متلازمة بيرت-هوغ-دوبي

متلازمة بيرت-هوغ-دوبي (بالإنجليزية: Birt–Hogg–Dubé syndrome)  هي متلازمة سائدة الوراثة وفيها يكون هناك عرضة للإصابة بسرطان الكُلى والأورام غير المسرطنة في بصيلات الشعر المسماة"Fibrofolliculoma" الأعراض التي تُرى في كل عائلة تكون متفردة وتشمل أي خليط من 3 أعراض
Fibrofolliculomas هي العرض الأشهر وتوجد على الوجه، والجزء العلوي من الجذع في حوالي 80% من الأشخاص المصابين بالمتلازمة فوق سن الأربعين، ولكن 25% فقط من المصابين في النهاية يحدث لديهم استرواح الصدر التلقائي. أورام الكلى الحميدة منها والخبيثة تحدث في 14-34% من الأشخاص المصابين بمتلازمة بيرت-هوغ-دوبي.
سرطانات الكلى المصاحبة تكون في الغالب أورام هجينة نادرة.
وجود أي من هذه الحالات في عائلة ما يدلل على التشخيص بمتلازمة بيرت-هوغ-دوبي

 العلامات والأعراض 

 الجلد 
تتميز المتلازمة بأورام غير سرطانية متعددة قبة الشكل في بصيلات الشعر (أورام ليفية جريبية)، خاصة على الوجه والرقبة ونادرًا الصدر العلوي. توصف عمومًا بلون أبيض معتم أو أصفر، بملمس شمعي ناعم. تظهر دائمًا حول الأنف وخلف الأذن الخارجية، تبدأ عادة في العشرينات أو الثلاثينات، وتوجد في أكثر من 80% من المصابين فوق 40. تكبر الأورام وتتزايد مع الزمن، وقد تظهر مندمجة أو شبيهة بالرؤوس السوداء. قد يرتبط العدد الكبير على الوجه بفرط إفراز الزهم، مسببًا ضيقًا نفسيًا.

قد تشمل الأورام الأخرى: أورام القرص الشعري (قد تكون مطابقة للأورام الليفية الجريبية)، وأورام ليفية وعائية، وأورام ليفية حول جريبية. لكن الأورام الليفية الوعائية أكثر شيوعًا في التصلب الحدبي. تظهر حطاطات فموية في 40% من المصابين على الخدين واللسان واللثة والشفتين: بيضاء أو بلون الغشاء، صغيرة ناعمة. قد تظهر آفات تشبه الزوائد الجلدية (خاصة في الإبط والجفون وثنايا الجلد) لكنها قد تكون أورامًا ليفية جريبية. لا تظهر الأورام الوجهية لدى جميع المصابين؛ فبعض العائلات تصاب فقط بأورام الكلى أو استرواح الصدر.

 الكلى 
المصابون فوق 20 سنة معرّضون لخطر أورام الكلى بطيئة النمو (سرطان الخلايا الكلوية القاتمة وورم الخلايا الحمضية الكلوي)، وأكياس كلوية، وربما أورام بأعضاء أخرى. غالبًا ما تكون الأورام ثنائية الجانب ومتعددة البؤر (متوسط 5.3 ورم، بحد أقصى 28). الورم الهجين (حمضي/قاتم) هو الأكثر شيوعًا (50%)، يليه سرطان الخلايا القاتمة، ثم الصافية، ثم الحليمي. يزداد الخطر بعد 40 سنة وعند الذكور (متوسط التشخيص: 48 سنة)، مع حالات نادرة من عمر 20.

تزيد المتلازمة خطر سرطان الكلى 7 أضعاف (التقديرات: 14-34%). نادرًا ما ترتبط بسرطان الخلايا الصافية أو الحليمية. إذا ظهر السرطان، فإنه يحدث متأخرًا وله إنذار سيء. رغم اعتبار أورام المتلازمة أقل عدوانية، سُجلت حالات متقدمة أو منتقلة. قد تقلل الأورام، الحميدة والخبيثة، وظيفة الكلى مع نموها.

 الرئتان 
يُصاب الأفراد بشكل متكرر بأكياس في قواعد الرئة تحت الجنب أو داخل النسيج، قد تتمزق مسببة تجمع هواء غير طبيعي في الصدر (استرواح الصدر) يؤدي لانكماش الرئة. لا تسبب الأكياس أعراضًا أخرى، ووظيفة الرئة طبيعية عادة. توجد الأكياس لدى أكثر من 83% من المصابين، لكن المتلازمة لا تسبب أمراضًا رئوية مزمنة تدريجية أو فشلًا تنفسيًا عامًا، رغم تسببها في انتفاخ الرئة. يحدث استرواح الصدر التلقائي، أحيانًا متكرر، بشكل أكبر وبعمر أصغر (24% من المصابين - 30 ضعف المعدل الطبيعي).

متوسط العمر عند الحدوث: 38 سنة، لكن 17% يصابون قبل 40 (سُجلت حالات من عمر 7 و16 سنة). بعض العائلات تصاب بشكل رئوي فقط من المتلازمة.

 أعضاء أخرى 
ارتبطت عقيدات الغدة الدرقية بالمتلازمة (موجودة في 65% من الأفراد و90% من العائلات)، لكن لم يُثبت رابط مع سرطان الدرقية. سُجلت حالات أخرى لكنها قد لا تكون ناتجة عن طفرة «إف إل سي إن» أو غير مرتبطة: تضخم الغدة الدرقية متعدد العقيدات، سرطان الغدة الدرقية النخاعي، ورم حميد بالغدة النكفية، سلائل قولونية، وحمة نسيج ضام، أورام شحمية، أورام وعادية شحمية، أورام غدة جار درقية حميدة، اعتلال المشيمية والشبكية المنقط، ورم غمد العصب، أورام سحائية، أورام ليفية وعائية بالوجه، أورام أرومية شعرية، تموّك جلدي بؤري، ورم عضلي أملس جلدي، سرطان الثدي، سرطان اللوزتين، سرطان القولون والمستقيم، ساركومة بالساق، سرطان الرئة، ميلانوما، ورم ليفي جلديني بارز، سرطان الخلايا القاعدية، ساركومة عضلية ملساء جلدية، وسرطان الخلايا الحرشفية.

 الفيزيولوجيا المرضية 

 الوراثة 
اكتُشف الارتباط بجين «إف إل سي إن» عام 2002. يقع الجين (14 إكسون) على الذراع القصير للصبغي 17بيه11.2، ومنطقة الإكسون 11 الغنية بالسيتوزين معرضة للطفرات. أكثر الطفرات شيوعًا (53% من العائلات) هي إدخال أو حذف سيتوزين. لا توجد فروق في الأعراض بين أنواع الطفرات، لكنها متنوعة وغالبًا طفرات توقف أو انزياح إطار تتسبب في تقصير البروتين. نادرًا ما تُلاحظ طفرات مغلوطة. هذه الطفرات جنسية (موجودة بكل خلايا الجسم)، تنتقل بصفة سائدة مرتبطة بالصبغي الجسدي، لكنها قد تحدث جديدة دون تاريخ عائلي. احتمال انتقالها للأبناء: 50%. تتميز المتلازمة باختراق جيني عالي. لم يُكتشف ارتباط بين الأنماط الجينية والظاهرية.

 الوظيفة 
ينتج «إف إل سي إن» بروتين فوليكولين له نظيران. يبدو ككابح للورم، يُعبّر عنه بشدة في الجلد، والنبيبات الكلوية القاصية، وخلايا الرئة من النوع الأول. وُجد أيضًا في الغدة النكفية، الدماغ، الثدي، البنكرياس، البروستات، والمبيضين. قد تتعارض طفرات «إف إل سي إن» مع قدرة الفوليكولين على كبح نمو الخلايا، مما يؤدي للأورام. تشير دراسات حديثة إلى مشاركته في استقلاب الخلايا، ربما عبر مسار «إم تي أو آر» (هدف الراباميسين الثديي) أو الفسفرة التأكسدية في الميتوكوندريا. يتفاعل الفوليكولين مع بروتيني «إف إن آي بي 1» و«2» لتشكيل معقد مع كيناز البروتين المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات. قد يفسر هذا التشابه الظاهري بين المتلازمة، «متلازمة كودن»، التصلب الحدبي، و«متلازمة بيتز-جيغرز».

تسبب معظم الطفرات السرطانية تقصير البروتين عند الطرف الكربوكسيلي. يُظهر هذا الطرف مجال التفاعل مع «إف إن آي بي 1» وربط مسار «إم تي أو آر». يحافظ جين «إف إل سي إن» على تكراره العالي في الفقاريات. الحمض الأميني 508 (لايسين عادةً) يتأثر بالطفرات المغلوطة لدى بعض المصابين، ويحافظ على وجوده في أشكال الفوليكولين عبر الأنواع، مما يشير لأهميته الوظيفية.

يولد المصابون بنسخة واحدة طافرة من «إف إل سي إن» في كل خلية. يكفي نقص الانفراد الجيني (وجود نسخة وظيفية واحدة) لإحداث الأورام الجريبية والأكياس الرئوية، بينما تكفي نسخة واحدة لضبط خلايا الكلى. خلال حياة الشخص، قد تعطّل طفرات عشوائية النسخة السليمة في بعض الخلايا، مما يؤدي لغياب أي نسخة وظيفية ونمو غير مضبوط. يُلاحظ فقدان تعدد الأشكال الوراثي في سرطانات الكلى المرتبطة بالمتلازمة. تختلف العيوب الجينية الجزيئية في أورام الكلى عن نظيراتها غير المرتبطة بالمتلازمة. يختلف التسرطن بين الكلى (حيث يسبب فقدان تعدد الأشكال السرطان) والجلد (حيث يُعبّر عن «إف إل سي إن» بقوة في متغايري الزيجوت). وُجد إفراط في التعبير عن «إف إل سي إن» في أنسجة الأورام الجريبية، ومستويات منخفضة جدًا في الكلى المصابة. كما وُجد تنشيط مسار «إم تي أو آر» في أنسجة الأورام البشرية والفأرية.

ثبت أن تكون الأكياس الكلوية والأورام في المتلازمة مدفوعة بتنشيط مستمر لـ «تي إف إي بي».

 مراجع 

تصنيف:اضطرابات جسدية سائدة
تصنيف:متلازمات تؤثر على الرئة
تصنيف:متلازمات مع أورام
تصنيف:متلازمات نادرة
تصنيف:وحمات وأورام وتكيسات البشرة