مستقبل الأحماض الصفراوية

مستقبل الأحماض الصفراوية المعروف أيضاً باسم مستقبل فارنيسويد إكس (اختصاراً بالإنجليزية FXR) أو NR1H4 (المستقبل النووي من العائلة الفرعية 1، المجموعة H، العضو 4)، هو مستقبل نووي يتم ترميزه بواسطة جين NR1H4 في البشر.

 الوظيفة 
يتم التعبير عن مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) بمستويات عالية في الكبد والأمعاء. حمض الكينوديوكسيكوليك والأحماض الصفراوية الأخرى هي روابط طبيعية لمستقبل الأحماض الصفراوية (FXR). على غرار المستقبلات النووية الأخرى، ينتقل (FXR) عند تنشيطه إلى نواة الخلية، ويشكّل ثنائيًّا (في هذه الحالة ثنائيًّا غير متجانس مع (RXR)) ويرتبط بعناصر الاستجابة الهرمونية على الحمض النووي، ممّا يؤدي إلى زيادة أو تقليل التعبير عن جينات معينة.

تتمثّل إحدى الوظائف الأساسية لتنشيط (FXR) في تثبيط إنزيم كوليسترول 7 ألفا-هيدروكسيلاز (CYP7A1)، وهو الإنزيم المحدد لمعدل تخليق الأحماض الصفراوية من الكولسترول. ومستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) لا يرتبط بشكل مباشر بمحفّز CYP7A1. بل إنّ مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) يحفّز التعبير عن الشريك المتغاير الصغير (SHP)، والذي يعمل بعد ذلك على تثبيط نسخ جين (CYP7A1). وبالمثل، يحفّز مستقبل الأحماض الصفراوية تخليق عامل نمو الخلايا الليفية 19، والذي يثبّط أيضاً التعبير عن (CYP7A1) وستيرول 12-ألفا-هيدروكسيلاز (CYP8B1) عبر مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية 4. وبهذه الطريقة، يتمّ إنشاء مسار تغذية راجعة سلبية يتمّ فيه تثبيط تخليق الأحماض الصفراوية عندما تكون المستويات الخلوية مرتفعة بالفعل.

أدّى غياب مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR)، في نموذج فأر FXR-/- إلى زيادة الأحماض الصفراوية في الكبد، والتطور التلقائي لأورام الكبد. أدّى تقليل مخزون الأحماض الصفراوية في فئران FXR-/- عن طريق تغذية راتنج كوليسترامين الذي يعزل الأحماض الصفراوية إلى تقليل عدد وحجم الآفات الخبيثة.[ مطلوب مصدر ]

وقد تبيّن أيضاً أنّ مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) مهم في تنظيم مستويات الدهون الثلاثية في الكبد. وعلى وجه التحديد، يؤدي تنشيط مستقبل (FXR) إلى تثبيط تكوين الدهون وتعزيز أكسدة الأحماض الدهنية الحرة عن طريق تنشيط مستقبل مستقبل منشط لمكاثر البيروكسيسوم النوع-ألفا (PPARα). كما أظهرت الدراسات أن مستقبل الأحماض الصفراوية ينظّم التعبير عن بروتينات النقل الظهارية ونشاطها، والتي تشارك في استتباب السوائل في الأمعاء، مثل منظم التوصيل عبر الغشاء في التليف الكيسي (CFTR).

يؤدي تنشيط مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) في الفئران المصابة بداء السكري إلى خفض مستوى الجلوكوز في البلازما وتحسين حساسية الإنسولين، بينما يكون لتثبيط مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) تأثير معاكس.

 السرطان الغدي المريئي المعدي 

يُعدّ مستقبل الأحماض الصفراوية (FXR) مُعدِّلاً هاماً لتوازن الأحماض الصفراوية. ويؤدي فقدانه أو تثبيطه المعتمّد على الأحماض الصفراوية في الخلايا السلفية عند الموصل المعدي المريئي إلى التسرطن الغدي المعدي المريئي.

 المراجع 

تصنيف:جينات على كروموسوم 12
تصنيف:عوامل نسخ
تصنيف:مستقبلات داخل الخلية