علم التخلق

علمُ التَّخَلُّق أو علم ما فوق الجينات أو علم التخلق المتعاقب أو علم التخلق المتواليالقاموس الطبي.  هو دراسة التغيرات التي تحدث لنمط ظاهري وراثي لأسباب لا تتعلق بتغير تسلسل الدنا. والسابقة الإغريقية "epi" (ἐπι «فوق، خارج، حول») تعني في علم التخلق ميزات أو آليات تكون «فضلا على» أو «زيادة عن» الأسس الجينية التقليدية للوراثة. لعلم التخلق عادة دور في التغيُّرات التي تؤثر على نشاط الجين والتعبير عنه، لكن يمكن استخدام المصطلح كذلك لوصف أي تغيرٍ وراثي في نمط ظاهري. يمكن أن تَنتج هذه التأثيرات في السمات الظاهرية الفيسيولوجية والخلوية من عوامل خارجية أو بيئية، أو تكون جزءا من النمو الطبيعي. التعريف النموذجي لعلم التخلق يتطلب أن تكون هذه التغيرات في الأنماط الظاهرية وراثيةً في نسل كلٍ من الخلايا أو الكائنات.

المصطلح يشير كذلك إلى التغيرات في حد ذاتها: التغيُّرات الوظيفية للجينوم التي لا تشمل تغيرات في تسلسل النوكليوتيدات. من الأمثلة على الآليات التي تُحدث مثل هذه التغيرات: مثيلة الدنا وتعديل الهستونات اللذان يغير كل منهما كيفية التعبير عن الجينات من دون تغيير تسلسل الدنا الخاص بها. يمكن التحكم في التعبير الجيني عبر البروتينات المثبطة التي ترتبط بمناطق الكاتم في الدنا. يمكن أن تستمر هذه التغيرات التخلقية خلال انقسامات الخلية طوال مدة حياة الخلية، ويمكن أن تستمر حتى لعدة أجيال. ورغم أن هذه التغيرات لا تشمل تغيرات في تسلسل الدنا الخاص بالكائن، إلا أن العوامل التخلقية تتسبب في تصرف الجينات (التعبير عن نفسها) على نحو مختلف.

أحد الأمثلة على تغيرٍ تخلقيٍ في علم أحياء حقيقيات النوى هو عملية التمايز الخلوي. أثناء التخلق التشكلي تصبح الخلايا الجذعية شاملة القدرة مختلف السلالات الخلوية متعددة القدرات التي تكون الجنين، والتي تصبح بدورها خلايا متمايزة كليا. بعبارة أخرى تنقسم بويضة ملقحة واحدة -الزيجوت- وتستمر بالانقسام حتى تنتج جميع أنواع الخلايا الخاصة بالكائن مثل: العصبونات، الخلايا العضلية، النسيج الطلائي والبطانة الغشائية والأوعية الدموية... عبر تنشيط جينات معينة وتثبيط التعبير عن أخرى.

وصفت بعض الظواهر التي ليست وراثية بالضرورة تاريخيا بأنها تخلقية. على سبيل المثال اُستخدم المصطلح «تخلقي» لوصف أي تعديلٍ لمناطق صبغية، خاصة تعديلات الهستون سواء كانت هذه التعديلات وراثية أم لم تكن وكذلك سواء كانت مرتبطة بنمط ظاهري أو لا. التعريف المجمع عليه حاليا يتطلب أن تكون السمة وراثيةً لتعد تخلقية.

 تاريخ وتعريفات 
ظهر مصطلح علم الجينات الفوقي باستخدامه المعاصر في عقد 1990، لكن ولعدة سنوات كان يُستخدم بمعانٍ مختلفة قليلا. أُجْمِعَ على صياغة تعريف لمفهوم سمة تخلقية بأنها «نمط ظاهري وراثي مستقر ينتج عن تغيراتٍ في صبغي من دون تغيرات في تسلسل الدنا» في اجتماع بمختبر كولد سبرينغ هاربر في2008، ورغم ذلك مازالت تُستخدم تعريفات بديلة تشمل السمات غير الوراثية.

مصطلح تخلق فوقي (epigenesis) يعني عمومًا «نمو إضافي» وهو يستخدم في اللغة الإنجليزية منذ القرن السابع عشر.: "The word is used by W. Harvey, Exercitationes 1651, p. 148, and in the English Anatomical Exercitations 1653, p. 272. It is explained to mean ‘partium super-exorientium additamentum’, ‘the additament of parts budding one out of another’."
 استقناء وادينجتون، عقد 1940 
من المعنى العام لكلمة تخلق فوقي (epigenesis) - والصفة ذات الصلة «تخلقي» (epigenetic) - ابتكر عالم الأجنة البريطاني كونراد وادينجتون مصطلح علم التخلق (epigenetics) سنة 1942 قياسا على مصطلح علم الجينات الظاهري (phenogenetics) الذي صاغه فالنتين هيكر."لغرض دراسة الوراثة، العلاقة بين الأنماط الظاهرية والأنماط الجينية [...] هي -من وجهة نظر بيولوجية أوسع- ذات أهمية حاسمة لأنها نواة مشكل النمو بالكامل. أدرك العديد من علماء الجينات هذا الأمر وحاولوا اكتشاف العمليات التي لها دور في الآلية التي تُحدث بها جيناتُ نمط جينيٍ تأثيرات النمط الظاهري. الخطوة الأولى في مشروع كهذا هي -أو يجب أن تكون، لأنها غالبا ما تُهمَل من قبل أولائك الذين لديهم احترام مفرط لقوى المنطق- وصف ما يمكن رؤيته من العمليات النمائية. لدراساتٍ من هذا النوع تم صياغة مصطلح علم الجينات الظاهري (phenogenetics) بواسطة هيكر سنة 1918. الجزء الثاني والأهم من المهمة هو اكتشاف الآليات المسببة أثناء عملها، وربطها بأقصى قدر ممكن بما اكتشفه علم الأجنة التجريبي حتى الآن من آليات النمو. ربما نستخدم مصطلح علم مافوق الجينات (epigenetics) لمثل هذه الدراسات -وبالتالي التأكيد على علاقتها مع المفاهيم- المفضِّلة بشدة للنظرية الكلاسيكية للتخلق الفوقي، والتي تم تحقيقها بواسطة الأخصاء في علم الأجنة التجريبي. علينا بالتأكيد التذكر بأن بين النمط الجيني والنمط الظاهري وبين الربط بينهما تتواجد عمليات نمو معقدة، ومن المناسب إطلاق إسم على هذا المعقد، وتسمية 'نمط جيني فوقي' (epigenotype) تبدو مناسبة." يشير علم الجينات الفوقي في سياق البيولوجيا في مرحلة النمو الجنيني إلى تمايز الخلايا الجذعية من حالتها الأولية شاملة القدرة.انظر نظرية التكون المسبق من أجل خلفية تاريخية. قاموس أكسفورد الإنجليزي: نظرة أن الجنين يظهر إلى الوجود (تنامٍ تراكمي متوالي أو متعاقب) وليس مجرد نمو، في عملية التكاثر. [...] النظرية المضادة كانت تُعرف سابقة 'بنظرية التطور' ولتجنب الالتباس أصبح يُشار إليها أساسا 'بنظرية التكون المسبق' وأحيانا 'بنظرية التغليف' (encasement) أو الإدغام والتجميع (emboîtement).

حين صاغ وادينجتون المصطلح، كانت الطبيعة المادية للجينات ودورها في الوراثة غير معروف. واستخدمها بدل ذلك كنموذج مفاهيمي لكيفية احتمال تآثر المكونات الجينية مع المحيط لإنتاج نمط ظاهري، واستخدم عبارة «مشهد عام تخلقي» كتعبير مجازي حول النمو البيولوجي. آمن وادينجتون أن مصائر الخلية تُحدد أثناء النمو في عملية سماها الاستقناء تماما مثل تدحرج كجة إلى أسفل نقطة من مرتفع محلي. واقترح وادينجتون مشاهدة تمايز خلوي متزايد غير قابل للعكس مثل ارتفاع التلال بين الوديان التي تسافر الكجج (شبهها بالخلايا) فيها.

في الوقت الحالي، رُسّمت فكرة وادينجتون المتعلقة «بالمشهد العام التخلقي» بصرامة في سياق منهج ديناميكيات النظام لدراسة مصير الخلية. يُتوقع أن تحديد مصير الخلية يُظهر بعض الديناميكيات مثل جاذب-تقارب (يمكن أن يكون الجاذب نقطة توازن، دورة الحد أو جاذب غريب) أو تذبذبي.

 التعريف المعاصر 
يعرف روبن هوليداي علم الجينات الفوقي بأنه «العلم الذي يدرس آليات التحكم الزماني والمكاني في نشاط الجين أثناء نمو الكائنات المعقدة». أي يمكن أن يُستخدم مصطلح تخلقي لوصف أي شيء يؤثر على نمو كائنٍ باستثناء تسلسل الدنا. تتّبع الاستخداماتُ الأحدث للمصطلح تعريفاتٍ أكثر صرامة، وقد عرفه أرثر ريغز وزملاؤه بأنه «العلم الذي يدرس تغيرات الانقسام المتساو و/أو الانقسام المنصف الوراثية في وظيفة جين والتي لا يمكن تفسيرها بتغيرات في تسلسل الدنا».

يُستخدم المصطلح كذلك لوصف العمليات التي لم يُثبت أنها وراثية مثل بعض أنواع تعديل الهستون، ولذلك كانت محاولاتٌ لإعادة تعريف «علم الجينات الفوقي» تعريفًا أوسع يسمح بتجنب القيود التي تتطلب الوروثية. على سبيل المثال يُعرف أدريان بيرد علم الجينات الفوقي بأنه «تكيف بنيوي لمناطق صبغية لكي تسجل أو تشير أو تخلِّد حالات نشاط معدَّلة». هذا التعريف سيكون شاملا للتعديلات المؤقتة المتعلقة بترميم الدنا أو أطوار دورة الخلية وكذلك التغييرات المستقرة المحافظ عليها خلال عدة أجيال خلوية، لكنه سيستبعد عمليات أخرى مثل قولبة معمارية الغشاء والبريونات إلا إذا كان لها تأثير على وظيفة الصبغي. إعادت تعريف كهذه ليست مقبولة بالإجماع ومازالت محل نقاشات. يستخدم «مشروع خريطة طريق علم الجينات الفوقي» الخاص بمعاهد الصحة الوطنية الأمريكية والجاري منذ 2016 التعريف التالي: «لأهداف هذا المشروع، يشير علم الجينات الفوقي إلى كِلا التغيرات الوراثية في نشاط الجين والتعبير عنه (في نسل الخلايا أو الأفراد)، وكذلك التغيرات المستقرة طويلة الأمد في قدرة النسخ في الخلية والتي ليست وراثية بالضرورة.» في 2008، جرى الإجماع على تعريف سمة تخلقية بأنها «نمط جيني مستقر وراثي ناتج عن تغيرات في الصبغي من دون تغيرات في تسلسل الدنا»، في اجتماع بمختبر كولد سبرينغ هاربر.

ولَّد تشابه المصطلح علم الجينات الفوقي بمصطلح علم الجينات العديد من الاستخدامات الموازية. مصطلح «جينوم فوقي» استخدام موازي لمصطلح جينوم ويشير إلى الحالة الإجمالية التخلقية للخلية. وعلم الجينوم الفوقي يشير إلى مجمل دراسات التغيرات التخلقية عبر كامل الجينوم. مصطلح «شيفرة جينية» عُدل «شيفرة تخلقية» والتي تستخدم لوصف مجموعة من الميزات التخلقية التي تُنشِئ أنماطا ظاهرية مختلفة في خلايا مختلفة تحتوي على نفس تسلسل الدنا. يمكن أن يعبر مصطلح «الشيفرة التخلقية» على الحالة الإجمالية للخلية، مع الأخذ في الحسبان موضع كل جزيء في خريطة تخلقية، تمثيل تخطيطي للتعبير عن الجين، حالة مثيلة الدنا وتعديل الهستون في منطقة جينومية محددة. يُستخدم المصطلح نموذجيا للإشارة إلى مجهودات نظامية لقياس نماذج معلومات تخلقية محددة ذات صلة مثل شيفرة الهستون وأنماط مثيلة الدنا.

 علم النفس النمائي 
في معنى غير مرتبط نوعا ما بفروع علم الأحياء، يُستخدم مصطلح «علم الجينات الفوقي» في علم النفس النمائي لوصف النمو النفسي كنتيجة للتبادل مزدوج الاتجاه الجاري بين الوراثة والمحيط. نوقشت أفكار تفاعلية حول النمو في نماذج مختلفة وتحت مسميات مختلفة خلال القرنين التاسع عشر والعشرين. اقتُرح نموذج أولي بواسطة كارل إرنست فون باير وشهَّره إرنست هيكل. طُورت نظرة تخلقية راديكالية (تخلق فوقي فيسيولوجي) بواسطة بول وينتربرت، وعُرض نموذج آخر (تخلق فوقي احتمالي) بواسطة غيلبرت غوتليب في 2003.Gilbert Gottlieb. Probabilistic epigenesis, Developmental Science 10:1 (2007), 1–11  وتشمل هذه النظرة جميع عوامل النمو الممكنة في كائنٍ وكيف أنها لا تؤثر على الكائن وبعضها البعض فحسب بل تؤثر كذلك على نموه.

كتب عالم النفس النمائي إريك إريكسون حول مبدأٍ تخلقي في كتابه الهوية: الشباب والأزمة 1968 يشمل فكرة أننا ننمو ونتطور من خلال تكشُّفٍ لشخصيتنا في مراحل محددة مسبقا، وأن بيئتنا وثقافتنا المحيطة بنا تؤثر على كيفية تقدمنا عبر هذه المراحل. يحدث هذا التكشف البيولوجي المرتبط بالخلفيات الاجتماعية-الثقافية في مراحل من النمو النفسي الاجتماعي، أين «يُحدَّد التقدم نحو كل مرحلة جزئيًا بنجاحنا -أو فشلنا- في جميع المراحل السابقة».Boeree, C. George, (1997/2006), Personality Theories, Erik Erikson 

رغم أن الدراسات التجريبية أظهرت نتائج متناقضة، يُعتقد أن التعديلات التخلقية هي آلية بيولوجية لصدمة منتقلة بين الأجيال.

 الأساس الجزيئي 
تعدِّل التغيرات التخلقية نشاط بعض الجينات، وليس تسلسل الشيفرة الجينية للدنا. يمكن أن تُعدَّل البنية الدقيقة للدنا في حد ذاته أو البروتينات المرتبطة به لتنشيط للجينات أو إسكاتها. تسمح هذه الآلية بتمايز الخلايا في الكائنات متعددة الخلايا للتعبير عن الجينات الضرورية لنشاطها فقط. يُحافظ على التغيرات التخلقية حين تنقسم الخلية، وتحدث معظم هذه التغيرات التخلقية خلال عمر الكائن الحي، لكن يمكن أن تنتقل التغيرات التخلقية إلى نسل الكائن عبر عملية تسمى
الوراثة التخلقية عبر الأجيال. إذا ظهر تعطيل جين في النطفة أو البويضة التي تُحدث التخصيب، فإن ذلك التغيير التخلقي يمكن أن ينتقل كذلك إلى الجيل التالي.

تشمل العمليات التخلقية: الطفرات الزائفة، التعليم المرجعي، التطبع الجيني، إسكات الجين، تعطيل الصبغي X، تأثير الموضع، إعادة برمجة مثيلة الدنا، النقل البيني، التأثيرات الأمومية، تقدم التسرطن، التاثيرات العديدة للماسخات، تنظيم تعديلات الهستون والكروماتين المغاير، والحدود التقنية التي تؤثر على التوالد البكري والاستنساخ.
 تضرر الدنا 
يمكن لتضرر الدنا أن يُحدث تغيرات جينية كذلك. تضرر الدنا شائع جدا، ويحدث بمتوسط حوالي 60 ألف مرة في اليوم لكل خلية من جسم الإنسان (انظر تضرر الدنا الطبيعي) تُصلح هذه الأضرار بالكامل تقريبا، لكن يمكن أن تبقى تغيرات تخلقية في موقع ترميم الدنا. بالتحديد، يمكن لشرخ في سلسلة الدنا المزدوجة أن يبدأ إسكات جين تخلقي غير مبرمج عبر التسبب في كل من مثيلة الدنا وتحفيز أنواع الإسكات المتعلقة بتعديل الهستون (تغيير بنية الكروماتين). فضلا على ذلك، يتراكم الإنزيم بوليميراز عديد الأدينوسين ثنائي الفوسفات ريبوز () وناتجه عديد الأدينوسين ثنائي الفوسفات ريبوز () في مواقع تضرر الدنا كجزء من عملية الترميم. يدير هذا التراكم بدوره توظيف وتنشيط بروتين إعادة تغيير بينة الكروماتين ALC1 الذي يمكن أن يُحدث إعادة هيلكة للجسيم النووي. وُجد أن إعادة هيكلة الجسيم النووي تسبب إسكاتا تخلقي لجين ترميم الدنا MLH1. تسبب المواد الكيميائية المضرة للدنا مثل البنزين، هيدروكينون، ستايرين، رباعي كلوريد الكربون وثلاثي كلورو الإيثيلين ضعف مثيلة الدنا، بعضها عبر تفعيل مسارات إجهاد تأكسدي.

معروف بأن الأغذية تغيِّر التأثيرات التخلقية للجرذان الذين يتناولون حميات غذائية مختلفة. بعض مكونات الأطعمة تزيد تخلقيا مستويات إنزيمات ترميم الدنا مثل:
O-6-ميثيل غوانين- ناقلة ميثيل الدنا () وMLH1 وبي53. بعض مكونات الأطعمة الأخرى يمكن أن تخفض تضرر الدنا مثل إيزوفلافون الصويا. في أحد الدراسات، انخفضت وسوم الإجهاد التأكسدي -مثل النوكليوتيدات المعدلة التي يمكن أن تسبب تضرر الدنا- بنظام تغذية يحتوي على فول الصويا مدته ثلاث أسابيع. لوحظ كذلك انخفاض تضرر الدنا التأكسدي بعد ساعتين من استهلاك مستخلس ثجير أويسة غني بالأنثوسيان (أويسية آسية).

 تقنيات استخدمت لدراسة علم الجينات الفوقي 
يُستخدم في دراسة علم الجينات الفوقي مجموعة متنوعة من التقنيات الجزيئية الحيوية وذلك لفهمٍ أفضلٍ لظاهرة التخلق، ومنها: الترسيب المناعي للكروماتين (مع التقنيين البديلتين واسعتا النطاق شيب على شيب وشيب-سيك)، التهجين الموضعي المتألق، إنزيمات الاقتطاع الحساسة للمثيلة،  و. علاوة على ذلك، استخدام طرق المعلوماتية الحيوية له دور في علم الجينات الفوقي الحاسوبي.

 الآليات 
عدّة آليات وراثيّة هي تخلقيّة، لكن من الجدير بالذكر التنويه إلى أنّ بعضها ليس مقبولًا كليًّا في الأوساط العلميّة.Jablonka E, Lamb MJ, Lachmann M (September 1992). "Evidence, mechanisms and models for the inheritance of acquired characteristics". J. Theor. Biol. 158 (2): 245–268.doi:10.1016/S0022-5193(05)80722-2.
 التعديلات التساهمية للحمض النوويّ والهستون 

إنّ الكروماتين مكّون من الحمض النوويّ DNA بالإضافة إلى بروتينات الهستون المرتبطة به، فإذا اختلفت الطريقة التي يرتبط بها الحمض مع هذه البروتينات، قد يختلف تمظهر الجينات أيضًا، وتحدث التعديلات على الكروماتين من خلال طريقتين أساسيّتين:
 تعديلات ما بعد الترجمة Posttranslational modifications للأحماض الأمينيّة لبروتينات الهستون، ممّا يؤثّر على ارتباط الحمض النوويّ بها.
 إضافة مجموعات الميثيل الوظيفيّة للحمض النوويّ DNA ممّا يجعل المواقع الممثيلة أقلّ عرضةً لتمظهر جيناتها ويحدث عادةً للسلاسل المكرّرة في الحمض.Slotkin RK, Martienssen R (April 2007). "Transposable elements and the epigenetic regulation of the genome". Nature Reviews Genetics 8 (4): 272–85.doi:10.1038/nrg2072. .

تصغير|يسار|الحمض النوويّ DNA يرتبط بالهستون لكي يكوّن الكروماتين

 الحمض النوويّ الريبوزيّ RNA المنسوخ والبروتينات المشفّرة 
تنتج بعض الجينات مركبات معينة تساعد على إبقاء نشاطها مستمرًّا، على سبيل المثال فإنّ Hnf4 و MyoD هي مركبات تساعد على تمظهر العديد من الجينات الخاصّة بنشاط الكبد والعضلات، ويعطي الحمض النوويّ الريبوزيّ إشارات تتضمن استدعاءً محددًا لمجموعة من البروتينات لتعديل الكروماتين أيضًا، وإنزيمات ناقلة لمجموعة الميثيل للحمض النوويّ DNA إلى مواقع محدّدةMattick JS, Amaral PP, Dinger ME, Mercer TR, Mehler MF (January 2009). "RNA regulation of epigenetic processes". BioEssays 31 (1): 51–9. doi:10.1002/bies.080099.. كما تقوم سلاسل مقتطعة من الحمض النوويّ الريبوزي بتغيّرات أخرى تخلقية بتشكيل سلاسل مزدوجة من الحمض النوويّ الريبوزيّ RNA. وهذه التغيّرات سيرثها الجيل التالي حتى لو لم يعد المحفّز الأصلي لتنشيطها موجودًا، هذه الجينات تنشّط وتثبّط عادة بانتقال الإشارات Signal Transduction، لكنّها قد تنتقل أيضًا عبر الانتشار البسيط من خلال فراغات الفواصل Gap junctions بين الخلايا، وتورّث الأمّ جزءًا كبيرًا من الحمض النوويّ الريبوزيّ والبروتين للبويضة المخصّبة، ممّا ينتج تأثيرًا أموميًّا على الأنماط الظاهريّة، بينما ينتقل جزء صغير من الحمض النوويّ الريبوزيّ من الأبّ إلى البويضة المخصّبة، لكن هناك أدلّة جديدة تظهر بأنّنا نستطيع رؤية تغيّرات واضحة ناتجة من هذا الانتقال على مدى الأجيال المختلفة من الذرّيّة.Choi CQ (25 May 2006). "The Scientist: RNA can be hereditary molecule". The Scientist. Retrieved 2006.

 الأحماض النوويّة الريبوزيّة الدقيقة MicroRNAs 
وهي مجموعة من من الأحماض غير المشفِّرة، تتراوح أطوالها بين 17 إلى 25 نيوكليوتيد، وتتحكّم بعمليّات حيويّة كثيرة في النباتات والحيواناتto:a b c Bernal JE, Duran C, Papiha SS (2012). "Transcriptional and epigenetic regulation of human microRNAs". Cancer Lett 331 (1): 1–10. doi:10.1016/j.canlet.2012.12.006.. وقد اكتشف 2000 نوع منها إلى عام 2013 في الجسم البشريّ وحده،Browse miRBase by species وكل ّواحد من هذه الأحماض قد يستهدف 100-200 حمض ريبوزي رسول mRNA، حيث يكون مسؤولا عن تثبيطهLim LP, Lau NC, Garrett-Engele P, Grimson A, Schelter JM, Castle J et al. (2005). "Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs". Nature 433 (7027): 769–773. doi:10.1038/nature03315. . ومعظم هذا التثبيط يحصل من خلال تحلّل الحمض الريبوزيّ الرسول المُستهدَف، لكنّ البعض الآخر يحدث في مرحلة ترجمة الحمض إلى بروتينات.Lee D, Shin C (2012). MicroRNA-target interactions: new insights from genome-wide approaches" Ann N Y Acad Sci 1271:118-28. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06745.x. Review. 
ويبدو لنا أنّ هذه الأحماض الدقيقة (التي يُتحكم بها بطريقة تخلقيّة) تتحكّم بأكثر من 60% من الجينات المشفّرة التي تتمظهر ثمّ تترجم إلى بروتيناتFriedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP (2009). "Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs". Genome Res 19 (1): 92–105.doi:10.1101/gr.082701.108. PMC 2612969. .، ومن الطرق المقترحة لكيفيّة تثبيط هذه الأحماض تخلقيًا هي المثيلة لل CpG islands المرتبطة بهذه الأحماض،Goll MG, Bestor TH (2005). "Eukaryotic cytosine methyltransferases". Annu Rev Biochem74: 481–514. doi:10.1146/annurev.biochem.74.010904.153721. . بالإضافة إلى وجود أحماضٍ أخرى تُثبط بتعديلات الهستون أو مثيلة الحمض النوويّ DNA المركبة.

 الحمض النوويّ الريبوزيّ الرسول 
في عام 2011 برهن على أنّ مثيلة هذا الحمض تلعب دورًا مهمًّا جدًا في التوازن الحراريّ في الجسم البشريّ، كما أنّ الجين المرتبط بالسّمنة (FTO gene) يُحدث تغييرات على مستوى هذا الحمض.Guifang Jia; Ye Fu; Xu Zhao; Qing Dai; Guanqun Zheng; Ying Yang; Chengqi Yi; Lindahl, Tomas; Tao Pan; Yun-Gui Yang; Chuan He (16 October 2011). "N6-Methyladenosine in nuclear RNA is a major substrate of the obesity-associated FTO".Nature Chemical Biology 7 (12): 885–887. doi:10.1038/nchembio.687. PMC 3218240.."New research links common RNA modification to obesity". Physorg.com. Retrieved26 July 2012.

 الأحماض النوويّة الريبوزيّة الصغيرة RNAs 
وهي أحماض صغيرة، يترواح طولها بين 50-250 نيكليوتيد، وهي غير مشفّرة وتتواجد في البكتيريا، وظيفتها الرئيسية هي التحكّم بتمظهر الجينات، ويُنظر لها كأداة فاعلة في الصراع مع البكتيريا المقاومة للأدوية المتاحةHowden BP, Beaume M, Harrison PF, Hernandez D, Schrenzel J, Seemann T et al. (August 2013). "Analysis of the Small RNA Transcriptional Response in Multidrug-Resistant Staphylococcus aureus after Antimicrobial Exposure". Antimicrob. Agents Chemother. 57(8): 3864–74. doi:10.1128/AAC.00263-13. PMC 3719707. . وتلعب دورًا مهمًّا في الكثير من العمليّات الحيويّة مثل الارتباط بالحمض النوويّ الريبوزيّ الرسول والبروتينات في غير حقيقات النواة (Prokaryotes).

 البريونات Prions 
وهي بروتينات مُعدِيَة، تخرج عن الوظيفة الأساسية للبروتينات التي تقوم بوظائف خلويّة محدّدة، حيث تستطيع تحويل الأشكال الأصليّة للبروتينات إلى شكل آخر مُعْدٍ ومُؤذٍ، وتُعتَبر بهذه الصورة عاملٌ تخلقيّ يستطيع إحداث تغيير للنمط الظاهري دون تغيير في الجينوم.Yool A, Edmunds WJ (1998). "Epigenetic inheritance and prions". Journal of Evolutionary Biology 11 (2): 241–242. doi:10.1007/s000360050085.
ويَعتبِر البعض أنّ البريونات الفطريّة عواملًا تخلقيّة لأنّ النمط الظاهري المعدي منها قد يُرث دون تعديل في الجينوم، ويُعتَبر البروتينان (PSI+) و (URE3) اللذان اكتُشِفا في الخميرة عامي 1965 و 1971 أفضل مثالين على هذا النوع من البريوناتCox BS (1965). "[PSI], a cytoplasmic suppressor of super-suppression in yeast". Heredity20 (4): 505–521. doi:10.1038/hdy.1965.65.Lacroute F (May 1971). "Non-Mendelian mutation allowing ureidosuccinic acid uptake in yeast". J. Bacteriol. 106 (2): 519–22. PMC 285125. . وتعمل هذه البريونات من خلال تحطيم البروتينات المتجمّعة، مقلّلة من نشاطها. وفي الخلايا التي تحتوي على البروتين PSI+ يحدث خلل في البروتين Sup35 مسبّبا معدلًا أعلى من القراءة لدى الرايبوسومات لشيفرة التوقّف.Liebman SW, Sherman F (September 1979). "Extrachromosomal psi+ determinant suppresses nonsense mutations in yeast". J. Bacteriol. 139 (3): 1068–71.PMC 218059. .True HL, Lindquist SL (September 2000). "A yeast prion provides a mechanism for genetic variation and phenotypic diversity". Nature 407 (6803): 477–83.doi:10.1038/35035005. .Shorter J, Lindquist S (June 2005). "Prions as adaptive conduits of memory and inheritance". Nature Reviews Genetics 6 (6): 435–50. doi:10.1038/nrg1616..Giacomelli MG, Hancock AS, Masel J (2007). "The conversion of 3′ UTRs into coding regions". Molecular Biology & Evolution 24 (2): 457–464. doi:10.1093/molbev/msl172.PMC 1808353. .Lancaster AK, Bardill JP, True HL, Masel J (2010). "The Spontaneous Appearance Rate of the Yeast Prion PSI+ and Its Implications for the Evolution of the Evolvability Properties of the PSI+ System". Genetics 184 (2): 393–400. doi:10.1534/genetics.109.110213.PMC 2828720. .

 أنظمة الوراثة البنائيّة 
حيث تُستخدَم البناءات الموجودة للخلايا لصناعة بناءات جديدة في الأجيال القادمة، أمّا الآليات فما زالت بعد غير واضحة للآن.Sapp J (1991). "Concepts of organization. The leverage of ciliate protozoa". Dev. Biol. (NY) 7: 229–58. doi:10.1007/978-1-4615-6823-0_11. .Sapp J (2003). Genesis: the evolution of biology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-515619-6.Gray RD, Oyama S, Griffiths PE (2003). Cycles of Contingency: Developmental Systems and Evolution (Life and Mind: Philosophical Issues in Biology and Psychology). Cambridge, Mass: The MIT Press. ISBN 0-262-65063-0.

 تموقع الأجسام النوويّة 
يُعلَّب الجينوم (packaging) بمساعدة الأجسام النوويّة، وتموقع هذه الأجسام ليس عشوائيًا، بل يحدّد إمكانية وصول الحمض النوويّ DNA للبروتينات الناظمة والمتحكّمة، وهذا يحدّد الاختلافات في تمظهر الجينات وتمايز الخلايا، وتستبقى بعض الأجسام النوويّة هذه في خلايا الحيوان المنوي. وهكذا، فإنّ تموقع هذه الأجسام قابل للوراثة نسبيًا، وأفادت دراسات حديثة أنّ بين هذا التموقع وبعض العوامل التخلقية الأخرى علاقة، كمثيلة الحمض النوويّ DNA.to:a b Teif VB, Beshnova DA, Vainshtein Y, Marth C, Mallm JP, Höfer T et al. (8 May 2014). "Nucleosome repositioning links DNA (de)methylation and differential CTCF binding during stem cell development". Genome Research 24: 1285–1295. doi:10.1101/gr.164418.113.

 الوظائف والعواقب (Functions and consequences) 
 النموّ (Development) 
الوراثة التخلقية خاصّة بالتعديلات التساهميّة بين الحمض النوويّ DNA والهيستون وتموضع الأجسام النوويّة، هي مهمّة جدًا في تطوّر الكائنات الحيّة متعدّدة الخلايا. إنّ التعديلات التخلقية تتحكّم مثلًا بتحوّل الخلايا الجذعية العصبية إلى خلايا دبقية (Glial cells)بمثيلة الهستون.Chapter: "Nervous System Development" in "Epigenetics," by Benedikt Hallgrimsson and Brian Hall أمّا النباتات فتتأثر أيضًا بعوامل وعمليّات تخلقيّة كتعديل الكروماتين، لكنّ بعضها لا يحتاج أو يستخدم «ذاكرة خلوية»، بل تستخدم المعلومات الموقعيّة من البيئة والمحيط من حولها لتحدّد مصيرها.Costa S, Shaw P (March 2007). "'Open minded' cells: how cells can change fate"(PDF). Trends Cell Biol. 17 (3): 101–6. doi:10.1016/j.tcb.2006.12.005.. This might suggest that plant cells do not use or require a cellular memory mechanism and just respond to positional information. However, it has been shown that plants do use cellular memory mechanisms mediated by PcG proteins in several processes, ... (p.104)

يُقَسَّم علم التخلق إلى تخلّق محدّد مسبقًا، وتخلّق محتمل. أمّا الأول فهو طريق ذو اتجاه واحد من التطوّر البنائيّ للحمض النوويّ DNA إلى النضج الوظيفيّ للبروتينات الناتجة، أمّا النوع الثاني (المحتمل)، فهو طريق تطوّر ذو اتجاهين بين البناء والوظيفة.Griesemer J, Haber MH, Yamashita G, Gannett L (March 2005). "Critical Notice: Cycles of Contingency – Developmental Systems and Evolution". Biology & Philosophy 20 (2–3): 517–544. doi:10.1007/s10539-004-0836-4.

 الطبّ 
لعلم التخلق تطبيقات متنوعة في عالم الطبّChahwan R, Wontakal SN, Roa S (March 2011). "The multidimensional nature of epigenetic information and its role in disease". Discov Med 11 (58): 233–43..
ومن الواضح مثلًا أن لهذا العلم دورًا في فهم الأمراض الجينيّة الخلقيّة، كأمراض Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome حيث يتسبّب إلغاء أو تثبيط بعض الجينات في هذين المرضين، لكنّ الغريب هو أنّ هذين المرضين شائعان على غير المتوقع، وما يفسرّ لنا هذا الشيوع هو كون الأفراد المصابين فرادنيّي الزيجوت (Hemizygous) بسبب عمليّة تطبع الجينات (Genomic imprinting)التي هي عمليّة تخلقيّة بالأساس.

 التطوّر (Evolution) 
من الممكن للعوامل التخلقية أن تؤثر في التطوّر إذا كانت وراثيّة، واختلف علماء البيولوجيا بين مطالب بتطوير الإطار التصوريّ الأساسيّ للبناء التطوريّ الحديث (modern evolutionary synthesis)Lamb MJ, Jablonka E (2005). Evolution in four dimensions: genetic, epigenetic, behavioral, and symbolic variation in the history of life. Cambridge, Mass: MIT Press.ISBN 0-262-10107-6.See also Denis Noble The Music of Life see esp pp. 93–8 and p. 48 where he cites Jablonka & Lamb and Massimo Pigliucci's review of Jablonka and Lamb in Nature 435, 565–566 (2 June 2005) وبين من ضمّ الوراثة التخلقية إلى التصوّر الجينيّ السكانيّ (Population genetics)Maynard Smith J (1990). "Models of a Dual Inheritance System". Journal of Theoretical Biology 143 (1): 41–53. doi:10.1016/S0022-5193(05)80287-5. . وبين مَنْ ظلّ متشككًا وفاتحًا للاحتمالات على مصراعيها.Lynch M (2007). "The frailty of adaptive hypotheses for the origins of organismal complexity". PNAS 104 (suppl. 1): 8597–8604. Bibcode:2007PNAS..104.8597L.doi:10.1073/pnas.0702207104. PMC 1876435. .  تختلف الوراثة التخلقية عن الجينيّة بفرقين أساسيين، مع عواقب مهمّة بالنسبة للتطوّر، وهما أنّ معدّل الطفرات التخلقية أعلى، وأنّ إمكانيّة الرجوع عنها أسهل.Rando OJ, Verstrepen KJ (February 2007). "Timescales of genetic and epigenetic inheritance". Cell 128 (4): 655–68. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. .Lancaster AK, Masel J (1 September 2009). "The evolution of reversible switches in the presence of irreversible mimics". Evolution 63 (9): 2350–2362. doi:10.1111/j.1558-5646.2009.00729.x. PMC 2770902. .
في النباتات، طفرات مثيلة الحمض النوويّ تحدث بمعدل 100000 مرّة أكثر من الطفرات الجينيّة.Graaf, Adriaan van der; Wardenaar, René; Neumann, Drexel A.; Taudt, Aaron; Shaw, Ruth G.; Jansen, Ritsert C.; Schmitz, Robert J.; Colomé-Tatché, Maria; Johannes, Frank (2015-05-11). "Rate, spectrum, and evolutionary dynamics of spontaneous epimutations".Proceedings of the National Academy of Sciences 112: 201424254.doi:10.1073/pnas.1424254112. ISSN 0027-8424. Retrieved 2015-05-12.

 اكتشافات بحثيّة حديثة وأمثلة على التأثيرات 
لوحظت بعض التغيّرات التخلقية لدى التعرّض لمؤثرات بيئيّة معيّنة. فمثلا، تغيّر لون فرو بعض الفئران وأوزانهم وقابليتهم لنشوء السرطان في أجسادهم لدى تعرّضهم لحميّة غذائيّة معيّنة، من خلال تنشيط جين معيّن Agouti gene.Cooney CA, Dave AA, Wolff GL (August 2002). "Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring". J. Nutr. 132 (8 Suppl): 2393S–2400S. .Waterland RA, Jirtle RL (August 2003). "Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation". Mol. Cell. Biol. 23 (15): 5293–300.doi:10.1128/MCB.23.15.5293-5300.2003. PMC 165709. .

كما أنّ دراسة تقول بأنّ الأحداث الصّادمة قد تولّد مشاعر خوف تُمَرّر للأجيال القادمة بالعوامل التخلقية مثلاً، أفادت دراسة على الفئران عام 2013 أنّ الفئران قد تنتج ذرّية لديها نفور عامّ من أدوات معيّنة؛ لأنّها كانت مصدرًا لتجارب سيئة لأجدادهم أو آبائهم.Fearful Memories Passed Down to Mouse Descendants: Genetic imprint from traumatic experiences carries through at least two generations, By Ewen Callaway and Nature magazine | Sunday, 1 December 2013.Mice can 'warn' sons, grandsons of dangers via sperm, by Mariette Le Roux, 12/1/13. لكنّ الدراسة السابقة واجهت عدّة انتقادات، منها التحيّز في رصد النتائج بسبب الجودة الإحصائيّة المنخفضة للدراسةG. Francis, "Too Much Success for Recent Groundbreaking Epigenetic Experiments"http://www.genetics.org/content/198/2/449.abstract  كما أنّ عدد الفئران في التجربة قليل لكي تعمم النتيجة على البقيّة.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24292232 (see comment by Gonzalo Otazu) Epigenetics Paper Raises Questions | The Scientist Magazine® 

أمّا في البشر، فلم يجد الباحثون فرقًا في التوائم المتطابقين (المتعرضين لتأثير بيئي مختلف) في سنين حياتهم الأولى، لكنّ الفرق التخلقي اتّضح عندما كبروا قليلًا، حيث ظهر الاختلاف في مثيلة الحمض النوويّ وتعديلات الهستون، وكان التوائم الذين قضوا أقلّ وقت مع بعضهم هم الأكثر اختلافًا على الصعيد التخلقيّ.to:a b c Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ballestar ML et al. (July 2005)."Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (30): 10604–9. Bibcode:2005PNAS..10210604F.doi:10.1073/pnas.0500398102. PMC 1174919. .
سجلت أكثر من 100 ظاهرة وراثة تخلقيّة عبر الأجيال في طيف واسع من الكائنات الحية (وحيدات الخلايا، النباتات، الحيوانات)Jablonka E, Raz G (June 2009). "Transgenerational epigenetic inheritance: prevalence, mechanisms, and implications for the study of heredity and evolution". Q Rev Biol 84 (2): 131–76. doi:10.1086/598822. . على سبيل المثال، تغيّر فراشات Mourning Cloack لونها من خلال تغيّرات معينة في الهرمونات نتيجة تعرّضها لدرجات حرارة مختلفة.Davies, Hazel (2008). Do Butterflies Bite?: Fascinating Answers to Questions about Butterflies and Moths (Animals Q&A). Rutgers University Press.
كما أظهرت دراسات حديثة إن الإنزيماتنازعات الأمين من عائلة APOBEC/AID من الممكن أن تؤثّر في الوراثة الجينيّة والتخلقية بتزامن، بآليات جزيئيّة مشابهة.Chahwan R, Wontakal SN, Roa S (October 2010). "Crosstalk between genetic and epigenetic information through cytosine deamination". Trends Genet. 26 (10): 443–8.doi:10.1016/j.tig.2010.07.005. .

 تأثيرات تخلقيّة في البشر 
 تطبّع الجينوم والاضطرابات المتعلقة به (Genomic imprinting and related disorders) 
وهي ظاهرة في الثدييات حيث يقوم كل من الأبّ والأمّ بتوريث نمط تخلقيّ مختلف لمواقع معينة في الجينوم في خلاياهم الجنسيّةWood AJ, Oakey RJ (November 2006). "Genomic imprinting in mammals: emerging themes and established theories". PLoS Genet. 2 (11): e147.doi:10.1371/journal.pgen.0020147. PMC 1657038. . وأفضل مثالين على ذلك هما: Angelman syndrome و Prader-Willi syndrome. حيث ينتجان بسبب نفس الطفرة الجينية في الكروموسوم الخامس عشر، أمّا الاضطراب الناتج فيعتمد على مصدر الطفرة الموروثة، من الأبّ أو من الأمّA person's paternal grandson is the son of a son of that person; a maternal grandson is the son of a daughter. وهذا بسبب وجود تطبّع للجينوم في تلك المنطقة منه.
أمّا Beckwith-Wiedmann syndrome فهي ناتجة من تطبّع في الجينوم في الكروموسوم الحادي عشر وهي موروثة من ناحية الأمّ.

 مشاهدات تخلقية عبر الأجيال 
في دراسة «أوفركاليكس» لاحظ ماركوس بيمبري وزملاؤه أنّ الأحفاد من جهة الأبّ (وليس الذين من جهة الأمّ) للرجال السويديين الّذين تعرّضوا وهم صغار للمجاعة في القرن التاسع عشر، هم أقلّ عُرضة للموت نتيجة مرض في القلب، أمّا لو كان الطعام موجودًا بكثرة، فقد رأوا زيادة ملاحظة لنسب الموت بسبب السكّري لدى الأحفاد، وهذا قد يعطينا دليلًا على تغيّر تخلقيّ موروث.Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, Edvinsson S, Northstone K, Sjöström M et al. (February 2006). "Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans". Eur. J. Hum. Genet. 14 (2): 159–66. doi:10.1038/sj.ejhg.5201538. . Robert Winston refers to this study in a lecture; see also discussion at Leeds University, here[1] وعلى عكس ذلك، فقد وجدوا أنّ الحفيدات من جهة الأبّ (وليس اللواتي من جهة الأمّ) للنساء السويديات اللواتي تعرّضن للمجاعة وهنّ ما زالوا في الرّحم، عاشوا حياة أقصر كمعدّل عام."NOVA | Transcripts | Ghost in Your Genes". PBS. 16 October 2007. Retrieved 26 July2012.

 السرطان والشذوذات التطوّرية 
ثمّة العديد من المركبات التي تعتبر مسرطنات تخلقيّة، حيث تقوم هذه المركبات بزيادة معدّل حدوث السرطان دون أن تُحدث طفرة جينيّة مباشرة، ومن هذه المركبات: ثنائي-إيثيل الستيلبيسترول (Diethylstilbestrol)، الأرسينيت (Arsenite)، سداسي كلوروالبنزين (Hexachlorobenzene)، مركبات النيكل (Nickel compunds).
الكثير من الماسخات (teratogens) تؤثّر على الأجنّة عبر آليات تخلقيّة.Bishop JB, Witt KL, Sloane RA (December 1997). "Genetic toxicities of human teratogens". Mutat. Res. 396 (1–2): 9–43. doi:10.1016/S0027-5107(97)00173-5..Gurvich N, Berman MG, Wittner BS, Gentleman RC, Klein PS, Green JB (July 2005). "Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo".FASEB J. 19 (9): 1166–8. doi:10.1096/fj.04-3425fje. . من الممكن أن يظلّ هذا الأثر ويستمرّ طوال حياة الطفل المتأثّر، لكنّ إمكانية أن تنتج تشوّهات خلقيّة نتيجة تعرّض الآباء أو في الجيل الثاني من الذرّية رُفضت نظريًا ونتيجة نقص الأدلّة عليها.Smithells D (November 1998). "Does thalidomide cause second generation birth defects?". Drug Saf 19 (5): 339–41. doi:10.2165/00002018-199819050-00001..Friedler G (December 1996). "Paternal exposures: impact on reproductive and developmental outcome. An overview". Pharmacol. Biochem. Behav. 55 (4): 691–700.doi:10.1016/S0091-3057(96)00286-9. . منظمة الأغذية والأدوية الأمريكية صنّفت دواء (Vidaza) وهو أحد مركبات ال azacitidine، كدواء خطر على الرجال الآباء، وتحذّر من أنّ تناوله يجب ألّا يترافق مع الاقتراب الشديد من الطفل؛ لأنّ تجاربًا على الفئران أثبتت أنّ هذا يقلّل من الخصوبة ويزيد من إمكانيّة إسقاط الجنين، والشذوذات التطوريّة.WebCite query result رُصد في الفئران اختلافات في نشاط الغدد الصمّ في الذكور المعرّضين للمورفينCicero TJ, Adams ML, Giordano A, Miller BT, O'Connor L, Nock B (March 1991). "Influence of morphine exposure during adolescence on the sexual maturation of male rats and the development of their offspring". J. Pharmacol. Exp. Ther. 256 (3): 1086–93..، ورُصد في الفئران أيضًا تغيّرات تخلقيّة في الجيل الثاني نتيجة التعرّض لثنائي-إيثيل الستيلبيسترول.Newbold RR, Padilla-Banks E, Jefferson WN (June 2006). "Adverse effects of the model environmental estrogen diethylstilbestrol are transmitted to subsequent generations".Endocrinology 147 (6 Suppl): S11–7. doi:10.1210/en.2005-1164. .
وتُظهِر دراسات حديثة أنّ ارتباط جين MLL مع جينات أخرى في كروموسومات أخرى يسبّب سرطان الدم (اللوكيميا)، ونعرف أنّ هذا الارتباط يقع تحت سيطرة تخلقية.Mandal SS (April 2010). "Mixed lineage leukemia: versatile player in epigenetics and human disease". FEBS J. 277 (8): 1789. doi:10.1111/j.1742-4658.2010.07605.x..
كما نتج عن دراسات أخرى أن سرطان البروستات قد يكون مرتبطًا ومتأثرًا بأستلة الهستون (Histone acetylation) ومثيلة الحمض النوويّ DNA، وهي عمليّات تخلقيّةto:a b Li LC, Carroll PR, Dahiya R (January 2005). "Epigenetic changes in prostate cancer: implication for diagnosis and treatment". J. Natl. Cancer Inst. 97 (2): 103–15.doi:10.1093/jnci/dji010. . كما أنّ تمظهر الجينات في البروستات يمكن التحكّم به نسبيًا بنوعيّة الغذاء المتناول وطريقة الحياة.Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, Weinberg V, Kemp C, Green C et al. (June 2008)."Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (24): 8369–74.Bibcode:2008PNAS..105.8369O. doi:10.1073/pnas.0803080105. PMC 2430265..

 مثيلة الحمض النوويّ DNA في السرطان 
مثيلة الحمض النوويّ هو عامل متحكّم ومهمّ بتمظهر الجينات، كما أنّ أدلّة متزايدة تؤكّد ارتباطه بإخماد الجينات، حيث أنّ الجينات الغنيّة بمركب 5-ميثيل سيتوسين (5-methylcytosine) تكون مُخمَدة، مثيلة الحمض النووي أيضًا عمليّة مهمّة جدًا لتطوّر الجنين، والشذوذات الموجودة في عمليّة المثيلة هذه رُبطت بالعديد من السرطانات، وهي تأتي على شكلين: مثيلة أكثر من اللازم، ومثيلة أقلّ من اللازم، وكلاهما يؤثّر في تطوّر السرطان عبر آليات مختلفة ومتنوعة.to:a b Wong NC, Craig JM (2011). Epigenetics: A Reference Manual. Norfolk, England: Caister Academic Press. ISBN 1-904455-88-3.

 مُصلِحات الحمض النوويّ والسرطان والتخلق 
إنّ السرطانات التي تحدث نتيجة طفرات في ال Germ lines في الجينات المصلحة للحمض النوويّ، والتي تصنّف أمراضًا عائلية (familial) تشكّل فقط جزءًا صغيرًا من حالات السرطان.Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (2010). "Hereditary and familial colon cancer". Gastroenterology 138 (6): 2044–2058. doi:10.1053/j.gastro.2010.01.054..
أمّا التغيّرات التخلقية التي تحدث تقليلًا في تمظهر الجينات المصلحة للحمض النوويّ، فهي شائعة جدًا في الحالات الفُراديّة من السرطانات بينما تقلّ الطفرات الجينيّة المباشرة في هذه الحالات، Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjöblom T, Leary RJ et al. (2007). "The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers". Science 318 (5853): 1108–1113.doi:10.1126/science.1145720. . كما هو موضّح حسب الجدول التالي:
+ التغيّرات التخلقية في الجينات المصلحة للحمض النوويّ في السرطانات الفراديّةالمرجع معدّل الحدوث التغير التخلقي الجين السرطان to:a b Esteller M, Silva JM, Dominguez G, Bonilla F, Matias-Guiu X, Lerma E et al. (Apr 2000). "Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors.". J Natl Cancer Inst 92 (7): 564–9. doi:10.1093/jnci/92.7.564..  13%  CpG island مثيلة  BRCA1  الصدر to:a b c Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF et al. (Jun 2006). "Epigenetic inactivation of the premature aging Werner syndrome gene in human cancer.".Proc Natl Acad Sci U S A 103 (23): 8822–7. doi:10.1073/pnas.0600645103..  17%  CpG island مثيلة  WRN Baldwin RL, Nemeth E, Tran H, Shvartsman H, Cass I, Narod S et al. (2000). "BRCA1 promoter region hypermethylation in ovarian carcinoma: a population-based study". Cancer Res 60 (19): 5329–5333. .  36%  CpG island مثيلة  WRN  المبيض to:a b c Rigakos G, Razis E (2012). "BRCAness: finding the Achilles heel in ovarian cancer". Oncologist 17 (7): 956–62. doi:10.1634/theoncologist.2012-0028.PMC 3399652. .Stefansson OA, Villanueva A, Vidal A, Martí L, Esteller M (2012). "BRCA1 epigenetic inactivation predicts sensitivity to platinum-based chemotherapy in breast and ovarian cancer". Epigenetics 7 (11): 1225–1229. doi:10.4161/epi.22561. .  5%–30%  CpG island مثيلة  BRCA1   21%  CpG island مثيلة  FANCF   3%  CpG island مثيلة  RAD51C Shen L, Kondo Y, Rosner GL, Xiao L, Hernandez NS, Vilaythong J et al. (2005). "MGMT promoter methylation and field defect in sporadic colorectal cancer". J Natl Cancer Inst 97(18): 1330–1338. doi:10.1093/jnci/dji275. .to:a b Psofaki V, Kalogera C, Tzambouras N, Stephanou D, Tsianos E, Seferiadis K et al. (2010). "Promoter methylation status of hMLH1, MGMT, and CDKN2A/p16 in colorectal adenomas". World J Gastroenterol 16 (28): 3553–3560. doi:10.3748/wjg.v16.i28.3553..to:a b Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS et al. (2011). "Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence". Langenbecks Arch Surg 396 (7): 1017–1026.doi:10.1007/s00423-011-0812-9. .Amatu A, Sartore-Bianchi A, Moutinho C, Belotti A, Bencardino K, Chirico G, Cassingena A, Rusconi F, Esposito A, Nichelatti M, Esteller M, Siena S (2013). "Promoter CpG island hypermethylation of the DNA repair enzyme MGMT predicts clinical response to dacarbazine in a phase II study for metastatic colorectal cancer". Clin. Cancer Res. 19 (8): 2265–72. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-3518. .Mokarram P, Zamani M, Kavousipour S, Naghibalhossaini F, Irajie C, Moradi Sarabi M, Hosseini SV (2013). "Different patterns of DNA methylation of the two distinct O6-methylguanine-DNA methyltransferase (O6-MGMT) promoter regions in colorectal cancer".Mol. Biol. Rep. 40 (5): 3851–7. doi:10.1007/s11033-012-2465-3. .  40%–90%  CpG island مثيلة  MGMT  القولون والمستقيم   38%  CpG island مثيلة  WRN Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO et al. (2005). "Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer". Gastroenterology 128 (5): 1160–71. doi:10.1053/j.gastro.2005.01.056..  2%–65%  CpG island مثيلة  MLH1   13%  CpG islandمثيلة  MSH2 to:a b Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B et al. (2012)."Deficient expression of DNA repair enzymes in early progression to sporadic colon cancer". Genome Integr 3 (1): 3. doi:10.1186/2041-9414-3-3. PMC 3351028..  100%  غير معروف  ERCC1   55%  غير معروف  Xpf to:a b c d Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L et al. (2012). "Epigenetic screen of human DNA repair genes identifies aberrant promoter methylation of NEIL1 in head and neck squamous cell carcinoma". Oncogene 31 (49): 5108–16. doi:10.1038/onc.2011.660. .Fan CY (Mar 2004). "Epigenetic alterations in head and neck cancer: prevalence, clinical significance, and implications.". Curr Oncol Rep 6 (2): 152–61. doi:10.1007/s11912-004-0027-0. .Koutsimpelas D, Pongsapich W, Heinrich U, Mann S, Mann WJ, Brieger J (2012). "Promoter methylation of MGMT, MLH1 and RASSF1A tumor suppressor genes in head and neck squamous cell carcinoma: pharmacological genome demethylation reduces proliferation of head and neck squamous carcinoma cells". Oncol Rep 27 (4): 1135–41.doi:10.3892/or.2012.1624. .Sun W, Zaboli D, Liu Y, Arnaoutakis D, Khan T, Wang H et al. (2012). "Comparison of promoter hypermethylation pattern in salivary rinses collected with and without an exfoliating brush from patients with HNSCC". PLOS ONE 7 (3): e33642.doi:10.1371/journal.pone.0033642. .  35%–57%  CpG island مثيلة  MGMT  الرأس والرقبة Puri SK, Si L, Fan CY, Hanna E. "Aberrant promoter hypermethylation of multiple genes in head and neck squamous cell carcinoma.". Am J Otolaryngol 26 (1): 12–7.doi:10.1016/j.amjoto.2004.06.007. .Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA et al. (2009). "Increased microsatellite instability and epigenetic inactivation of the hMLH1 gene in head and neck squamous cell carcinoma". Otolaryngol Head Neck Surg 141 (4): 484–490.doi:10.1016/j.otohns.2009.07.007. .Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM (2011). "Head and neck squamous cell carcinoma: mismatch repair immunohistochemistry and promoter hypermethylation of hMLH1 gene". Am J Otolaryngol 32 (6): 528–536. doi:10.1016/j.amjoto.2010.11.005..  27%–33%  CpG island مثيلة  MLH1   62%  CpG island مثيلة  NEIL1   46%  CpG island مثيلة  FANCB   46%  CpG island مثيلة  MSH4 Ai L, Vo QN, Zuo C, Li L, Ling W, Suen JY et al. (Jan 2004). "Ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) gene in head and neck squamous cell carcinoma: promoter hypermethylation with clinical correlation in 100 cases.". Cancer Epidemiol Biomarkers Prev13 (1): 150–6. doi:10.1158/1055-9965.epi-082-3. .  25%  CpG island مثيلة  ATM
إنّ المشكلة الرئيسيّة في إحداث خلل في الجينات المصلحة للحمض النوويّ أنّه يسبّب عدم استقرار للجينوم، وهذا هو السبب الرئيسي للتغييرات الجينيّة التي تقود إلى السرطان.Nowak MA, Komarova NL, Sengupta A, Jallepalli PV, Shih I, Vogelstein B et al. (2002)."The role of chromosomal instability in tumor initiation". Proc Natl Acad Sci U S A 99(25): 16226–16231. doi:10.1073/pnas.202617399. PMC 138593. .

 هستون H2A والسرطان 
تصغير|يسار|بكتيريا ال "إي كولاي" E.coli
هذا الهستون مهمّ جدًا في الثديات، حيث يلعب أدوارًا عدّة في العمليّات الخلويّة داخل النواة، وأحد أفراد هذه العائلة هو الهستون H2A.X الذي يدلّ على وجود خلل في شريط الحامض النوويّ، وله دور في عملية تصحيح الخلل، ويرتفع هذا الهستون في بعض أنواع السرطانات ويرتبط وجوده بوجود خلل في استقرار جينوم الخليةBallestar E (2010). "Epigenetics lessons from twins: prospects for autoimmune disease".Clin Rev Allergy Immunol 39 (1): 30–41. doi:10.1007/s12016-009-8168-4..، وهو مهمّ جدًا في تطوّر الكثير من السرطانات، مثل سرطان الكبد.(156)

 علاج السرطان 
بعض الأبحاث الحديثة تظهر لنا أنّ المستحضرات الدوائيّة التخلقية قد تكون بديلًا أو علاجًا مضافًا لطرق العلاج التي نستخدمها حاليًا كالإشعاع والعلاج الكيماوي،Wang LG, Chiao JW (September 2010). "Prostate cancer chemopreventive activity of phenethyl isothiocyanate through epigenetic regulation (review)". Int. J. Oncol. 37 (3): 533–9. doi:10.3892/ijo_00000702. . وإنّ التحكّم بالهستون وأشكاله المختلفة يؤثّر مباشرة على تكون السرطان وتطوّره من عدمهto:a b Iglesias-Linares A, Yañez-Vico RM, González-Moles MA (May 2010). "Potential role of HDAC inhibitors in cancer therapy: insights into oral squamous cell carcinoma". Oral Oncol.46 (5): 323–9. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.01.009. . كما إنّ العلاج التخلقيّ يمتلك أيضًا خاصيّة مميزة وهي إمكانيّة الرجوع عنه على عكس جميع العلاجات الأخرى.Spannhoff A, Sippl W, Jung M (January 2009). "Cancer treatment of the future: inhibitors of histone methyltransferases". Int. J. Biochem. Cell Biol. 41 (1): 4–11.doi:10.1016/j.biocel.2008.07.024. .
تطوّر البحث في هذه الأدوية استهدف أساسًا الإنزيمات الناقلة للأسيتيل والتي ترتبط بالهستون (Histone acetyltransferase)، وكذلك نازعات الأسيتيل من الهستون (Histone deacetylase)(123)، حيث إنّ الإنزيم الأخير له دور حاسم في تطوّر سرطان الفمّ.
ومن الإنزيمات المرشّحة حاليًا لاستهدافها بالعلاج هي ناقلات مجموعة الميثيل المرتبطة بالهستون (Histone lysine methyltranserase) وناقلات الميثيل المرتبطة بالبروتين والأرجينين (protein arginine methyltransferase)
.Alfredo F Galvez, Na Chen, Janet Macasieb, and Ben O. de Lumen (October 15, 2001)."Chemopreventive Property of a Soybean Peptide (Lunasin) That Binds to Deacetylated Histones and Inhibits Acetylation". Cancer Research 61.Dowden J, Hong W, Parry RV, Pike RA, Ward SG (April 2010). "Toward the development of potent and selective bisubstrate inhibitors of protein arginine methyltransferases".Bioorg. Med. Chem. Lett. 20 (7): 2103–5. doi:10.1016/j.bmcl.2010.02.069..

 دراسات التوائم 
أظهرت دراسات حديثة على التوائم المتطابقين وغير المتطابقين أدلّة على تأثير تخلقي في البشرKaminsky ZA, Tang T, Wang SC, Ptak C, Oh GH, Wong AH et al. (February 2009). "DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins". Nat. Genet. 41 (2): 240–5.doi:10.1038/ng.286. .
O'Connor, Anahad (11 March 2008). "The Claim: Identical Twins Have Identical DNA". New York Times. Retrieved 2 May 2010. فمِن الممكن أنّ الاختلاف في البيئة يسبّب تأثيرات تخلقيّة طويلة الأمد، وتطوّرًا مختلفًا. ويبدو أنّ عامل العمر مهمّ جدًا لتراكم الاختلافات التخلقية بين الأخوين.
وأفادت دراسة حديثة على 114 توأم متطابق و80 توأم غير متطابق أنّ انقسامًا متشابهًا للكيسة الأريمية (Blastocyst) بين الأخوين ينتج تشابهًا في الصفات التخلقية، أي أنّ البيئة الدقيقة المحيطة بالجنين في المرحلة المبكّرة من حياته في الرّحم قد تكون مهمّة جدًا للتأثيرات التخلقية.Kaminsky ZA, Tang T, Wang SC, Ptak C, Oh GH, Wong AH et al. (2009). "DNA methylation profiles in monozygotic and dizygotic twins". Nat Genet 41 (2): 240–245.doi:10.1038/ng.286. .

 علم التخلق في الكائنات الحيّة الدقيقة 
لدى البكتيريا العديد من العمليّات التخلقية المشابهة، مثل مثيلة الحمض النوويّ DNA لكن مع بعض الاختلافات في الحمض النوويّ الممثيل (الأدينين بدل السيتوسين) مثيلة الأدينين تعطي إشارةً للتكاثر، وإصلاح الأخطاء، والتحكّم بتمظهر الجينات.Casadesús J, Low D (September 2006). "Epigenetic gene regulation in the bacterial world". Microbiol. Mol. Biol. Rev. 70 (3): 830–56. doi:10.1128/MMBR.00016-06.PMC 1594586. .to:a b Jorg Tost (2008). Epigenetics. Norfolk, England: Caister Academic Press. ISBN 1-904455-23-9.

ثمّة العديد من المشاريع التي أظهرت قدرتنا على جمع المعلومات التخلقية من البكتيريا.Davis BM, Chao MC, Waldor MK (2013). "Entering the era of bacterial epigenomics with single molecule real time DNA sequencing". Current Opinion in Microbiology 16 (2): 192–8. doi:10.1016/j.mib.2013.01.011. PMC 3646917. .Lluch-Senar M, Luong K, Lloréns-Rico V, Delgado J, Fang G, Spittle K et al. (2013). Richardson PM, ed. "Comprehensive Methylome Characterization of Mycoplasma genitalium and Mycoplasma pneumoniae at Single-Base Resolution". PLoS Genetics 9(1): e1003191. doi:10.1371/journal.pgen.1003191. PMC 3536716. .Murray IA, Clark TA, Morgan RD, Boitano M, Anton BP, Luong K et al. (2012). "The methylomes of six bacteria". Nucleic Acids Research 40 (22): 11450–62.doi:10.1093/nar/gks891. PMC 3526280. .Fang G, Munera D, Friedman DI, Mandlik A, Chao MC, Banerjee O et al. (2012). "Genome-wide mapping of methylated adenine residues in pathogenic Escherichia coli using single-molecule real-time sequencing". Nature Biotechnology 30 (12): 1232–9.doi:10.1038/nbt.2432. .

 في الثقافة الشعبيّة 
ذُكر علم التخلق وتقنيات التحكّم به المستخدمة من البشر للنجاة واستمرار الجنس البشريّ في الحياة، في روايّة للكاتب نيل ستيفنسون، الصادرة عام 2015 واسمها "Seveneves" حيث جاء فيها أنّ البشر ينجون من الأخطار بواسطة عمليّة تخلقيّة تدعى “going epi”.
 ملاحظات 

 انظر أيضًا 
 إسكات الجين
 المراجع 

 وصلات خارجية 
 The Human Epigenome Project (HEP)
 The Epigenome Network of Excellence (NoE)
 Canadian Epigenetics, Environment and Health Research Consortium (CEEHRC)
 The Epigenome Network of Excellence (NoE)- public international site
 DNA Is Not Destiny – Discover Magazine cover story
 BBC – Horizon – 2005 – The Ghost In Your Genes
 Epigenetics article at Hopkins Medicine
 Towards a global map of epigenetic variation  

*
تصنيف:رسم خريطة الجينات
تصنيف:علم الأحياء الخلوي
تصنيف:علم الأحياء النمائي
تصنيف:لاماركية