بروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش

بروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش ( WASp )، أو عامل تحفيز تكوين الأكتين WAS، هو بروتين يتكون من 502 حمض أميني، ويُعبَّر عنه في خلايا الجهاز المكون للدم، ويُشفَّر في الإنسان بواسطة جين WAS . في الحالة غير النشطة، يوجد WASp في هيئة مثبطة ذاتيًا، حيث ترتبط تسلسلات قريبة من طرفه الكربوكسيلي بمنطقة قريبة من طرفه الأميني . يعتمد تنشيطه على عمل CDC42 و PIP2 اللذين يعطلان هذا التفاعل، مما يؤدي إلى "انفتاح" بروتين WASp. يكشف هذا عن نطاق قريب من الطرف الكربوكسيلي لـ WASp يرتبط بمركب Arp2/3 وينشطه. يقوم Arp2/3 المنشط بتكوين خيوط أكتين جديدة (F- actin) .

يُعدّ WASp العضو المؤسس لعائلة جينية تضم أيضًا N-WASP (بروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش العصبي) واسع الانتشار، و SCAR / WAVE1 ، وWASH ، وWHAMM ، و JMY . وقد تم اكتشاف WAML (بروتين شبيه بـWASP وMIM)، وWAWH (بروتين WASP بدون نطاق WH1)، وWHIMP (بروتين متماثل مع WAVE في بروزات الغشاء) مؤخرًا.

 البنية والوظيفة 
تتشابه عائلة بروتينات متلازمة ويسكوت-ألدريتش (WAS) في بنيتها النطاقية، وتشارك في نقل الإشارات من المستقبلات على سطح الخلية إلى الهيكل الخلوي للأكتين. يشير وجود عدد من الأنماط المختلفة إلى أنها تخضع لتنظيم محفزات متنوعة، وتتفاعل مع بروتينات متعددة. ترتبط هذه البروتينات، بشكل مباشر أو غير مباشر، بالبروتين GTPase الصغير CDC42، المعروف بتنظيم تكوين خيوط الأكتين، وبالمركب المنظم للهيكل الخلوي Arp2/3 .

تضم عائلة بروتينات WASp كلاً من WASp وN-WASp وSCAR/WAVE وWHAMM وWASH. تشترك هذه البروتينات الخمسة في نطاق VCA (فيربرولين، مركزي، حمضي) في الطرف الكربوكسيلي، حيث تتفاعل مع معقد تنوي الأكتين (ARP2/3)، وتختلف في نطاقاتها الطرفية. يُعد كل من WASp وN-WASp متماثلين، إذ يحتويان على نطاق EVH1 في الطرف الأميني، ونطاق VCA في الطرف الكربوكسيلي، ونطاقي B وGBD (نطاق ربط GTP) في المركز. يُعبر عن WASp حصريًا في الخلايا المكونة للدم، بينما يُعبر عن WASp العصبي (N-WASp) في جميع أنحاء الجسم. يحتوي N-WASp على منطقة إخراج ومنطقة تحكم ضروريتين لتنظيمه. تُسمى منطقة الإخراج نطاق VVCA، وتقع باتجاه الطرف الكربوكسيلي للبروتين، وتحتوي على أربعة أنماط: نمطان من أنماط التماثل للفيربرولين (VV) يرتبطان بوحدات الأكتين الأحادية وينقلانها إلى Arp2/3؛ كان يُعتقد سابقًا أن النطاق المركزي (C) يرتبط بالكوفيلين، ولكن يُعتقد الآن أنه يُعزز التفاعلات بين نطاقات V ووحدات الأكتين الأحادية، بالإضافة إلى التفاعل بين النطاق A وArp2/3؛ ويرتبط النمط الحمضي (A) بـArp2/3. في حالته المنفردة، تكون منطقة VCA نشطة بشكل دائم. مع ذلك، في بروتين N-WASp كامل الطول، تُثبط منطقة التحكم نشاط نطاق VCA. تقع منطقة التحكم في الطرف الأميني لبروتين N-WASp. تحتوي منطقة التحكم على نطاق ارتباط CDC42 (GBP) ونطاق ارتباط PIP2 (B)، وكلاهما ضروريان للتنظيم السليم لبروتين N-WASp. يُزيل الارتباط التعاوني لـ CDC42 وPIP2 التثبيط الذاتي لبروتين N-WASp، مما يُحفز Arp2/3 على القيام ببلمرة الأكتين. يتفاعل بروتين WASp المتفاعل (WIP) مع المجال الطرفي N لـ WASp (WH1) مما يمنعه من التحلل ويثبت تكوينه المثبط ذاتيًا.

في غياب CDC42 وPIP2، يكون N-WASp في حالة غير نشطة ومقيدة.Prehoda KE, Scott JA, Mullins RD, Lim WA (October 2000).  يؤدي الارتباط التعاوني لكل من CDC42 وPIP2 إلى إزالة التثبيط الذاتي. يُعد الارتباط التعاوني بين CDC42 وPIP2 مفضلًا من الناحية الديناميكية الحرارية؛ إذ يعزز ارتباط أحدهما ارتباط الآخر. يعمل كل من CDC42 وPIP2 على توجيه معقد N-WASp-Arp2/3 إلى الغشاء البلازمي. يضمن هذا التوجيه قدرة بوليمرات الأكتين على اختراق الغشاء البلازمي وتكوين الأرجل الخيطية اللازمة لحركة الخلية.

يُعدّ بروتين WASp ضروريًا لوظائف متنوعة في الخلايا المناعية النخاعية والليمفاوية. يرتبط العديد من هذه الوظائف، مثل البلعمة وتكوين البودوسومات، بدوره في تنظيم بلمرة خيوط الأكتين. وتعتمد وظائف أخرى لبروتين WASp على نشاطه كبروتين داعم لتجميع معقدات إشارات فعّالة بعد ارتباط مستقبلات المستضد أو الإنتغرين. يشارك هذا البروتين، تحديدًا في الخلايا القاتلة الطبيعية، في تكوين المشبك المناعي واستقطاب البيرفورين نحوه، مما يُسهم في سمية الخلايا القاتلة الطبيعية. عند غياب بروتين WASp أو حدوث طفرات فيه، يتأثر أيضًا تكوين المشبك المناعي وإشارات مستقبلات الخلايا التائية/الخلايا البائية.

 الأهمية السريرية 
متلازمة ويسكوت-ألدريتش مرض وراثي نادر، متنحي، مرتبط بالكروموسوم X، يتميز باضطراب في الجهاز المناعي ونقص الصفيحات الدموية ، وينتج عن طفرات في جين WASp . يُعد ناتج جين WASp بروتينًا سيتوبلازميًا، يُعبر عنه حصريًا في الخلايا المكونة للدم، والتي تُظهر تشوهات في الإشارات الخلوية والهيكل الخلوي لدى مرضى متلازمة ويسكوت-ألدريتش. وُصف نوع من النسخ الجيني ناتج عن استخدام مُحفز بديل، ويحتوي على تسلسل مختلف في منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR)، ولكن لم تُعرف طبيعته الكاملة.

يُعدّ WASp نتاجًا لجين WASp ، ويمكن أن تؤدي الطفرات في هذا الجين إلى متلازمة ويسكوت-ألدريتش (مرض وراثي مرتبط بالكروموسوم X يصيب الذكور بشكل رئيسي، وتشمل أعراضه نقص الصفيحات ، والأكزيما ، والعدوى المتكررة، وصغر حجم الصفيحات ). في هؤلاء المرضى، يكون مستوى البروتين منخفضًا بشكل ملحوظ أو غائبًا عادةً. أما الطفرات الأخرى الأقل تأثيرًا على WASp فتسبب نقص الصفيحات المرتبط بالكروموسوم X ، أو XLT، حيث يمكن عادةً الكشف عن مستويات البروتين باستخدام قياس التدفق الخلوي. تقع غالبية الطفرات المسببة لمتلازمة ويسكوت-ألدريتش الكلاسيكية في نطاق WH1 من البروتين  ، وتؤثر هذه الطفرات على ارتباطه ببروتين WASp المتفاعل. أما الطفرات الموجودة في نطاق GBD فتعطل التثبيط الذاتي وتؤدي إلى بروتين غير مطوي ونشط بشكل دائم. على عكس متلازمة ويسكوت-ألدريتش وXLT، يكون WASp في هذه الحالة موجودًا ونشطًا. يؤدي تنشيط بروتين WASp إلى تمركز خيوط الأكتين في النواة، مما قد يُسبب موت الخلايا المبرمج المبكر، واختلال الصيغة الصبغية، وفشل انقسام السيتوبلازم. وهذا بدوره يُسبب خلل التنسج النخاعي وقلة العدلات المرتبطة بالكروموسوم X.

يستخدم العلاج الجيني المحتمل لمتلازمة ويسكوت-ألدريتش، OTL-103 ، الخلايا اللمفاوية الذاتية CD34+ التي يتم نقلها بواسطة ناقل فيروسي عدسي لإنتاج بروتين WASp وظيفي.  كان المركب OTL-103 يخضع لتجارب سريرية من المرحلة الأولى/الثانية في مستشفى سان رافاييل في ميلانو، إيطاليا .

 التفاعلات 
ثبت أن بروتين متلازمة ويسكوت-ألدريتش يتفاعل مع:

 CDC42,
 CRKL,
 ,
 FGR,
 FYN,
 Grb2,
 ITK
 ITSN2,
 NCK1,
 PIK3R1,
 PLCG1,
 PSTPIP1,
 Src,
 TRIP10, and
 WIPF1.

 انظر أيضاً 

 متلازمة شبيهة بمتلازمة ويسكوت-ألدريتش
 كورتاكتين

 مراجع 

 روابط خارجية 

 مدخل GeneReviews/NIH/NCBI/UW حول الاضطرابات المرتبطة بمتلازمة ويسكوت -ألدريتش (WAS) بما في ذلك متلازمة ويسكوت-ألدريتش (WAS)، وقلة الصفيحات المرتبطة بالكروموسوم X (XLT)، وقلة العدلات الخلقية المرتبطة بالكروموسوم X (XLN).


  في التابعة


تصنيف:جينات على كروموسوم X
تصنيف:صفحات بترجمات غير مراجعة