سيلدينافيل

سيلدينافيل، والذي يُباع تجاريًا باسم فياغرا وغيرها من الأسماء، هو دواءٌ يُستخدم لعلاج العَنانَة (العجز الجنسي) وفرط ضغط الدم الشرياني الرئوي. كما يُستخدم أحيانًا خارج نطاق الاستطباب المعتمد لعلاج بعض أعراض ظاهرة رينو الثانوية. ولا يزال من غير الواضح ما إذا كان فعالًا في علاج الخلل الوظيفي الجنسي لدى النساء. يمكن إعطاء السيلدينافيل فمويًّا (البلع) أو وريديًّا أو تحت اللسان. يبدأ مفعوله عادةً خلال عشرين دقيقة عند تناوله فمويًا، ويستمر تأثيره نحو ساعتين.

قد يؤدي السيلدينافيل إلى بعض الآثار الجانبية، وأكثرها شيوعًا الصداع وحرقة الفؤاد وتورد الجلد. ويُنصح بالحذر عند استخدامه لدى مرضى القلب والأوعية الدموية. أما الآثار الجانبية النادرة ولكن الخطيرة فتشمل اضطرابات الرؤية وفقدان السمع والانتصاب المستمر (القُسَاح)، الذي قد يؤدي إلى تلف القضيب. ولا ينبغي تناول السيلدينافيل بالتزامن مع مُعطيات أكسيد النيتريك، مثل النيتروجلسرين، لما قد يسببه ذلك من انخفاضٍ حاد في ضغط الدم.

يعمل السيلدينافيل عن طريق تثبيط  ()، وهو إنزيمٌ يُحفز تحلل حلقي الغوانوسين أحادي الفوسفات ()، الذي يُنظّم تدفق الدم في القضيب. ويتطلب الدواء وجود إثارةٍ جنسية ليُظهر مفعوله، إذ لا يُسبب الإثارة الجنسية أو يزيدها بمفرده. كما يؤدي إلى توسع الأوعية الدموية في الرئتين.

اكتشفت شركة فايزر هذا الدواء لأول مرةٍ عام 1989 أثناء بحثها عن علاجٍ للذبحة الصدرية. وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا في الولايات المتحدة والاتحاد الأوروبي عام 1998. وفي عام 2023، كان السيلدينافيل الدواء رقم 151 من حيث الأكثر وصفًا في الولايات المتحدة، بأكثر من 3 ملايين وصفة طبية. وهو متوفر دواءً عامًا. يُتاح أيضًا في المملكة المتحدة دواءًا يُصرف من الصيدليات.

 الاستخدامات الطبية 
 العنانة 
يُعد علاج العنانة (عدم القدرة على الحفاظ على انتصابٍ كافٍ لإتمام الجماع) الاستعمال الرئيسي للسيلدينافيل، ويُعتبر استخدامه الآن أحد العلاجات القياسية للعنانة، بما في ذلك لدى الرجال المصابين بداء السكري.

 العنانة المرتبطة بمضادات الاكتئاب 
تشير الأدلة الأوليَّة إلى أن السيلدينافيل قد يُساعد الرجال الذين يعانون من العنانة الناجمة عن مضادات الاكتئاب.

 فرط ضغط الدم الرئوي 
يُحسّن السيلدينافيل بعض مؤشرات المرض لدى الأشخاص المصابين فرط ضغط الدم الشرياني الرئوي، ولكن لا يبدو أنه يؤثر على خطر الوفاة أو الآثار الجانبية الخطيرة.

 ظاهرة رينو 
يُستخدم السيلدينافيل ومثبطات فوسفو ثنائي إستراز النوع 5 الأخرى خارج الاستخدام المُعتمد لتخفيف التشنج الوعائي وعلاج نقص التروية الحاد والقرح في أصابع اليدين والقدمين لدى الأشخاص المصابين بظاهرة رينو الثانويَّة، حيث تمتلك هذه الأدوية فعالية متوسطة في تقليل تكرار ومدة نوبات التشنج الوعائي. يُعد دور السيلدينافيل بشكلٍ عام في ظاهرة رينو غير واضحٍ منذ عام 2016.

 داء المرتفعات 
أظهر السيلدينافيل بعض الإمكانات لتحسين الأداء الرياضي في المرتفعات العالية، إلا أنَّ فعاليته الإجمالية غير واضحة. 
 وذمة الرئة في المرتفعات 
دُرس السيلدينافيل لعلاج وذمة الرئة في المرتفعات، ولكن لا يُنصح باستخدامه حاليًا لهذا الغرض.

 الآثار الضائرة 
 التفاعلات 
 موانع الاستخدام 
تشمل موانع الاستخدام ما يلي:
 الاستخدام المتزامن مع مُعطيات أكسيد النيتريك، والنتريتات والنترات العضوية، مثل:
 النيتروجلسرين
 أحادي نترات الإزوسوربيد
 آيزوسوربايد ثنائي النترات
 نتروبروسيد الصوديوم
 نتريت الألكيل (المعروفة باسم )
 الاستخدام المتزامن مع مُحفزات ، مثل الريوكيغوت
 فرط الحساسية المعروف للسيلدينافيل
لا يُنصح باستخدام السيلدينافيل إذا كان النشاط الجنسي غير مُستحب بسبب عوامل خطر قلبية وعائية كامنة.

 الاستخدامات غير الطبية 
 للترفيه 
 أبحاث اضطراب الرحلات الجوية الطويلة 
ذهبت جائزة إيغ نوبل في الطيران لعام 2007 إلى باتريشيا أغوستينو وسانتياغو بلانو ودييغو كولمبيك من  في الأرجنتين، لاكتشافهم أنَّ السيلدينافيل يُساعد في علاج اضطراب الرحلات الجوية الطويلة في الهامستر.

 الرياضة 
وُثّق استخدام الرياضيين المحترفين للسيلدينافيل، لاعتقادهم أنَّ توسيع الأوعية الدموية سيغذي عضلاتهم، مما سيحسن أدائهم.

 المشابهات البنيوية 

 الكشف في السوائل الحيوية 
يمكن إجراء الكشف الكمّي عن السيلدينافيل، و/أو مستقلبه الفعّال النشط N-ديسميثيل سيلدينافيل، في سوائل الجسم الحيوية من البلازما أو المصل أو الدم الكامل من أجل تقييم الحالة الحركية الدوائية لدى من يتناولون الدواء لأغراض علاجية، أو لتأكيد التشخيص في حالات الاشتباه بالتسمم، أو للمساعدة في التحقيقات الجنائية في حالات الجرعات الزائدة القاتلة.R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011, pp. 1552–53. 

 آلية العمل 
تصغير|تمثيل فراغي لبنية PDE5 البشري مرتبطاً مع السيلدينافيل.
يحمي السيلدينافيل أحادي فوسفات الغوانوسين الحلقي () من التحلّل بواسطة إنزيم فسفودايستراز نوع 5 الخاص بحلقي غوانوسين أحادي الفوسفات () في الجسم الكهفي للقضيب. ويرتبط أحادي أكسيد النيتروجين (NO) في الجسم الكهفي للقضيب بمستقبلات إنزيم محلّقة الغوانيلات ()، مما يؤدي إلى زيادة مستويات cGMP، مما يؤدي بالتالي إلى إحداث ارتخاء في العضلات الملساء في الوسائد الباطنية للشرايين الحلزونية. ويؤدي هذا الارتخاء في العضلات الملساء إلى توسّع الأوعية الدموية وزيادة تدفّق الدم إلى النسيج الإسفنجي للقضيب، مما يسبّب حدوث الانتصاب. 

تتضمن الآلية الجزيئية لاسترخاء العضلات الملساء دور لإنزيم  المعتمد على cGMP، وهو إنزيم من إنزيمات الكيناز، والذي يُنشَّط بواسطة cGMP، ويقوم بفسفرة عدة أهداف داخل خلايا العضلات الملساء، من صمنها: إنزيم ، وبروتين RhoA المحوّل، ومستقبل IP3، وفوسفوليباز C، وغيرها. وبصورة عامة، يؤدي ذلك إلى انخفاض تركيز أيونات الكالسيوم داخل الخلية وتقليل حساسية البروتينات لتأثيرات الكالسيوم، مما يفضي إلى استرخاء العضلات الملساء. حاز كل من روبرت فورشغوت وفريد مراد ولويس إغنارو على جائزة نوبل في الطب في سنة 1998 لأبحاثهم في اكتشاف المسار الاستقلابي (الأيضي) لأحادي أكسيد النيتروجين (أكسيد النتريك) في توسع الأوعية الدموية في العضلات الملساء.

تتشابه البنية الجزيئية للسيلدينافيل مع بنية cGMP، وويقوم بدور عامل تنافسي مع PDE5 في الجسم الكهفي للقضيب، مما يؤدي إلى زيادة مستويات cGMP وتعزيز الاستجابة القضيبية للتحفيز الجنسي. في غياب الإثارة الجنسية لا يؤدي السيلدينافيل إلى حدوث الانتصاب بسبب عدم تنشيط نظام NO/cGMP. يُستقلَب السيلدينافيل في الكبد باستخدام إنزيمات سيتوكروم بي450، وبشكل رئيسي بواسطة CYP450 3A4 (المسار الرئيسي)، وكذلك بواسطة CYP2C9 (مسار ثانوي). والناتج الرئيسي لعملية الاستقلاب بواسطة هذه الإنزيمات هو N-ديسميثيل سيلدينافيل، وهو منتج منزوع الميثيل، والذي يخضع لاحقاً لمزيد من الاستقلاب. يمتلك هذا المستقلب أيضاً قابلية للارتباط بمستقبلات PDE، وتبلغ هذه القابلية نحو 40% من قابلية السيلدينافيل نفسه، ولذلك يكون المستقلب مسؤولًا عن نحو 20% من التأثير الدوائي للسيلدينافيل. يُطرَح السيلدينافيل على هيئة مستقلبات بشكل أساسي في البراز (حوالي 80% من الجرعة الفموية المعطاة)، وبدرجة أقل في البول (نحو 13% من الجرعة الفموية المعطاة). ينخفض الامتصاص عند تناول السيلدينافيل مع وجبة غنية بالدهون؛ إذ يزداد الزمن اللازم للوصول إلى أقصى تركيز في البلازما بنحو ساعة واحدة، كما ينخفض التركيز الأقصى نفسه بما يقارب الثلث.

 طرق الإعطاء 
عند إعطاء السيلدينافيل فمويًّا لعلاج العنانة فإنّه يُحقق متوسط وقت بدء الانتصاب خلال 27 دقيقة (يتراوح بين 12 إلى 70 دقيقة). أما عند إعطائه تحت اللسان لعلاج العناة، فإنَّ مفعوله يبدأ في غضون 15 دقيقة ويستمر لمدة 40 دقيقة في المتوسط.

 الاصطناع الكيميائي 
تمر عملية الاصطناع العضوي (التخليق العضوي) بالمراحل التالية:
 تفاعل مثيلة لمركب الإستر الإيثيلي لحمض  باستخدام كبريتات ثنائية الميثيل.  
 عملية تحلل مائي (حلمهة) بمحلول مائي من هيدروكسيد الصوديوم من أجل تحرير الحمض.
 نترتة بمزيج من الأوليوم (حمض الكبريتيك المدخن) وحمض النتريك.
 تشكل كربوكسي أميد بتقطير مرتد مع مزيج من كلوريد الثيونيل وهيدروكسيد الأمونيوم
 اختزال مجموعة النترو الوظيفية إلى مجموعة أمينية. 
 أسيلة باستخدام 
 تفاعل تحلق
 سلفنة عطرية إلى مشتق كلورو السلفونيل
 تفاعل تكاثف مع 1-ميثيل بيبيرازين

 التاريخ 
جرى تخليق السيلدينافيل (المركَّب UK-92,480) على يد مجموعة من الكيميائيين الدوائيين بقيادة سيمون كامبل في منشأة أبحاث تابعة لشركة فايزر في  بكنت الإنجليزية. كانت الدراسات تُجرى بدايةً لاستخدامه في علاج ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية (عرض من أعراض مرض القلب التاجي). أُجريت أولى التجارب السريرية في  بمدينة سوانزي، وقد أشارت تجارب المرحلة الأولى تحت إشراف  إلى أن تأثر الدواء ضئيل على الذبحة الصدرية، ولكنه قادر على إحداث انتصاب ملحوظ للقضيب، وقد قررت شركة فايزر بناءً على ذلك تسويق الدواء لعلاج ضعف الانتصاب بدلًا من الذبحة الصدرية، وأصبح هذا القرار مثالًا يُستشهد به كثيرًا على إعادة توضيع الدواء. حصل الدواء على براءة اختراع عام 1996، ووافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدامه لعلاج ضعف الانتصاب في 27 مارس 1998، ليصبح أول علاج فموي معتمد لعلاج ضعف الانتصاب في الولايات المتحدة، ثم طُرح للبيع هناك في وقت لاحق من العام نفسه،  وسرعان ما حقق نجاحًا كبيرًا؛ إذ بلغت المبيعات السنوية لعقار فياغرا ذروتها عام 2008 بمبلغ 1.934 مليار دولار أمريكي.

 المجتمع والثقافة 
 التسويق والمبيعات 
 المنتجات المقلدة 
 القضايا الإقليمية 
 الولايات المتحدة 
 البرازيل 
 كندا 
 الصين 
 مصر 
 الاتحاد الأوروبي 
 الهند 
 نيوزيلندا 
 كوريا الجنوبية 
 المملكة المتحدة 

 المراجع 
 باللغة الإنجليزيَّة 

 باللغة العربيَّة 

تصنيف:أدوية ضعف الانتصاب
تصنيف:لاكتامات
تصنيف:مثبطات فوسفو ثنائي إستراز 5
تصنيف:ماركات فايزر
تصنيف:إيثرات الفينول
تصنيف:منتجات عرضت في 1998
تصنيف:بيرازولوبيريميدينات