إندوستاتين

الإندوستاتين هو شظية طبيعية مشتقة من النهاية الكربوكسيلية لكولاجين النوع الثامن عشر، ويبلغ وزنه الجزيئي نحو 20 كيلودالتون. تبين أنه يعمل مثبطًا لتكوّن الأوعية الدموية، على غرار أنجيوستاتين وثرومبوسبوندين.

يُعتبر الإندوستاتين مثبطًا واسع الطيف لتكوّن الأوعية الدموية، وقد يتداخل مع التأثير المحفّز لتكوّن الأوعية الناتج عن عوامل النمو مثل عامل نمو الأرومة الليفية الأساسي (بي إف جي إف/إف جي إف-2) وعامل النمو البطاني الوعائي (في إي جي إف).

 الخلفية 
الإندوستاتين هو مثبط داخلي المنشأ لتكوّن الأوعية الدموية. اكتُشف لأول مرة عام 1997 مُفرزًا في وسط خلايا فأرية غير انبثاثية (غير قادرة على تكوين النقائل) من خط خلوي خاص بورم بطاني وعائي، واكتُشف لاحقًا في جسم الإنسان أيضًا، في الصفيحات الدموية مثلًا. ينتج الإندوستاتين عن طريق التحلل البروتيني لكولاجين النوع الثامن عشر، وهو أحد أعضاء عائلة المولتيبليكسين التي تتميز بوجود انقطاعات في اللولب الثلاثي، ما يؤدي إلى تكوين عدة مجالات وظيفية، ويتم هذا التحلل بواسطة إنزيمات الببتيداز مثل الكاتبسينات . يعد الكولاجين أحد مكونات الأغشية القاعدية للخلايا الظهارية والبطانية. بفضل كونه جزءًا من الكولاجين 18، يُظهر الإندوستاتين دور النسيج البيني خارج الخلية في تثبيط تكوّن الأوعية الدموية الجديدة. قد تنشأ عوامل التحفيز والتثبيط لتكوّن الأوعية أيضًا من خلال عمليات التحلل البروتيني ضمن شلال التخثر. توجد مثبطات تكوّن الأوعية الداخلية في كل من الأنسجة الطبيعية والأنسجة السرطانية. بشكل عام، يعمل الإندوستاتين على تقليل تنشيط العديد من مسارات التأشير الخلوية مثل إشارات الإفرين وعامل نخر الورم ألفا والعامل النووي المعزز لسلسلة كابا الخفيفة في الخلايا البائية النشطة، بالإضافة إلى مسارات التخثر والالتصاق الخلوي. تشمل مثبطات تكوّن الأوعية الأخرى المشتقة من الكولاجين أريستين وكانستاتين وتومستاتين والكولاجين ألفا 6 من النوع الرابع وريستين.

 البنية 
الإندوستاتين البشري أحادي القسيمة هو بروتين كروي الشكل يحتوي على رابطتين ثنائيتي الكبريت: بين السيستئين 162 و302، وبين السيستئين 264 و294. يتخذ هذا البروتين بنية مطوية بإحكام، ويحتوي على موقع ارتباط بالزنك في النهاية الأمينية، ويتميز بألفة عالية للهيبارين من خلال منطقة قاعدية تحتوي على 11 حمض أرجنين. يرتبط الإندوستاتين أيضًا بجميع البروتيوغليكانات المكونة من كبريتات الهيباران، ولكن، بألفة منخفضة. أما الإندوستاتين قليل القسيمات، سواء كان ثنائيًا أو ثلاثيًا، فيرتبط بشكل أساسي مع اللامينين الموجود في الصفيحة القاعدية.

 النشاط البيولوجي 
أظهرت الدراسات المجراة في المختبر أن الإندوستاتين يثبط تكاثر الخلايا البطانية وتنظيمها لتكوين أوعية دموية جديدة. في الدراسات الحيوانية، أثبت الإندوستاتين قدرته على تثبيط تكوّن الأوعية بالإضافة إلى نمو الأورام الأولية والنقائل الثانوية.

 السرطان 
رغم أن الآلية التي يعمل بها الإندوستاتين غير مفهومة بالكامل، تتضمن عمل الميتالوبروتيازات والإندوبيبتيدازات التي تقوم بهضم مكونات النسيج البيني خارج الخلية. يتم إنتاج عدد من العوامل الداخلية المثبطة لتكوّن الأوعية الدموية من مكونات هذ النسيج بهذه الطريقة. مثلًا، قد يؤدي تحلل بروتين بيرليكان إلى إنتاج مادة تسمى إندوريبلين تثبط تكوّن الأوعية. بشكل عام، يُعتقد أن هذه المنتجات تساهم في تحقيق توازن تنظيمي بين العوامل المحفزة والعوامل المثبطة لتكوّن الأوعية خارج الطبقات الظهارية والبطانية.

من بين مثبطات تكوّن الأوعية، يتميّز الإندوستاتين بطيف واسع من الأهداف المضادة للسرطان، ما يزيد من أهميته، خاصةً وأن المثبطات الصناعية غالبًا ما تستهدف جزيئًا واحدًا فقط وتعاني من مشاكل في السُمية. يتميز الإندوستاتين بعدة خصائص قد تجعله مفيدًا في علاج السرطان. أولًا، وُصف الإندوستاتين الداخلي المنشأ بأنه «أقل الأدوية المضادة للسرطان سمّية لدى الفئران». بالإضافة إلى ذلك، لم يُلاحظ حدوث مقاومة أو سمّية للإندوستاتين لدى البشر. تشير التقديرات إلى أن الإندوستاتين يؤثر على نحو 12% من الجينوم البشري، ما يدل على نشاط واسع الطيف يركّز على منع تكوّن الأوعية الدموية. يُعد هذا توجهًا مختلفًا تمامًا عن العلاجات التي تستهدف جزيئًا واحدًا فقط، وقد يؤدي إلى تغييرات في تصميم علاجات السرطان، بحيث تُوجَّه الأدوية لاستهداف مجموعة واسعة من الجينات بدلًا من بروتين معين واحد. مع ذلك، لا يؤثر الإندوستاتين على جميع أنواع الأورام. مثلًا، قد تكون بعض السرطانات التي تتمتع بنشاط عالٍ جدًا في تحفيز تكوّن الأوعية من خلال عامل في جي إي إف قادرة على التغلب على التأثيرات المثبطة للإندوستاتين.

 علاج محتمل للسرطان 
تُجرى حاليًا دراسة الإندوستاتين جزءًا من أبحاث علاج السرطان. أظهرت نتائج سابقة أن الإندوستاتين قد يكون مفيدًا عند استخدامه مع أدوية أخرى، ولكن استخدامه بمفرده لم يُظهر تحسنًا كبيرًا في تطور الورم أو المرض.

 المرحلة الأولى 
في تجربة سريرية من المرحلة الأولى لعقار الإندوستاتين، تم علاج 19 مريضًا، استُبعد 12 منهم من التجربة من قبل أطبائهم بسبب استمرار ترقّي المرض لديهم. استمر مريضان في تلقي العلاج، بينما انسحب باقي المرضى طوعًا. كانت التجربة تهدف بشكل رئيسي إلى إثبات سلامة العقار، وقد أظهرت بالفعل أن الدواء آمن ومتحمَّل جيدًا (بالجرعات المستخدمة).

 المرحلة الثانية 
في تجربة سريرية من المرحلة الثانية لعقار الإندوستاتين، تم علاج 42 مريضًا يعانون من أورام الغدد الصماء في البنكرياس أو أورام سرطاوية. من بين 40 مريضًا يمكن تقييمهم من حيث الاستجابة الإشعاعية، لم يظهر أي منهم استجابة جزئية للعلاج، وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية.

كان الاستنتاج من هذه التجربة أن «العلاج بالإندوستاتين لم يؤدّ إلى انكماش كبير في الأورام لدى المرضى المصابين بأورام الغدد العصبية الصماوية المترقية».

 المرحلة الثالثة 
أجريت تجربة سريرية من المرحلة الثالثة على 493 مريضًا تم تأكيد إصابتهم بسرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا في المرحلتين 3 بي و4 عن طريق الفحص النسيجي أو الخلوي، وكان متوسط العمر المتوقع لهم أكثر من 3 أشهر. عولج المرضى باستخدام إندوستار (آر إتش-إندوستاتين، واي إتش-16) وهو منتج معاد التركيب من الإندوستاتين، بالتزامن مع الفينورلبين والسيسبلاتين (وهو نظام علاج كيميائي قياسي). أدى إضافة إندوستار إلى النظام العلاجي الكيميائي القياسي لدى هؤلاء المرضى المصابين بسرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا المترقي إلى تحسن كبير ذي دلالة سريرية في معدل الاستجابة ومتوسط زمن ترقي المرض ومعدل الفائدة السريرية مقارنةً باستخدام العلاج الكيميائي وحده. Results of phase III trial of rh-endostatin (YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You and C. Yao)  

 الأهمية السريرية 
قد يكون الإندوستاتين مفيدًا أيضًا في علاج بعض الأمراض الالتهابية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ومرض كرون واعتلال الشبكية السكري والصدفية والانتباذ البطاني الرحمي، وذلك من خلال تقليل تسلل الخلايا الالتهابية عبر تثبيط تكوُّن الأوعية الدموية المتوغلة. يبدو أن مرضى متلازمة داون محميون من اعتلال الشبكية السكري نتيجة وجود نسخة إضافية من الصبغي 21، والتي تؤدي إلى زيادة في التعبير عن الإندوستاتين.

 المراجع 

تصنيف:بروتينات بشرية
تصنيف:كولاجينات
تصنيف:مضادات تولد الأوعية