ستانوزولول

ستانوزولول (بالإنجليزية: Stanozolol واختصارًا: Stz)، يباع تحت أسماء تجارية عديدة، هو دواء أندروجين وستيرويد ابتنائي (AAS) اصطناعي مشتق من ثنائي هيدرو التيستوستيرون (DHT). يُستخدم لعلاج الوذمة الوعائية الوراثية. طورته شركة الأدوية الأمريكية  في عام 1962، ووافقت عليه إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام البشري، على الرغم من أنه لم يعد يتم تسويقه في الولايات المتحدة. كما أنه يستخدم في الطب البيطري. أوقِف استخدام ستانوزولول في الغالب، ولا يزال متاحًا في عدد قليل من البلدان فقط. يُعطى عن طريق الفم للبشر أو عن طريق الحقن في العضل للحيوانات.

على عكس معظم الستيرويدات الابتنائية، لا يتم أسترة ستانوزولول ويباع كمحلول مائي، أو في شكل أقراص فموية. يتمتع الدواء بتوافر حيوي فموي مرتفع، بسبب وجود ألكلة C17α التي تسمح للهرمون بالبقاء على قيد الحياة بعد مرور الكبد الأول عند تناوله. ولهذا السبب، يباع ستانوزولول أيضًا في شكل أقراص.

ستانوزولول هو أحد الستيرويدات الابتنائية شائعة الاستخدام على شكل عقار محسّن للأداء وممنوع استخدامه في المنافسات الرياضية تحت رعاية الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات (WADA). وهو ستيرويد ابتنائي معروف أن له تأثير مدر للبول. بالإضافة إلى ذلك، تم قُيّد ستانوزولول بشدة في سباق الخيل في الولايات المتحدة.

 الاستخدامات الطبية 
استُخدم ستانوزولول بنجاح محدود لعلاج القصور الوريدي. يحفز انحلال الفبرين في الدم وقُيّم لعلاج التغيرات الجلدية الأكثر تقدمًا في أمراض الأوردة مثل تصلب الجلد الشحمي. إذ لاحظت عدة تجارب عشوائية تحسنًا في منطقة تصلب الجلد الشحمي، وانخفاض سماكة الجلد، وربما معدلات أسرع لشفاء القرحة مع ستانوزول. كما أنه يُدرس لعلاج الوذمة الوعائية الوراثية، وهشاشة العظام، وإصابات العضلات الهيكلية.

 الاستخدامات غير الطبية 
يُستخدم ستانوزولول لأغراض تحسين اللياقة البدنية والأداء من قبل الرياضيين التنافسيين، ولاعبي كمال الأجسام، ورافعي الأثقال.

 الآثار الجانبية 
تشمل الآثار الجانبية لستانوزولول التذكير، والسمية الكبدية، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وفرط ضغط الدم.

 علم الأدوية 

 الديناميكا الدوائية 
بصفته ستيرويدًا ابتنائيًا، يُعد ستانوزولول ناهض لمستقبلات الأندروجين، على غرار الأندروجينات مثل تستوستيرون وDHT. تبلغ ألفته لمستقبلات الأندروجين حوالي 22% من ألفة ثنائي هيدرو التيستوستيرون. ستانوزولول ليس ركيزة لمختزلة الألفا-5 لأنه مخفض بالفعل 5α، وبالتالي لا يتم تعزيزه في الأنسجة التي تسمى "الأندروجينية" مثل الجلد، وجريبات الشعر، وغدة البروستاتا. يؤدي هذا إلى نسبة أكبر من النشاط الابتنائي إلى الأندروجيني مقارنة بالتستوستيرون. بالإضافة إلى ذلك، وبسبب طبيعته المخفضة، فإن ستانوزولول غير قابل للأرومة، وبالتالي ليس له ميل لإنتاج تأثيرات إستروجينية مثل تثدي الرجل أو احتباس السوائل. كما لا يمتلك ستانوزولول أي نشاط بروجستيروني ذي أهمية. بسبب وجود مجموعة 17α-ميثيل، فإن استقلاب ستانوزولول معاق فراغيًا، مما يؤدي إلى كونه نشطًا فمويًا، على الرغم من أنه سام للكبد أيضًا.

نشاط متعدد المستقبلات وتمايز الخلايا الجذعية
بالإضافة إلى إشارات مستقبلات الأندروجين الكلاسيكية، تُظهر الأعمال المخبرية مع مزارع الكتلة الدقيقة للخلايا الجذعية الوسيطة أن ستانوزولول:

 يرتبط بمستقبلات البروجسترون وبمستقبل غشائي غير محدد يدفع تخليق بروستاغلاندين E2 عبر تحريض .
 يحفز حلقة تغذية راجعة أمامية تضخم فيها بروستاغلاندين E2 تعبير BMP2، مما يسرع تمايز العظام والغضاريف.
 يسبب فسفرة مستدامة لـ ، وهو نظير مرتبط بقمع علامة الغضروف الضخامي MATN1 وتكوين أنماط الغضروف المفصلي (المنطقة البينية).

يُلغي الحصار الدوائي لكل من مستقبلات البروجسترون (ميفيبريستون) أو COX-2 (إندوميتاسين) هذه التأثيرات، مما يؤكد أن نشاط ستانوزولول العظمي الغضروفي يتطلب إشارات متزامنة لمستقبلات البروجسترون وتفاعل بروستاغلاندين E2 مع مسار BMP2.

بالإضافة إلى ذلك، ثبت أن ستانوزولول يمارس نشاطًا عبر  في الجسم الحي. في نموذج جرذ لقمع صفيحة النمو الناجم عن ناهضات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية، استعاد ستانوزولول تكاثر الخلايا الغضروفية عبر تنشيط ، مما يشير إلى تأثيرات انتقائية بوساطة مستقبلات الإستروجين في غضروف صفيحة النمو.

 الحركية الدوائية 
يتمتع ستانوزولول بتوافر حيوي فموي مرتفع، بسبب وجود مجموعة  ومقاومة استقلاب المعدة والأمعاء والكبد التي تنتج عنها. يتمتع الدواء بألفة منخفضة جدًا للغلوبولين المرتبط بالهرمونات الجنسية في مصل الإنسان (SHBG)، حوالي 5% من ألفة التستوستيرون و1% من ألفة DHT. يتم استقلاب ستانوزولول في الكبد، ليصبح في النهاية مقترنات غلوكورونيد وكبريتات. يُقال إن عمر النصف الحيوي له يبلغ 9 ساعات عند تناوله عن طريق الفم و24 ساعة عند إعطائه عن طريق حقن عضلي على شكل محلول مائي. يُقال أن له مدة التأثير أسبوعًا أو أكثر عن طريق الحقن العضلي.

 الكيمياء 
ستانوزولول، المعروف أيضًا باسم 17α-ميثيل-2H-أندروست-2-إينو[3,2-c]بيرازول-17β-أول، هو مركب اصطناعي  أندروستان ستيرويد ومشتق كيميائي من ثنائي هيدروتيستوستيرون 5α مع مجموعة ميثيل في الموضع C17α وحلقة بيرازول متصلة بالحلقة A من نواة الستيرويد.

 التخليق 
نُشرت العديد من التخليقات الكيميائية لستانوزولول.

 الكشف في سوائل الجسم 
يخضع ستانوزولول لعملية تحول حيوي كبدي واسعة النطاق من خلال مجموعة متنوعة من المسارات الإنزيمية. والمستقلبات الأولية فريدة من نوعها لستانوزولول حيث يمكن اكتشافها في البول لمدة تصل إلى 10 أيام بعد جرعة فموية واحدة 5-10 ملغ. كما تتضمن طرق الكشف في عينات البول عادةً كروماتوغرافيا الغاز مطياف الكتلة أو كروماتوغرافيا السائل مطياف الكتلة.

 التاريخ 
في عام 1962، طرحت شركة  ستانوزولول في السوق في الولايات المتحدة تحت الاسم التجاري "وينسترول" و طرحه شريكها باير في أوروبا تحت اسم "سترومبا".

أيضًا في عام 1962، مُرّر ، الذي عدل قانون الغذاء والدواء ومواد التجميل الفيدرالي ليطلب من مصنعي الأدوية تقديم دليل على فعالية أدويتهم قبل الموافقة. ونفذت إدارة الغذاء والدواء برنامجها  (DESI) لدراسة وتنظيم الأدوية، بما في ذلك ستانوزولول، التي تم طرحها قبل التعديل. كان برنامج DESI يهدف إلى تصنيف جميع الأدوية التي كانت موجودة بالفعل في السوق قبل عام 1962 على أنها فعالة، أو غير فعالة، أو تحتاج إلى مزيد من الدراسة. استعانت إدارة الغذاء والدواء ب التابع لالأكاديمية الوطنية للعلوم لتقييم المنشورات حول الأدوية ذات الصلة بموجب برنامج DESI.

في يونيو 1970، أعلنت إدارة الغذاء والدواء عن استنتاجاتها بشأن فعالية بعض الستيرويدات الابتنائية، بما في ذلك ستانوزولول، بناءً على تقارير NAS/NRC التي تم إجراؤها بموجب DESI. صنفت الأدوية على أنها فعالة على الأرجح كعلاج مساعد في علاج هشاشة العظام الشيخوخية وبعد انقطاع الطمث ولكن فقط كعلاج مساعد، وفي القزمية النخامية (مع تحذير محدد للقزمية، "حتى يصبح هرمون النمو متاحًا بشكل أكبر")، وعلى أنها تفتقر إلى دليل جوهري على الفعالية لعدة مؤشرات أخرى. على وجه التحديد، وجدت إدارة الغذاء والدواء نقصًا في فعالية ستانوزولول بصفته "عامل مساعد لتعزيز عمليات بناء أنسجة الجسم وعكس عمليات استنفاد الأنسجة في حالات مثل الأمراض الخبيثة والأمراض المزمنة غير الخبيثة؛ والوهن لدى المرضى المسنين، وأمراض الهزال الأخرى؛ والاضطرابات المعدية المعوية التي تؤدي إلى تغيرات في التمثيل الغذائي الطبيعي؛ والاستخدام خلال فترات ما قبل وبعد الجراحة في المرضى الذين يعانون من سوء التغذية وحالات الجراحة عالية الخطورة بسبب الصدمات؛ والاستخدام في الرضع، والأطفال، والمراهقين الذين لا يصلون إلى وزن كافٍ؛ والعلاج الداعم للمساعدة في استعادة أو الحفاظ على توازن أيضي مناسب، كما هو الحال في المرضى بعد الجراحة، وبعد العدوى، وفي فترة النقاهة؛ وله قيمة في المرضى قبل الجراحة الذين فقدوا أنسجة من عملية مرضية أو الذين لديهم أعراض مصاحبة، مثل فقدان الشهية؛ واحتباس واستخدام الكالسيوم؛ والتطبيقات الجراحية؛ وأمراض الجهاز الهضمي، والبالغين الذين يعانون من سوء التغذية، والأمراض المزمنة؛ ومشاكل التغذية لدى الأطفال؛ وسرطان البروستاتا؛ ونقص الغدد الصماء". منحت إدارة الغذاء والدواء شركة ستيرلنغ ستة أشهر لوقف تسويق ستانوزولول للمؤشرات التي لا يوجد دليل على فعاليتها، وسنة واحدة لتقديم المزيد من البيانات للمؤشرين اللذين وجدت فيهما فعالية محتملة.

في أغسطس وسبتمبر 1970، قدمت ستيرلنغ المزيد من البيانات؛ لم تكن البيانات كافية لكن إدارة الغذاء والدواء سمحت باستمرار تسويق الدواء، حيث كانت هناك حاجة غير ملباة لأدوية هشاشة العظام والقزمية النخامية، لكن كان مطلوبًا من ستيرلنغ تقديم المزيد من البيانات.Food and Drug Administration Notice. Docket No 80N-0276; DESI 7630. Winstrol Tablets; Drugs for Human Use; Drug Efficacy Study Implementation, Revocation of Exemption; Followup Notice and Opportunity for Hearing on Proposal to Withdraw Approval of New Drug Federal Register, April 23, 1984. page 17094-99

في عام 1980، أزالت إدارة الغذاء والدواء مؤشر القزمية من ملصق ستانوزولول حيث تم طُرحت أدوية هرمون النمو البشري في السوق، وأمرت بأن يقول ملصق ستانوزولول والستيرويدات الأخرى: "كعلاج مساعد في هشاشة العظام الشيخوخية وبعد انقطاع الطمث. الستيرويدات الابتنائية لا قيمة لها كعلاج أولي ولكن قد تكون ذات قيمة كعلاج مساعد. يجب إيلاء اعتبار مساوٍ أو أكبر للنظام الغذائي، وتوازن الكالسيوم، والعلاج الطبيعي، وتدابير تعزيز الصحة العامة الجيدة." وأعطت ستيرلنغ جدولًا زمنيًا لتقديم المزيد من البيانات للمؤشرات الأخرى التي أرادتها للدواء.Food and Drug Administration Notice. Docket No 80N-0276; Drugs for Human Use; Drug Efficacy Study Implementation; Conditions for Continued Marketing of Anabolic Steroids for Treatment Federal Register Vol 45 No. 213. October 31 1980. pages 72291-93 قدمت ستيرلنغ بيانات إلى إدارة الغذاء والدواء تهدف إلى دعم فعالية وينسترول لهشاشة العظام بعد انقطاع الطمث وفقر الدم اللاتنسجي في ديسمبر 1980 وأغسطس 1983 على التوالي. نظرت اللجنة الاستشارية للأدوية الغدية والأيضية التابعة لإدارة الغذاء والدواء في البيانات المقدمة لهشاشة العظام في اجتماعين عقدا عام 1981 والبيانات الخاصة بفقر الدم اللاتنسجي في عام 1983.

في أبريل 1984، أعلنت إدارة الغذاء والدواء أن البيانات غير كافية، وسحبت سلطة التسويق لستانوزولول لهشاشة العظام الشيخوخية وبعد انقطاع الطمث ولرفع مستويات الهيموغلوبين في فقر الدم اللاتنسجي.The Pink Sheet 30 April 1984 Sterling Winstrol (Stanozolol) NDA Withdrawal Process Beginning, FDA 

في عام 1988، استحوذت إيستمان كوداك على شركة ستيرلنغ مقابل 5.1 مليار دولار، وفي عام 1994 باعت كوداك قطاع الأدوية في ستيرلنغ لشركة سانوفي مقابل 1.675 مليار دولار.

قامت سانوفي بتصنيع ستانوزولول في الولايات المتحدة من قبل شركة جي. دي. سيرل وشركاه، التي توقفت عن صنع الدواء في أكتوبر 2002. حتى مع عدم وجود دواء في الإنتاج، باعت سانوفي أعمال ستانوزولول إلى شركة  في عام 2003، إلى جانب عقارين آخرين. في ذلك الوقت، لم يتم إيقاف الدواء واعتبر علاجًا لالوذمة الوعائية الوراثية. في مارس 2009، اشترت لوندبيك شركة أوفاشن

في عام 2010، سحبت لوندبيك ستانوزولول من السوق في الولايات المتحدة؛ اعتبارًا من عام 2014، لا توجد شركة أخرى تسوق ستانوزولول كدواء صيدلاني في الولايات المتحدة ولكن يمكن الحصول عليه عبر صيدلية مركبة.FDA Drugs@FDA: Stanozolol

قامت فايزر بتسويق ستانوزولول كدواء بيطري؛ في عام 2013، قامت فايزر بفصل أعمالها البيطرية إلى Zoetis. 24 June 2013 Zoetis Press Release: Zoetis Becomes Fully Independent With Acceptance of Pfizer Shares Tendered in Exchange Offer  وفي عام 2014، نقلت فايزر تراخيص تسويق أشكال ستانوزولول القابلة للحقن والأقراص كدواء بيطري إلى زوتيس.

يُستخدم في الطب البيطري كعامل مساعد في إدارة أمراض الهزال، لتحفيز تكوين خلايا الدم الحمراء، وإثارة الشهية، وتعزيز زيادة الوزن، لكن الأدلة على هذه الاستخدامات ضعيفة. يُستخدم كعقار محسّن للأداء في خيول السباق. تشمل آثاره الجانبية زيادة الوزن، واحتباس الماء، وصعوبة التخلص من فضلات النيتروجين وهو سام للكبد، خاصة في القطط. نظرًا لأنه قد يعزز نمو الأورام، فإنه يُحظر استخدامه في الكلاب ذات البروستاتا المتضخمة.

كان ستانوزولول والستيرويدات الابتنائية الأخرى تستخدم بشكل شائع لعلاج نوبات الوذمة الوعائية الوراثية، حتى تم طرح العديد من الأدوية في السوق خصيصًا لعلاج هذا المرض، وأولها في عام 2009: سينرايز، وبيرينرت، و (كالبايتور)، وإيكاتيبانت (فيرازير)، وروكونست.The US Hereditary Angioedema Association Treatments  لا يزال ستانوزولول يُستخدم على المدى الطويل لتقليل تواتر شدة النوبات.

 المجتمع والثقافة 
تصغير|يمين|250px|أقراص ستانوزولول 50 ملغ

 الأسماء العامة 
"ستانوزولول" هو  لستانوزولول في الإنجليزية، والألمانية، والفرنسية، واليابانية و، و، و، و، و، و، بينما "stanozololum" هو اسمه في اللاتينية، و"stanozololo" هو اسمه في الإيطالية و، و"estanozolol" هو اسمه في الإسبانية. "Androstanazole"، و"androstanazol"، و"stanazol"، و"stanazolol"، و"estanazolol" هي مرادفات غير رسمية لستانوزولول. يُعرف أيضًا برمز تطويره السابق "WIN-14833".

 الأسماء التجارية 
تشمل الأسماء التجارية التي سُوّق بها ستانوزولول Anaysynth، وMenabol، وNeurabol Caps.، وStanabolic (دواء بيطري)، وStanazol (بيطري)، وStanol، وStanozolol، وStanztab، وStargate (بيطري)، وStromba، وStrombaject، وSungate (بيطري)، وTevabolin، وWinstrol، وWinstrol Depot، وWinstrol-V (بيطري).

 الوضع القانوني في الولايات المتحدة 
يُصنف ستانوزولول في الولايات المتحدة، مثل الستيرويدات الابتنائية الأخرى، على أنه  بموجب اللوائح الفيدرالية؛ تم إدراجها كمواد خاضعة للرقابة من الجدول الثالث بموجب  الذي تم إقراره كجزء من .

 المنشطات في الرياضة 
تم حظر ستانوزولول والستيرويدات الاصطناعية الأخرى لأول مرة من قبل اللجنة الأولمبية الدولية والاتحاد الدولي لألعاب القوى في عام 1974، بعد تطوير طرق للكشف عنها. هناك العديد من الحالات المعروفة للمنشطات في الرياضة باستخدام ستانوزولول من قبل الرياضيين المحترفين. واعتبارًا من عام 2015، تم حظره من قبل الوكالة العالمية لمكافحة المنشطات ووكالة مكافحة المنشطات في الولايات المتحدة.

 أبحاث 
تأكدَ من فاعلية ستانوزولول في علاج عدد من الحالات الجلدية بما في ذلك الشرى، والوذمة الوعائية الوراثية، وظاهرة رينو، و، وتصلب الجلد الشحمي.

 المراجع 

تصنيف:أدوية بيطرية
تصنيف:أندروستانات
تصنيف:بيرازولات
تصنيف:ذيفانات الكبد
تصنيف:كحولات ثالثية