إنزيم انفصام سلسلة الكولسترول الجانبية

إنزيم انفصام سلسلة الكولسترول الجانبية يُشار إليه عادةً باسم P450scc، حيث "scc" هو اختصار لانشقاق السلسلة الجانبية. P450scc هو إنزيم ميتوكوندري يحفز تحويل الكوليسترول إلى بريجنينولون. هذا هو التفاعل الأول في عملية تكوين الستيرويد في جميع الأنسجة الثديية التي تخصصت في إنتاج مختلف الهرمونات الستيرويدية.

P450scc هو عضو في عائلة سيتوكروم بي450 من الإنزيمات (العائلة 11، الفصيلة A، الببتيد 1) ويتم ترميزه بواسطة الجين .

 التسمية 

الاسم النظامي لهذا الإنزيم هو كوليسترول، فيريدوكسين-أدرينالين مخفض:أوكسجين أوكسيدوريدوكتاز (انشقاق السلسلة الجانبية). تشمل الأسماء الأخرى:

 إنزيم انشقاق السلسلة الجانبية C27
 كوليسترول 20-22 ديسموليز
 كوليسترول C20-22 ديسموليز
 كوليسترول ديسموليز
 إنزيم انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول
 إنزيم انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول
 سيتوكروم P-450scc
 ديسموليز، ستيرويد 20-22
 إنزيمات انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول
 ستيرويد 20-22 ديسموليز
 ستيرويد 20-22 لياز.

 توطين الأنسجة والخلايا 
يوجد أعلى مستوى لنظام انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول في قشرة الغدة الكظرية والجسم الأصفر. يتم التعبير عن النظام أيضًا بمستويات عالية في خلايا الثيكا الستيرويدية في المبيض وخلايا بينية في الخصية. أثناء الحمل، تعبر المشيمة أيضًا عن مستويات كبيرة من هذا النظام الإنزيمي. يوجد P450scc أيضًا بمستويات أقل في عدة أنواع أخرى من الأنسجة، بما في ذلك الدماغ. في قشرة الغدة الكظرية، يكون تركيز أدرينودوكسين مشابهًا لتركيز P450scc، ولكن يتم التعبير عن أدرينودوكسين ريدوكتاز بمستويات أقل.

أظهرت دراسات المناعة المتألقة باستخدام أجسام مضادة محددة ضد إنزيمات نظام P450scc أن البروتينات موجودة حصريًا داخل الميتوكوندريا. يرتبط P450scc بالغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مواجهًا الداخل (المصفوفة).Topological studies of cytochromes P-450scc and P-45011 beta in bovine adrenocortical inner mitochondrial membranes. Effects of controlled tryptic digestion. J. Biol. Chem. 1979 254: 10443-8. أدرينودوكسين وأدرينودوكسين ريدوكتاز هما بروتينان غشائيان طرفيان قابلان للذوبان موجودان داخل مصفوفة الميتوكوندريا ويبدو أنهما يرتبطان ببعضهما بشكل أساسي من خلال التفاعلات الكهروستاتيكية.

 آلية العمل 
يحفز P450scc تحويل الكوليسترول إلى بريجنينولون في ثلاث تفاعلات أحادية الأكسجين. تتضمن هذه التفاعلات هيدروكسلة السلسلة الجانبية للكوليسترول مرتين، مما ينتج أولاً 22R-هيدروكسي كوليسترول ثم 20α,22R-ثنائي هيدروكسي كوليسترول. الخطوة الأخيرة تقطع الرابطة بين الكربونات 20 و22، مما يؤدي إلى إنتاج بريجنينولون وألدهيد إيزوكابرويك.

تتطلب كل خطوة أحادية الأكسجين إلكترونين (معادلات اختزال). المصدر الأولي للإلكترونات هو NADPH. يتم نقل الإلكترونات من NADPH إلى P450scc عبر بروتينين لنقل الإلكترونات: أدرينودوكسين ريدوكتاز وأدرينودوكسين. تشكل جميع البروتينات الثلاثة معًا مركب انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول.

تثير مشاركة ثلاثة بروتينات في تفاعل انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول السؤال عما إذا كانت البروتينات الثلاثة تعمل كمركب ثلاثي مثل ريدوكتاز:أدرينودوكسين:P450. أظهرت الدراسات الطيفية لارتباط أدرينودوكسين بـ P450scc والدراسات الحركية في وجود تركيزات متغيرة من أدرينودوكسين ريدوكتاز أن الريدوكتاز يتنافس مع P450scc للارتباط بأدرينودوكسين. هذه النتائج أظهرت أن تشكيل مركب ثلاثي وظيفي ليس ممكنًا. من هذه الدراسات، تم استنتاج أن مواقع ارتباط أدرينودوكسين بريدوكتازه و P450 متداخلة، ونتيجة لذلك، يعمل أدرينودوكسين كمركب نقل إلكترون متنقل بين الريدوكتاز و P450. تم تأكيد هذه الاستنتاجات من خلال التحليل الهيكلي لمركب أدرينودوكسين و P450.

عملية نقل الإلكترونات من NADPH إلى P450scc ليست مقترنة بشكل محكم؛ أي أنه أثناء نقل الإلكترونات من أدرينودوكسين ريدوكتاز عبر أدرينودوكسين إلى P450scc، يتسرب جزء معين من الإلكترونات خارج السلسلة ويتفاعل مع O2، مما يولد جذورًا فائقة. تحتوي الخلايا الستيرويدية على مجموعة متنوعة من أنظمة مضادات الأكسدة للتعامل مع الجذور التي تولدها الإنزيمات الستيرويدية.

 التنظيم 
في كل خلية ستيرويدية، يتم تنظيم التعبير عن بروتينات نظام P450scc بواسطة النظام الهرموني الغذائي المحدد لنوع الخلية. في خلايا قشرة الغدة الكظرية من منطقة الحزمة، يتم تحفيز التعبير عن الرنا المرسال الذي يرمز لجميع بروتينات P450scc بواسطة الهرمون الموجه لقشر الكظرية (ACTH). تزيد الهرمونات الغذائية من التعبير عن الجين CYP11A1 من خلال عوامل النسخ مثل عامل ستيرويدوجينيك 1 (SF-1)، بواسطة النظير α لبروتين تنشيط 2 (AP-2) في الإنسان، والعديد من العوامل الأخرى. يتم تثبيط إنتاج هذا الإنزيم بشكل ملحوظ بواسطة المستقبل النووي DAX-1.

P450scc دائمًا نشط، ولكن نشاطه محدود بمدى توفر الكوليسترول في الغشاء الداخلي. وبالتالي، يعتبر توفير الكوليسترول لهذا الغشاء (من الغشاء الخارجي للميتوكوندريا) الخطوة الحقيقية المحددة لمعدل إنتاج الستيرويد. تتم هذه الخطوة بشكل أساسي بواسطة بروتين تنظيم الستيرويد الحاد (StAR أو STARD1). عند تحفيز الخلية لإنتاج الستيرويد، فإن كمية StAR المتاحة لنقل الكوليسترول إلى الغشاء الداخلي تحدد مدى سرعة التفاعل (المرحلة الحادة). مع التحفيز المطول (المزمن)، يُعتقد أن توفير الكوليسترول لم يعد مشكلة وأن قدرة النظام على إنتاج الستيرويد (أي مستوى P450scc في الميتوكوندريا) أصبحت الآن أكثر أهمية.

الكورتيكوتروبين (ACTH) هو هرمون يتم إطلاقه من الغدة النخامية الأمامية استجابةً لحالات التوتر. أظهرت دراسة عن القدرة الستيرويدية لقشرة الغدة الكظرية في الرضع المصابين بأمراض الجهاز التنفسي الحادة أنه بالفعل أثناء حالة المرض هناك زيادة محددة في القدرة الستيرويدية لتخليق الكورتيزول الجلوكوكورتيكويد ولكن ليس للألدوستيرون المعدني أو DHEAS الأندروجين الذي يتم إفرازه من مناطق أخرى من قشرة الغدة الكظرية.

 الأمراض المرتبطة 
تؤدي الطفرات في جين CYP11A1 إلى نقص في الهرمونات الستيرويدية، مما يتسبب في حالات نادرة من تضخم الغدة الكظرية الخلقي الشحمي، وهي حالة نادرة وقد تكون قاتلة. يمكن أن يؤدي نقص CYP11A1 إلى فرط التصبغ، نقص السكر في الدم، والالتهابات المتكررة.

 مثبطات الإنزيم 
تشمل مثبطات إنزيم انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول أمينوغلوتيثيميد، كيتوكونازول، وميتوتان، وغيرها.

 انظر أيضًا 
 إنزيمات تكوين الستيرويد
 سيتوكروم بي450

 المراجع 

 قراءة إضافية 



















 تخليق الهرمونات الستيرويدية 
تصغير|مركز|250px|تكوين الستيرويد، يظهر إنزيم انشقاق السلسلة الجانبية للكوليسترول في الأعلى.
تصغير|250px|مركز|تخليق الهرمونات الستيرويدية

 صور إضافية 

 روابط خارجية 


تصنيف:هرمونات الستيرويد
تصنيف:جينات على كروموسوم 15
تصنيف:سيتوكروم بي450