ثيوريدازين

ثيوريدازين (بالإنجليزية: Thioridazine؛ ويسوق تحت الأسماء التجارية ميلاريل أو ميليريل) هو دواء مضاد للذهان من الجيل الأول، ودواء نفسي التأثير، ينتمي إلى زمرة الفينوثيازينات الدوائية، وقد استخدم سابقا على نطاق واسع في علاج الفصام واضطرابات الذهان.
سحب المستحضر التجاري عالميا عام 2005 بسبب تسببه باضطرابات قلبية نظمية شديدة، إلا أن المستحضرات الجنيسة ما تزال متوافرة في الولايات المتحدة الأمريكية.

 دواعي الاستعمال 
يستخدم الثيوريدازين في الطب بشكل أساسي لعلاج الفصام.
كما جرب استخدامه مع قدر من النجاح في علاج بعض الاعراض النفسية التي تظهر لدى المصابين بالخرف،
غير ان الاستعمال المزمن للثيوريدازين وغيره من مضادات الذهان لدى المصابين بالخرف لا ينصح به.

 الآثار الجانبية 
يطيل الثيوريدازين فترة QTc بطريقة تعتمد على الجرعة.
ويؤدي إلى حدوث أعراض خارج هرمية بدرجة أقل بكثير مقارنة بمعظم مضادات الذهان من الجيل الأول، ويرجح أن ذلك يعود إلى تأثيره القوي المضاد للكولين.
وقد ارتبط استعماله، إلى جانب مضادات الذهان التقليدية الاخرى، بحدوث اعتلالات شبكية تنكسية، وبخاصة التهاب الشبكية الصباغي.
ويمتلك الثيوريدازين قابلية اعلى للتسبب بآثار مضادة للكولين، مع قابلية اقل للتسبب بالاعراض خارج الهرمية والتهدئة مقارنة بكلوربرومازين، لكنه يرتبط في المقابل بنسبة اعلى من حدوث انخفاض ضغط الدم والسمية القلبية.
كما يعرف بارتفاع احتمال التسبب بهبوط ضغط الدم الانتصابي مقارنة بغيره من مضادات الذهان. وعلى غرار غيره من مضادات الذهان من الجيل الاول، يمتلك قابلية مرتفعة نسبيا لرفع مستوى البرولاكتين، ويعد ذا خطورة متوسطة في التسبب بزيادة الوزن.
وكغيره من مضادات الذهان، ارتبط الثيوريدازين بحالات من خلل الحركة المتأخر (وهو اضطراب عصبي غالبا ما يكون دائما، يتميز بحركات بطيئة ومتكررة ولا ارادية، وغالبا ما تصيب عضلات الوجه، ويظهر عادة بعد سنوات من الاستعمال المستمر لمضادات الذهان، ولا سيما من الجيل الاول مثل الثيوريدازين)، وكذلك متلازمة الذهان الخبيثة، وهي من المضاعفات المحتملة والمميتة للعلاج بمضادات الذهان.
كما قد تحدث اضطرابات دموية مثل قلة المحببات وقلة الكريات البيضاء وقلة العدلات اثناء العلاج بالثيوريدازين.
ويرتبط استعمال الثيوريدازين لفترات طويلة ايضا بحدوث تصبغ غير طبيعي في الشبكية.
كما ارتبط الثيوريدازين بحالات نادرة من الاذية الكبدية الركودية الحادة الظاهرة سريريا.

 علم الدواء 

يمتلك الثيوريدازين الملف التالي للارتباط بالمستقبلات:

 المستقبل البيولوجي  معامل الارتباط (Ki [nM])   معامل ارتباط الميزوريدازين (Ki [nM])  معامل ارتباط السولفوريدازين  (Ki [nM])  ملاحظات SERT  1259  ND  ND  NET  842  ND  ND  DAT  1684  ND  ND  5-HT1A  144.35  500 (HB)  ND  5-HT1B  109   ND  ND  5-HT1D  579  ND  ND  5-HT1E  194  ND  ND  5-HT2A  27.67  4.76 (HB) ND  نسبة ارتباط 5-HT2A إلى D2 يعتقد انها تحدد ما اذا كان مضاد الذهان غير تقليدي ام تقليدي. في حالة الثيوريدازين، النسبة اقل من المستوى المطلوب لغير التقليدية رغم انخفاض الآثار خارج هرمية عملياً. 5-HT2C  53  157  ND  يعتقد انها تلعب دوراً في زيادة الوزن الناجمة عن مضادات الذهان. 5-HT3  >10000  ND  ND  5-HT5A  364  ND  ND  5-HT6  57.05  380  ND  5-HT7  99  73 (RC)  ND  α1A  3.15  2 (HB)  ND  غالبا المستقبل المسؤول عن هبوط ضغط الدم الانتصابي عند استخدام الثيوريدازين. α1B  2.4  ND  ND  α2A  134.15  1612.9 (HB)  ND  α2B  341.65  ND  ND  α2C  74.9  ND  ND  β1  >10000  ND  ND  β2  >10000  ND  ND  M1  12.8  10  ND  هذا المستقبل مسؤول عن آثار الثيوريدازين المضادة للكولين مثل جفاف الفم، الإمساك، وتشويش الرؤية، كما يساهم في انخفاض الأعراض خارج هرمية. M2  286.33  15  ND  M3  29  90  ND  M4  310.33  19  ND  M5  12.67  60  ND  D1  94.5  ND  ND  D2  0.4  4.3  0.25  يعتقد انه المستقبل المسؤول عن التأثيرات العلاجية لمضادات الذهان.  D3  1.5  2.6  0.7  D4  1.5  9.1  ND  D5  258  ND  ND  hERG  191  ND ND  يعتقد انه مسؤول عن التأثيرات القلبية للثيوريدازين. H1  16.5  1.81 (HB)  ND  غالبا مسؤول عن التأثيرات المهدئة للثيوريدازين. H2  136  ND  ND  ينظم افراز حمض الهيدروكلوريك في المعدة. H4  2400  ND  ND 

ملاحظة: معاملات الارتباط المذكورة هي تجاه مستقبلات بشرية مستنسخة ما لم يذكر خلاف ذلك

الاختصارات المستخدمة
HB – مستقبل دماغ بشري
RC – مستقبل جرذ مستنسخ
ND – بيانات غير متوفرة

 الاستقلاب 

الثيوريدازين مركب راكيمي يحتوي على صورتين متشابكتين، يتم استقلاب كل منهما، حسب Eap وآخرون، بواسطة سيتوكروم 2D6 إلى (S)- و (R)-ثيوريدازين-2-سولفوكسيد، المعروف أفضل باسم ميزوريدازين، وإلى (S)- و (R)-ثيوريدازين-5-سولفوكسيد.

يتم استقلاب ميزوريدازين بدوره إلى سولفوريدازين.

الثيوريدازين مثبط لـ CYP1A2 وCYP3A4.

 التاريخ 

تم تصنيع الثيوريدازين لأول مرة في عام 1958 بواسطة شركة الأدوية السويسرية ساندوز. دخل بسرعة في الاستخدام السريري الواسع، حيث لم تكن هناك بدائل كثيرة لعلاج الفصام. في عام 2005، تم إيقاف إنتاج الثيوريدازين طوعياً من قبل الشركة المصنعة، نوفارتس، على مستوى العالم بسبب تسبب الدواء في اضطرابات خطيرة في نظم القلب. ومع ذلك، تظل النسخ العامة متوفرة في بعض البلدان.

مع ذلك، تظل الأشكال العامة للثيوريدازين متاحة في بعض الدول، عادة مع قيود. على سبيل المثال، في الولايات المتحدة يُسمح بها فقط للمرضى الذين جربوا على الأقل دوائين مضادين للذهان آخرين إما فشلا في علاجهم أو تسببوا في آثار جانبية خطيرة.

 النشاط المضاد للميكروبات 
من المعروف أن الثيوريدازين يقتل السل المقاوم للعديد من الأدوية وقد استخدم في بعض الحالات السريرية المحدودة لعلاج هذه العدوى، مع التأكيد على أن الدراسات واسعة النطاق لا تزال محدودة.

كما يجعل الثيوريدازين المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين حساسة تجاه مضادات بيتا-لاكتام الآلية المحتملة لعمله كمضاد حيوي هي تثبيط مضخات إفراز البكتيريا، حيث أن مقاومة المضاد الحيوي بيتا لاكتام تحدث بسبب إفراز بروتين بيتا لاكتاماز الذي يدمر المضاد الحيوي. إذا لم تستطع البكتيريا إفراز هذا البروتين، فإن المضاد الحيوي سيكون فعالا.

بالإضافة إلى ذلك، تم استخدام مركبات فينوثيازين، بما فيها الثيوريدازين , كمكمل لبعض بروتوكولات العلاج في حالات نادرة من عدوى الأميبا الحرة الممرضة (PFLA)، وفقا لحالات موثقة في المصادر العلمية.

 التحضير الكيميائي 
ملاحظة: نفس السلسلة الجانبية المستخدمة في ميسوريدازين (Mesoridazine) وسولفوريدازين (Sulforidazine).

class=skin-invert-image|تصغير|مركز|500px|Thieme التحضير الكيميائي: براءة الاختراع: السلسلة الجانبية: المرآت (Enantiomers):

يمكن تلخيص خطوات التحضير الكيميائي كالتالي:

 ألكلة 2-Picoline (1) مع الفورمالدهيد لإنتاج 2-Pyridineethanol (2).
 تحويله إلى ملح الرباعي (quat salt) باستخدام يوديد الميثيل ليعطي 2-(2-hydroxyethyl)-1-methyl-pyridinium iodide (3).
 الهدرجة التحفيزية في وجود حمض الهيدروكلوريك تؤدي إلى 2-(2-Chloroethyl)-1-Methylpiperidine (4).
 أخيراً، ألكلة 2-Methylthiophenothiazine (5) باستخدام قاعدة هيدريد الصوديوم تؤدي إلى إكمال تحضير Thioridazine (6).

هذه الطريقة توضح التفاعل الأساسي بين حلقة الفينوثيازين والسلسلة الجانبية، مع إمكانية الحصول على المرآت المختلفة للدواء.

 المراجع 

 للقراءة الإضافية 



 روابط خارجية 

 إزالة الدواء المضاد للذهان الثيوريدازين من السوق  مدونة أخبار الفصام اليومية
 المراجع 

تصنيف:أدوية أولية
تصنيف:بيبريدينات
تصنيف:بيبيريدينات
تصنيف:حاصرات ألفا
تصنيف:طليعة الدواء
تصنيف:علامات تجارية لشركة نوفارتس
تصنيف:فينوثيازينات
تصنيف:محصرات ألفا-1
تصنيف:مضادات نمطية للذهان