متلازمة كريغلر-نجار

متلازمة كريغلر نجار هي اضطراب وراثي جسمي متنحٍ نادر ينتج عن خلل في استقلاب البيليروبين. ينجم المرض عن غياب أو نقص شديد في نشاط إنزيم الغلوكورونوسيل ترانسفيراز UDP-glucuronosyltransferases المسؤول عن اقتران البيليروبين بحمض الغلوكورونيك في الكبد. يؤدي هذا الخلل إلى تراكم البيليروبين غير المقترن في الدم، مما يسبب يرقاناً غير انحلالي شديداً قد يفضي إلى إصابة عصبية خطيرة، وخصوصاً في حديثي الولادة.

تُقسم المتلازمة إلى نوعين سريريين:

 النوع الأول (CNS type I): يتميز بغياب تام لنشاط إنزيم bilirubin-UGT، مما يؤدي إلى مستويات مرتفعة جداً من البيليروبين غير المقترن وخطر كبير لتطور اليرقان النووي. يحتاج المرضى عادةً إلى علاج ضوئي مكثف طويل الأمد، ويعد زرع الكبد العلاج الشافي الوحيد.
 النوع الثاني (CNS type II): يتميز بوجود كمية قليلة من النشاط الإنزيمي. يكون اليرقان أقل شدة، ويستجيب المرضى عادةً لعلاج الفينوباربيتال الذي يخفض مستويات البيليروبين.

تأتي متلازمة كريغلر–نجار ضمن مجموعة اضطرابات استقلاب البيليروبين الوراثية، والتي تضم أيضاً متلازمة غلبرت، ومتلازمة دوبين-جونسون، ومتلازمة روتور.

متلازمة كريغلر نجار نادرة جداً، حيث يقدر أنها تصيب أقل من واحد من كل مليون مولود.

سميت المتلازمة نسبة إلى طبيب الأطفال الأمريكي جون فيلدينغ كريغلر وطبيب الأعصاب اللبناني-الأمريكي فكتور أسعد نجار، اللذين وصفا المرض للمرة الأولى عام 1952.

 السبب الجيني والوراثة 

 السبب الجيني: 
تنتج متلازمة كريغلر نجار (بكلا نوعيها) عن طفرات متنحية في الجين UGT1A1، الذي يقع في الكروموسوم الثاني.

ينتمي جين UGT1A1 إلى عائلة من الجينات التي توفر التعليمات اللازمة لصنع إنزيمات تُسمّى الغلوكورونوسيل ترانسفيراز UDP-glucuronosyltransferases، تقوم هذه الإنزيمات بتفاعل كيميائي يُعرف بالاقتران الغلوكوروني Glucuronidation، حيث يضاف خلاله حمض الغلوكورونيك إلى واحد من عدة مركبات مختلفة.

يسمى البروتين الناتج عن جين UGT1A1 إنزيم بيليروبين يوريدين ثنائي الفوسفات غلوكورونوزيل ترانسفيراز bilirubin-UGT، وهو الإنزيم الوحيد الذي يقرن البيليروبين بحمض الغلوكورونيك (في عملية الاقتران الغلوكوروني)، وهو مادة تنتج عند تكسُّر خلايا الدم الحمراء. يحول هذا الإنزيم الشكل السام من البيليروبين (البيليروبين غير المقترن) إلى شكله غير السام (البيليروبين المقترن)، مما يجعله قابلاً للذوبان وللخروج من الجسم.

يوجد إنزيم bilirubin-UGT بشكل أساسي في خلايا الكبد، حيث تتم عملية اقتران البيليروبين بحمض الغلوكورونيك. ويذوب البيليروبين المقترن في العصارة الصفراوية، وهي سائل يُنتج في الكبد ثم يُطرَح خارج الجسم مع الفضلات الصلبة.

تؤدي الطفرات في جين UGT1A1 التي تسبب متلازمة كريغلر–نجار إلى انخفاض أو غياب وظيفة إنزيم bilirubin-UGT.

الأشخاص المصابون بالنوع الأول من المتلازمة يفتقرون تماماً إلى وظيفة هذا الإنزيم، في حين يمتلك المصابون بالنوع الثاني (CN2) أقل من 20٪ من الوظيفة الطبيعية.

ويؤدي فقدان وظيفة إنزيم bilirubin-UGT إلى نقص عملية اقتران البيليروبين بحمض الغلوكورونيك، ونتيجة لذلك تتراكم هذه المادة السامة في الجسم، مسببة فرط بيليروبين الدم غير المقترن واليرقان.

 الوراثة: 
كونها مرضاً جسدياً متنحياً يعني أن الطفرة المسببة لها تقع في جين في إحدى الكروموسومات الجسدية، وهي تصيب الذكور والإناث على حد السواء، ولا يصاب بها الشخص إلا عندما يرث نسختين من الطفرة المتنحية (نسخة من الأب، وأخرى من الأم)، أما من يحمل نسخة واحدة من الطفرة المتنحية فلا يكون مصاباً ولا تظهر عليه الأعراض.

آباء وأمهات المصابين متلازمة كريغلر نجار لا تظهر عليهم أعراض المرض؛ لكونهم مجرد حاملين لطفرة المرض (أي يحملون نسخة واحدة من الطفرة المتنحية المسببة للمرض).

عندما يكون كلا الأبوين حاملين للطفرة المسببة لمتلازمة كريغلر نجار فإن أي طفل ينجبانه ستكون لديه احتمالية 25% (1 من 4) للإصابة بالمرض (إذا ورث نسختين من الطفرة)، واحتمالية 50% (2 من 4) أن يكون حاملاً بلا أعراض (إذا ورث نسخة واحدة فقط من الطفرة المتنحية)، واحتمالية 25% (1 من 4) أن يكون سليماً وغير حامل للجين.

 الأعراض 

 أعراض النوع الأول من متلازمة كريغلر نجار: 
لا يستطيع الأطفال حديثو الولادة إنتاج أي من بروتين الغلوكورونوسيل ترانسفيراز UDPGT، مما يؤدي إلى مضاعفات خطيرة، إذ يؤدي إلى ارتفاع سريع جداً في مستويات البيليروبين خلال الأسبوع الأول من الحياة. ومن الأعراض الرئيسية له اصفرار بياض العينين والجلد (اليرقان)، والذي يزداد سوءًا بمرور الوقت ويستمر لما بعد الأسابيع الثلاثة الأولى من العمر.

يعرّض ارتفاع مستويات البيليروبين الأطفال لخطر الإصابة بمضاعفة شديدة تُسمّى اليرقان النووي، وهي حالة يتراكم فيها البيليروبين بمستويات عالية داخل الدماغ والأنسجة العصبية. يعد هذا النوع من تلف الدماغ مهدِّداً للحياة، حتى مع تلقي العلاج.

لا يوجد علاج شافٍ لمتلازمة كريغلر–نجار. ومعظم الأطفال المصابين بالنوع الأول الذين لا يتلقون علاجاً لا يعيشون إلى ما بعد مرحلة الطفولة.

قد تتضمن الأعراض المبكرة:

 ضعف الرضاعة
 التهيّج
 عضلات تصبح رخوة، كأن الطفل دمية قماشية.
 التعب الشديد (الخمول)
 البكاء عالي النبرة
 غياب منعكس البدء
 القيء
 ارتفاع الحرارة (الحمّى)
 ومع تطوّر اليرقان النووي، قد تظهر أعراض أخرى مثل:
 مشاكل في السمع
 نوبات الصرع
 تشنجات عضلية تسبب تقوس الظهر والرقبة

وإذا حدث تلف دماغي كبير قبل بدء العلاج، فقد تنجم مضاعفات خطيرة ودائمة مثل:

 الصمم
 الشلل الدماغي
 صعوبات التعلم

 أعراض النوع الثاني من متلازمة كريغلر نجار: 
يُعد النوع الثاني الشكل الأقل شدة من متلازمة كريغلر–نجار. ففي النوع الثاني، يُنتج الجسم كمية صغيرة من بروتين الغلوكورونوسيل ترانسفيراز UDPGT. تكون الأعراض عادةً أخف، ويكون احتمال إصابة الأطفال بتلف الدماغ (اليرقان النووي) أقل بكثير، كما يستجيب المصابون لبعض أنواع الأدوية، بشرط البدء بها مبكراً.

لا يوجد علاج شافٍ للنوع الثاني، لكن معظم الأطفال يمكن التحكم في حالتهم جيداً بالأدوية. وعلى الرغم من استمرار اليرقان بدرجة معينة، فمن المرجح أن يعيشوا حتى سن البلوغ، ويمكن للكثير منهم عيش حياة طبيعية إلى حد كبير.

قد يُصاب الأطفال باصفرار بياض العينين والجلد (اليرقان). وفي بعض الحالات، قد يظهر اليرقان فقط في ظروف معينة، مثل:

 عند مرض الطفل.
 عند عدم تناول الطعام لفترة طويلة.
 بعد الخضوع للتخدير العام.
بعض المصابين بهذا النوع لا يُشخصون إلا بعد البلوغ.

 التشخيص 
قد يؤدي اليرقان الشديد الذي يظهر في الأيام الأولى من الحياة إلى الاشتباه بمتلازمة كريغلر-نجار. تشمل الفحوصات المستخدمة لتأكيد التشخيص ما يلي:

 الفحص السريري
 فحوصات دم الكبد - ويشمل ذلك اختبار البيليروبين المنقسم، الذي يقيس كمية البيليروبين المقترن وغير المقترن في الجسم
 فحص البول
 الفحوصات الجينية

يمكن استخدام دواء يُسمى فينوباربيتال للمساعدة في تحديد ما إذا كان الطفل مصاباً بمتلازمة كريغلر-نجار من النوع الأول أو الثاني. يُقلل هذا الدواء مستويات البيليروبين في النوع الثاني، ولكنه لا يُحدث فرقاً في النوع الأول.

يُميَّز بين متلازمة كريغلر–نجار من النوع الأول والنوع الثاني اعتماداً على المعايير السريرية التالية:

في النوع الأول:

 يتراوح مستوى البيليروبين الكلّي في مصل الدم بين 20 و45 ملغم/دل.
 لا يستجيب المرضى للعلاج بالفينوباربيتال.
 لا توجد في صَفرائهم سوى آثار ضئيلة جداً من مركبات بيليروبين الغلوكورونيد.
 يكون نشاط إنزيم bilirubin-UGT غائباً عند تحليل نسيج الكبد.

في النوع الثاني:

 يتراوح مستوى البيليروبين الكلّي في مصل الدم بين 6 و20 ملغم/دل.
 يؤدي علاج الفينوباربيتال إلى خفض مستوى البيليروبين في المصل بنسبة تتجاوز 30%،
 مركبات بيليروبين الغلوكورونيد موجودة في الصفراء.
 يكشف تحليل نسيج الكبد عن وجود نشاط متبقٍّ لإنزيم bilirubin-UGT.

 العلاج 

 علاج النوع الأول من متلازمة كريغلر نجار: 
العلاج المبكر ضروري في متلازمة كريغلر–نجار من النوع الأول. الهدف منه هو التحكم في مستويات البيليروبين والحفاظ عليها منخفضة قدر الإمكان. بعد ذلك، يكون العلاج مستمراً لمحاولة منع تراكم مستويات عالية من البيليروبين في الجسم. الهدف هو الوقاية من اليرقان النووي ومضاعفاته.

العلاج بالضوء:

العلاج الرئيسي لمتلازمة كريغلر–نجار من النوع الأول هو العلاج بالضوء. خلال هذا العلاج، تُعرَّض بشرة الطفل العارية للضوء الشديد، وهو مشابه لسرير التشمس الصناعي. تُستخدم نظارات خاصة لحماية العينين. يساعد هذا العلاج الجسم على تفكيك وإزالة البيليروبين. لكن العلاج بالضوء عملية طويلة وتستمر حوالي 12 ساعة يومياً، مما قد يؤثر بشكل كبير على جودة حياة الطفل. مع مرور الوقت، تصبح تزداد بشرة الطفل سمكاً نتيجة هذا العلاج، مما يقلل من فعاليته.

أثناء العلاج بالضوء، قد ترتفع مستويات البيليروبين في الجسم إلى حد مرتفع جداً، خاصة أثناء فترات المرض. إذا وصلت مستويات البيليروبين إلى مستويات سامة، قد تشمل العلاجات الأخرى:

العلاج بالسوائل الوريدية:

هو طريقة لإدخال المزيد من السوائل إلى الجسم. يوضع أنبوب ضيق ومرن (قنية) في وريد باستخدام إبرة. تُحقن السوائل والأدوية عبر القنية مباشرة إلى مجرى الدم.

إعطاء الألبومين:

الألبومين هو نوع من البروتينات الموجودة في بلازما الدم (الجزء السائل الواضح من الدم). يمكن استخدامه كعلاج عن طريق حقنه في الوريد.

فصل البلازما:

يتضمن هذا العلاج فصل الجزء السائل من الدم (البلازما) عن خلايا الدم. يتم استبدال البلازما بسائل آخر (محلول ملحي أو ألبومين) أو معالجتها ثم إعادتها إلى الجسم.

العلاجات الدوائية والعلاجات الجديدة:

قد تُستخدم الأدوية للتحكم في الأعراض والمضاعفات. كما يختبر الباحثون علاجات أخرى، بما في ذلك زراعة خلايا الكبد والعلاجات الجينية.

زراعة الكبد:

العلاج النهائي الوحيد لمتلازمة كريغلر–نجار من النوع الأول هو زراعة الكبد. يقوم الفريق الطبي بدراسة التوقيت الأمثل لإجراء الزراعة، مع الموازنة بين أهمية الوقاية من المضاعفات الخطيرة ومخاطر الجراحة والكبت المناعي. الزرع هو عملية إزالة كبد لا يعمل واستبداله بكبد كامل أو جزئي من شخص آخر (متبرع حي أو متوفى). يوفر الكبد الجديد خلايا وبروتينات يمكنها تفكيك البيليروبين. إذا نجحت العملية، يمكن أن تحسن بشكل كبير جودة حياة الطفل.

 علاج النوع الثاني من متلازمة كريغلر نجار: 
العلاج الرئيسي لمتلازمة كريغلر–نجار من النوع الثاني هو الفينوباربيتال.

يساعد هذا الدواء في خفض مستويات البيليروبين في الدم. ومع ذلك، قد ترتفع مستويات البيليروبين إذا أصيب الطفل بمرض آخر، أو لم يأكل لفترة من الوقت، أو تعرض لضغط نفسي.

في مثل هذه الحالات، قد يكون من الضروري استخدام العلاج بالضوء أو علاجات أخرى.

العلاج النهائي الوحيد للحالات التي لا يمكن السيطرة عليها من متلازمة كريغلر–نجار من النوع الثاني هو زراعة الكبد. يتم النظر في هذا الخيار فقط إذا لم تعد العلاجات السابقة قادرة على السيطرة على الحالة.

 الوقاية 
يمكن للزوجين أو الشخصين المقبلين على الزواج أو الإنجاب الخضوع لفحص وراثي لمعرفة ما إن كانا حاملين لطفرة متلازمة كريغلر نجار، إذا كان لدى أحدهما تاريخ عائلي للإصابة بالمرض.

إذا تبين أن الزوجين حاملان لطفرة المرض، سواء عن طريق الفحوصات، أو بسبب إنجابهما لطفل مصاب، فيمكنهما إنجاب طفل غير مصاب بالمرض عن طريق الإخصاب المجهري مع التشخيص الوراثي قبل زرع الجنين، حيث يُختبر الجنين لمعرفة ما إن كان يحمل الخلل الجيني، ويوضع الجنين غير المصاب في رحم الأم.

 المراجع 

تصنيف:اضطرابات أيض الهيم
تصنيف:اضطرابات أيضية
تصنيف:طب الأطفال
تصنيف:طب الكبد
تصنيف:متلازمات تؤثر على الجهاز الكبدي الصفراوي
تصنيف:متلازمات نادرة
تصنيف:اضطرابات جسمية متنحية
تصنيف:اضطرابات وأمراض جينية
تصنيف:الأمراض سميت بأسماء مكتشفون