيسيان من الاضطرابات الجينية التي يمكن أن تسبب ضعف الاستجابة للإنترفيرونات من النوع الأول والثالث. أولاً، يمكن أن يكون هناك عوز جزئي أو كامل لـ ستات1 متنحي جسديًا. يؤدي ذلك إلى أمراض بكتيرية داخل الخلايا أو عدوى فيروسية، ويُشخَّص بضعف الاستجابات للإنترفيرون ألفا وبيتا وغاما وإنترلوكين 27. في الشكل الجزئي، يمكن أيضًا ملاحظة مستويات مرتفعة من إنترفيرون غاما في مصل الدم. عند اختبار عينة دم كاملة، لا تستجيب الخلايا الوحيدة للجرعات من عصية كالميت غيران وإنترفيرون غاما بإنتاج إنترلوكين 12. أما في الشكل الكامل المتنحي، فهناك استجابة ضعيفة جدًا للأدوية المضادة للفيروسات والفطريات. ثانيًا، يمكن أن يكون العوز الجزئي في ستات1 أيضًا ناتجًا عن طفرة سائدة جسديًا؛ ويظهر ذلك بضعف الاستجابة لإنترفيرون غاما ومعاناة المرضى من أمراض بكتيرية انتقائية داخل الخلايا (القابلية المندلية للإصابة بالأمراض الفطرية).

في الفئران المحذوفة الجين التي أُعدت في التسعينيات، لوحظ وجود كمية قليلة من الخلايا التائية المنظمة كتلة التمايز 4+ وسلسلة ألفا لمستقبل الإنترلوكين2+ واستجابة شبه معدومة للإنترفيرون ألفا وبيتا وغاما، مما أدى إلى عدوى طفيلية وفيروسية وبكتيرية. أول حالة موصوفة لعوز ستات1 في الإنسان كانت بسبب طفرة سائدة جسديًا، وكان المرضى يظهرون قابلية متزايدة للعدوى بالمتفطرة. حالة أخرى موصوفة كانت عن شكل متنحي جسديًا، حيث كان هناك مريضان مرتبطان يحملان طفرة مغلوطة متماثلة الزيجوت في ستات1 سببت خللاً في التضفير، وبالتالي عيبًا في البروتين الناضج. كان لدى المرضى استجابة متضررة جزئيًا لكل من الإنترفيرون ألفا وغاما. يشير العلماء الآن إلى أن العوز المتنحي لستات1 هو شكل جديد من عوز المناعة الأولي، وعندما يعاني المريض من عدوى بكتيرية وفيروسية مفاجئة وشديدة وغير متوقعة، ينبغي اعتباره مشتبهاً في عوزه لـستات1.

الإنترفيرونات تحفز تكوين منشطي نسخ: عامل التنشيط غاما وعامل غاما المنشط بالإنترفيرون 3. اُكتشفت طفرة طبيعية غير متجانسة في خط الخلايا الجنسية لجين ستات1 مرتبطة بالقابلية للعدوى بالمتفطرة دون العدوى الفيروسية في حالتين غير مرتبطتين من مرضى يعانون من مرض متفطرة غير مفسر. هذه الطفرة أدت إلى فقدان تفعيل عامل التنشيط غاما وعامل غاما المنشط بالإنترفيرون 3 لكنها كانت سائدة في إحدى الصفات الخلوية ومتنحية في أخرى. سببت ضعف تراكم عامل التنشيط غاما في النواة دون التأثير على تراكم عامل غاما المنشط بالإنترفيرون 3 في الخلايا المحفزة بالإنترفيرونات، ما يعني أن التأثيرات المضادة للمتفطرة للإنترفيرونات البشرية تُتوسط عبر عامل التنشيط غاما وليس عبر عامل غاما المنشط بالإنترفيرون 3. مؤخراً، حُددت حالتين لطفرتين متماثلتين في ستات1 ظهرتا بأمراض معممة بعد التطعيم بلقاح عصية كالميت غيران وعدوى فيروسية قاتلة. الطفرات لدى هذين المريضين سببت غيابًا كاملاً لستات1 وغياب تكوين كل من عامل التنشيط غاما وعامل غاما المنشط بالإنترفيرون 3.

 زيادة الوظيفة 
اُكتشفت طفرة زيادة الوظيفة لأول مرة في مرضى المصابين بالكانديدا المخاطية الجلدية المزمنة (CMC). يتميز هذا المرض بأعراضه مثل العدوى المستمرة في الجلد والأغشية المخاطية - الفموية أو التناسلية - وعدوى الأظافر التي تسببها المبيضة، وغالباً المبيضة البيضاء. غالباً ما تكون سبب الكانديدا المخاطية الجلدية هو عوز المناعة الأولي. غالباً ما يعاني مرضى الكانديدا المخاطية الجلدية أيضاً من عدوى بكتيرية (غالباً المكورات العنقودية الذهبية)، وكذلك من عدوى الجهاز التنفسي والجلد. تظهر أيضاً عدوى فيروسية في هؤلاء المرضى، وتسببها غالباً عائلة الهربس التي تصيب الجلد أيضاً. العدوى بالمتفطرات غالباً ما تسببها المتفرطرة السلية أو البكتيريا البيئية. ومن الشائع أيضاً ظهور أعراض المناعة الذاتية مثل داء السكري من النوع الأول، قلة الخلايا الدموية، تراجع الغدة الزعترية أو الذئبة الحمامية الشاملة. وعند نقص الخلايا التائية، تصبح أمراض المناعة الذاتية هذه شائعة جداً. اُبلغ أيضاً عن الكانديدا المخاطية الجلدية كعرض شائع لدى مرضى متلازمة فرط الغلوبولين المناعي (hyper-IgE) ومع متلازمة الغدد الصماء المتعددة ذاتية المناعة من النوع الأول. أشير إلى وجود دور للإنترلوكين 17A، بسبب انخفاض مستويات الخلايا المنتجة للإنترلوكين 17A في مرضى الكانديدا المخاطية الجلدية.

من خلال استخدام أساليب جينومية وجينية متنوعة، اكتُشف أن طفرة متغايرة الزيجوت من نوع زيادة الوظيفة في ستات1 تسبب أكثر من نصف حالات الكانديدا المخاطية الجلدية. تحدث هذه الطفرة بسبب خلل في نطاق الملف الحلزوني، أو النطاق المرتبط بالحمض النووي، أو نطاق النهاية الأمينية أو نطاق تماثل سارك (SH2). يؤدي ذلك إلى زيادة الفسفرة بسبب استحالة نزع الفسفرة داخل النواة. تعتمد هذه العمليات على السيتوكينات مثل إنترفيرون ألفا أو بيتا، أو إنترفيرون غاما، أو إنترلوكين 27. كما ذُكر أعلاه، لوحظ انخفاض مستويات الإنترلوكين 17A، مما أدى إلى خلل في استقطاب خلايا تي المساعدة 17 للاستجابة المناعية.

مرضى طفرة زيادة الوظيفة في ستات1 ومرضى الكانديدا المخاطية الجلدية لا يستجيبون بشكل جيد أو لا يستجيبون إطلاقاً للعلاج بأدوية الآزول مثل فلوكونازول، إيتراكونازول أو بوساكونازول. بالإضافة إلى العدوى الفيروسية والبكتيرية الشائعة، تظهر لدى هؤلاء المرضى أمراض مناعية ذاتية أو حتى سرطانات. من الصعب جداً إيجاد علاج بسبب تعدد الأعراض والمقاومات، ويجري اختبار مثبطات مسار جاك/ستات مثل روكسوليتينيب كخيار علاجي محتمل لهؤلاء المرضى.

 التفاعلات 
أُثبت أن ستات1 يتفاعل مع: 

 المراجع 

تصنيف:توصيل الإشارة
تصنيف:عوامل نسخ
تصنيف:بروتينات
تصنيف:جهاز مناعي
تصنيف:تعبير جيني
تصنيف:جينات على كروموسوم 2