CELEX ID: 52015XC0321(01)

--- ENGLISH ---

Document:
21.3.2015
EN
Official Journal of the European Union
C 95/1
Guidelines
of 19 March 2015
on principles of Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use
(Text with EEA relevance)
(2015/C 95/01)
Introduction
These guidelines are based on the fourth paragraph of Article 47 of Directive 2001/83/EC
 (
1
)
.
They follow the same principles that underlie the guidelines of EudraLex Volume 4, Part II, Chapter 17, with regard to the distribution of active substances and the Guidelines of 5 November 2013 on Good Distribution Practice of medicinal products for human use
 (
2
)
.
These guidelines provide stand-alone guidance on Good Distribution Practice (GDP) for importers and distributors of active substances for medicinal products for human use. They complement the rules on distribution set out in the guidelines of EudraLex Volume 4, Part II, and apply also to distributors of active substances manufactured by themselves.
Any manufacturing activities in relation to active substances, including re-packaging, re-labelling or dividing up, are subject to Commission Delegated Regulation (EU) No 1252/2014
 (
3
)
 and EudraLex Volume 4, Part II.
Additional requirements apply to the importation of active substances, as laid down in Article 46b of Directive 2001/83/EC.
Distributors of active substances for medicinal products for human use should follow these guidelines as of 21 September 2015.
CHAPTER 1 — SCOPE
1.1.
These guidelines apply to distribution of active substances, as defined in Article 1(3a) of Directive 2001/83/EC, for medicinal products for human use. According to that provision, an active substance is any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a medicinal product and that, when used in its production, becomes an active ingredient of that product intended to exert a pharmacological, immunological or metabolic action with a view to restoring, correcting or modifying physiological functions or to make a medical diagnosis.
1.2.
For the purpose of these guidelines, distribution of active substances shall comprise all activities consisting of procuring, importing, holding, supplying or exporting active substances, apart from brokering.
1.3.
These guidelines do not apply to intermediates of active substances.
CHAPTER 2 — QUALITY SYSTEM
2.1.
Distributors of active substances should develop and maintain a quality system setting out responsibilities, processes and risk management principles. Examples of the processes and applications of quality risk management can be found in EudraLex Volume 4, Part III: GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9).
2.2.
The quality system should be adequately resourced with competent personnel, and suitable and sufficient premises, equipment and facilities. It should ensure that:
(i)
active substances are procured, imported, held, supplied or exported in a way that is compliant with the requirements of GDP for active substances;
(ii)
management responsibilities are clearly specified;
(iii)
active substances are delivered to the right recipients within a satisfactory time period;
(iv)
records are made contemporaneously;
(v)
deviations from established procedures are documented and investigated;
(vi)
appropriate corrective and preventive actions, commonly known as ‘CAPA’, are taken to correct deviations and prevent them in line with the principles of quality risk management;
(vii)
changes that may affect the storage and distribution of active substances are evaluated.
2.3.
The size, structure and complexity of the distributor’s activities should be taken into consideration when developing or modifying the quality system.
CHAPTER 3 — PERSONNEL
3.1.
The distributor should designate a person at each location where distribution activities are performed who should have defined authority and responsibility for ensuring that a quality system is implemented and maintained. The designated person should fulfil his responsibilities personally. The designated person can delegate duties but not responsibilities.
3.2.
The responsibilities of all personnel involved in the distribution of active substances should be specified in writing. The personnel should be trained on the requirements of GDP for active substances. They should have the appropriate competence and experience to ensure that active substances are properly handled, stored and distributed.
3.3.
Personnel should receive initial and continuing training relevant to their role, based on written procedures and in accordance with a written training programme.
3.4.
A record of all training should be kept, and the effectiveness of training should be periodically assessed and documented.
CHAPTER 4 — DOCUMENTATION
4.1.
Documentation comprises all written procedures, instructions, contracts, records and data, in paper or in electronic form. Documentation should be readily available or retrievable. All documentation related to compliance of the distributor with these guidelines should be made available on request of competent authorities.
4.2.
Documentation should be sufficiently comprehensive with respect to the scope of the distributor’s activities and in a language understood by personnel. It should be written in clear, unambiguous language and be free from errors.
4.3.
Any alteration made in the documentation should be signed and dated; the alteration should permit the reading of the original information. Where appropriate, the reason for the alteration should be recorded.
4.4.
Each employee should have ready access to all necessary documentation for the tasks executed.
Procedures
4.5.
Written procedures should describe the distribution activities which affect the quality of the active substances. This could include receipt and checking of deliveries, storage, cleaning and maintenance of the premises (including pest control), recording of the storage conditions, security of stocks on site and of consignments in transit, withdrawal from saleable stock, handling of returned products, recall plans, etc.
4.6.
Procedures should be approved, signed and dated by the person responsible for the quality system.
4.7.
Attention should be paid to the use of valid and approved procedures. Documents should be reviewed regularly and kept up to date. Version control should be applied to procedures. After revision of a document a system should exist to prevent inadvertent use of the superseded version. Superseded or obsolete procedures should be removed from workstations and archived.
Records
4.8.
Records should be clear, be made at the time each operation is performed and in such a way that all significant activities or events are traceable. Records should be retained for at least 1 year after the expiry date of the active substance batch to which they relate. For active substances with retest dates, records should be retained for at least 3 years after the batch is completely distributed.
4.9.
Records should be kept of each purchase and sale, showing the date of purchase or supply, name of the active substance, batch number and quantity received or supplied, and name and address of the supplier and of the original manufacturer, if not the same, or of the shipping agent and/or the consignee. Records should ensure the traceability of the origin and destination of products, so that all the suppliers of, or those supplied with, an active substance can be identified. Records that should be retained and be available include:
(i)
identity of supplier, original manufacturer, shipping agent and/or consignee;
(ii)
address of supplier, original manufacturer, shipping agent and/or consignee;
(iii)
purchase orders;
(iv)
bills of lading, transportation and distribution records;
(v)
receipt documents;
(vi)
name or designation of active substance;
(vii)
manufacturer’s batch number;
(viii)
certificates of analysis, including those of the original manufacturer;
(ix)
retest or expiry date.
CHAPTER 5 — PREMISES AND EQUIPMENT
5.1.
Premises and equipment should be suitable and adequate to ensure proper storage, protection from contamination, e.g. narcotics, highly sensitising materials, materials of high pharmacological activity or toxicity, and distribution of active substances. They should be suitably secure to prevent unauthorised access. Monitoring devices that are necessary to guarantee the quality attributes of the active substance should be calibrated according to an approved schedule against certified traceable standards.
CHAPTER 6 — OPERATIONS
Orders
6.1.
Where active substances are procured from a manufacturer, importer or distributor established in the EU, that manufacturer, importer or distributor should be registered according to Article 52a of Directive 2001/83/EC.
Receipt
6.2.
Areas for receiving active substances should protect deliveries from prevailing weather conditions during unloading. The reception area should be separate from the storage area. Deliveries should be examined at receipt in order to check that:
(i)
containers are not damaged;
(ii)
all security seals are present with no sign of tampering;
(iii)
correct labelling, including correlation between the name used by the supplier and the in-house name, if these are different;
(iv)
necessary information, such as a certificate of analysis, is available; and
(v)
the active substance and the consignment correspond to the order.
6.3.
Active substances with broken seals, damaged packaging, or suspected of possible contamination should be quarantined either physically or using an equivalent electronic system and the cause of the issue investigated.
6.4.
Active substances subject to specific storage measures, e.g. narcotics and products requiring a specific storage temperature or humidity, should be immediately identified and stored in accordance with written instructions and with relevant legislative provisions.
6.5.
Where the distributor suspects that an active substance procured or imported by him is falsified, he should segregate it either physically or using an equivalent electronic system and inform the national competent authority of the country in which he is registered.
6.6.
Rejected materials should be identified and controlled and quarantined to prevent their unauthorised use in manufacturing and their further distribution. Records of destruction activities should be readily available.
Storage
6.7.
Active substances should be stored under the conditions specified by the manufacturer, e.g. controlled temperature and humidity when necessary, and in such a manner to prevent contamination and/or mix up. The storage conditions should be monitored and records maintained. The records should be reviewed regularly by the person responsible for the quality system.
6.8.
When specific storage conditions are required, the storage area should be qualified and operated within the specified limits.
6.9.
The storage facilities should be clean and free from litter, dust and pests. Adequate precautions should be taken against spillage or breakage, attack by micro-organisms and cross-contamination.
6.10.
There should be a system to ensure stock rotation, e.g. ‘first expiry (retest date), first out’, with regular and frequent checks that the system is operating correctly. Electronic warehouse management systems should be validated.
6.11.
Active substances beyond their expiry date should be separated, either physically or using an equivalent electronic system, from approved stock and not be supplied.
6.12.
Where storage or transportation of active substances is contracted out, the distributor should ensure that the contract acceptor knows and follows the appropriate storage and transport conditions. There must be a written contract between the contract giver and contract acceptor, which clearly establishes the duties of each party. The contract acceptor should not subcontract any of the work entrusted to him under the contract without the contract giver’s written authorisation.
Deliveries to customers
6.13.
Supplies within the EU should be made only by distributors of active substances registered according to Article 52a of Directive 2001/83/EC to other distributors, manufacturers or to dispensing pharmacies.
6.14.
Active substances should be transported in accordance with the conditions specified by the manufacturer and in a manner that does not adversely affect their quality. Product, batch and container identity should be maintained at all times. All original container labels should remain readable.
6.15.
A system should be in place by which the distribution of each batch of active substance can be readily identified to permit its recall.
Transfer of information
6.16.
Any information or event that the distributor becomes aware of, which have the potential to cause an interruption to supply, should be notified to relevant customers.
6.17.
Distributors should transfer all product quality or regulatory information received from an active substance manufacturer to the customer and from the customer to the active substance manufacturer.
6.18.
The distributor who supplies the active substance to the customer should provide the name and address of the original active substance manufacturer and the batch number(s) supplied. A copy of the original certificate of analysis from the manufacturer should be provided to the customer.
6.19.
The distributor should also provide the identity of the original active substance manufacturer to competent authorities upon request. The original manufacturer can respond to the competent authority directly or through its authorised agents. (In this context ‘authorised’ refers to authorised by the manufacturer.)
6.20.
The specific guidance for certificates of analysis is detailed in Section 11.4 of Part II of Eudralex Volume 4.
CHAPTER 7 — RETURNS, COMPLAINTS AND RECALLS
Returns
7.1.
Returned active substances should be identified as such and quarantined pending investigation.
7.2.
Active substances which have left the care of the distributor, should only be returned to approved stock if all of the following conditions are met:
(i)
the active substance is in the original unopened container(s) with all original security seals present and is in good condition;
(ii)
it is demonstrated that the active substance has been stored and handled under proper conditions. Written information provided by the customer should be available for this purpose;
(iii)
the remaining shelf life period is acceptable;
(iv)
the active substance has been examined and assessed by a person trained and authorised to do so;
(v)
no loss of information/traceability has occurred.
This assessment should take into account the nature of the active substance, any special storage conditions it requires, and the time elapsed since it was supplied. As necessary and if there is any doubt about the quality of the returned active substance, advice should be sought from the manufacturer.
7.3.
Records of returned active substances should be maintained. For each return, documentation should include:
(i)
name and address of the consignee returning the active substances;
(ii)
name or designation of active substance, active substance batch number and quantity returned;
(iii)
reason for return;
(iv)
use or disposal of the returned active substance and records of the assessment performed.
7.4.
Only appropriately trained and authorised personnel should release active substances for return to stock. Active substances returned to saleable stock should be placed such that the stock rotation system operates effectively.
Complaints and recalls
7.5.
All complaints, whether received orally or in writing, should be recorded and investigated according to a written procedure. In the event of a complaint about the quality of an active substance the distributor should review the complaint with the original active substance manufacturer in order to determine whether any further action, either with other customers who may have received this active substance or with the competent authority, or both, should be initiated. The investigation into the cause for the complaint should be conducted and documented by the appropriate party.
7.6.
Complaint records should include:
(i)
name and address of complainant;
(ii)
name, title, where appropriate, and phone number of person submitting the complaint;
(iii)
complaint nature, including name and batch number of the active substance;
(iv)
date the complaint is received;
(v)
action initially taken, including dates and identity of person taking the action;
(vi)
any follow-up action taken;
(vii)
response provided to the originator of complaint, including date response sent;
(viii)
final decision on active substance batch.
7.7.
Records of complaints should be retained in order to evaluate trends, product related frequencies, and severity with a view to taking additional, and if appropriate, immediate corrective action. These should be made available during inspections by competent authorities.
7.8.
Where a complaint is referred to the original active substance manufacturer, the record maintained by the distributor should include any response received from the original active substance manufacturer, including date and information provided.
7.9.
In the event of a serious or potentially life-threatening situation, local, national, and/or international authorities should be informed and their advice sought.
7.10.
There should be a written procedure that defines the circumstances under which a recall of an active substance should be considered.
7.11.
The recall procedure should designate who should be involved in evaluating the information, how a recall should be initiated, who should be informed about the recall, and how the recalled material should be treated. The designated person (cf. Section 3.1) should be involved in recalls.
CHAPTER 8 — SELF-INSPECTIONS
8.1.
The distributor should conduct and record self-inspections in order to monitor the implementation of and compliance with these guidelines. Regular self-inspections should be performed in accordance with an approved schedule.
(
1
)
  Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (
OJ L 311, 28.11.2001, p. 67
).
(
2
)
  
OJ C 343, 23.11.2013, p. 1
.
(
3
)
  Commission Delegated Regulation (EU) No 1252/2014 of 28 May 2014 supplementing Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council with regard to principles and guidelines of good manufacturing practice for active substances for medicinal products for human use (
OJ L 337, 25.11.2014, p. 1
).
ANNEX
Glossary of terms applicable to these guidelines
Terms
Definition
Batch
A specific quantity of material produced in a process or series of processes so that it is expected to be homogeneous within specified limits. In the case of continuous production, a batch may correspond to a defined fraction of the production. The batch size can be defined either by a fixed quantity or by the amount produced in a fixed time interval.
Batch number
A unique combination of numbers, letters and/or symbols that identifies a batch (or lot) and from which the production and distribution history can be determined.
Brokering of active substances
All activities in relation to the sale or purchase of active substances that do not include physical handling and that consist of negotiating independently and on behalf of another legal or natural person.
Calibration
The demonstration that a particular instrument or device produces results within specified limits by comparison with those produced by a reference or traceable standard over an appropriate range of measurements.
Consignee
The person to whom the shipment is to be delivered whether by land, sea or air.
Contamination
The undesired introduction of impurities of a chemical or microbiological nature, or of foreign matter, into or onto a raw material, intermediate, or active substance during production, sampling, packaging or repackaging, storage or transport.
Distribution of active substances
All activities consisting of procuring, importing, holding, supplying or exporting of active substances, apart from brokering.
Deviation
Departure from an approved instruction or established standard.
Expiry date
The date placed on the container/labels of an active substance designating the time during which the active substance is expected to remain within established shelf life specifications if stored under defined conditions, and after which it should not be used.
Falsified active substance
Any active substance with a false representation of:
a)
its identity, including its packaging and labelling, its name or its components as regards any of the ingredients and the strength of those ingredients;
b)
its source, including its manufacturer, its country of manufacture, its country of origin; or
c)
its history, including the records and documents relating to the distribution channels used.
Holding
Storing active substances.
Procedure
A documented description of the operations to be performed, the precautions to be taken and measures to be applied directly or indirectly related to the distribution of an active substance.
Procuring
Obtaining, acquiring, purchasing or buying active substances from manufacturers, importers or other distributors.
Quality risk management
A systematic process for the assessment, control, communication and review of risks to the quality of an active substance across the product lifecycle.
Quality system
The sum of all aspects of a system that implements quality policy and ensures that quality objectives are met (ICH Q9).
Quarantine
The status of materials isolated physically or by other effective means pending a decision on the subsequent approval or rejection.
Retest date
The date when a material should be re-examined to ensure that it is still suitable for use.
Supplying
All activities of providing, selling, donating active substances to distributors, pharmacists, or manufacturers of medicinal products.
Signed (signature)
The record of the individual who performed a particular action or review. This record can be initials, full handwritten signature, personal seal, or authenticated and secure electronic signature.
Transport (transportation)
Moving active substances between two locations without storing them for unjustified periods of time.
Validation
A documented program that provides a high degree of assurance that a specific process, method, or system will consistently produce a result meeting pre-determined acceptance criteria.

Summary:
Ingredients used in medicines – guidance for importers and distributors
SUMMARY OF:
Guidelines on principles of Good Distribution Practice of active substances used in medicines
SUMMARY
WHAT DO THE GUIDELINES DO?
—
These 
European Commission
 guidelines seek to ensure that ingredients used in medicines intended for human use are carefully handled and stored. This is to prevent them being damaged or losing their beneficial properties.
—
They are directed at importers and distributors of these medicinal ingredients.
—
They constitute stand-alone guidance on good distribution practice.
KEY POINTS
—
Distributors must develop and maintain a quality system covering responsibilities, processes and risk management.
—
They must ensure the system is adequately resourced with competent personnel, and suitable premises, equipment and facilities.
—
Each distribution centre must have one person responsible for ensuring the quality system is implemented and maintained.
—
Documentation, in paper or electronic form, covering all instructions, contracts, records and data, must be readily available and retrievable.
—
Records must be kept each time an operation is performed in a way that all significant activities and events are traceable. They should be retained for at least 1 year after the expiry date of the batch to which they apply.
—
Premises where medicinal ingredients are stored must be secure against theft, provide controlled temperature and humidity and designed to prevent contamination or any mix up.
—
Ingredients which are returned should be identified and quarantined while an investigation takes place.
—
All complaints, received orally or in writing, must be recorded and investigated according to a written procedure.
—
Complaint records must include detailed information ranging from the name and address of the complainant to any follow-up action taken.
ACT
Guidelines
 of 19 March 2015 on principles of Good Distribution Practice of active substances for medicinal products for human use (OJ C 95, 21.3.2015, pp. 1–9)
last update 03.12.2015

--- DANISH ---

Document:
21.3.2015
DA
Den Europæiske Unions Tidende
C 95/1
Retningslinjer
af 19. marts 2015
for principper for god distributionspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler
(EØS-relevant tekst)
(2015/C 95/01)
Indledning
Disse retningslinjer er baseret på artikel 47 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF
 (
1
)
.
De følger de samme principper, som ligger til grund for retningslinjerne i EudraLex bind 4, del II, kapitel 17, for så vidt angår distribution af virksomme stoffer, og vejledning af 5. november 2013 i god distributionspraksis for humanmedicinske lægemidler
 (
2
)
.
Disse retningslinjer giver en selvstændig vejledning i god distributionspraksis for importører og distributører af virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler. De supplerer reglerne om distribution i retningslinjerne i EudraLex bind 4, del II, og gælder også for distributører af virksomme stoffer, som selv fremstiller de virksomme stoffer.
Alle fremstillingsaktiviteter i forbindelse med virksomme stoffer, herunder ompakning, ometikettering eller opdeling, er omfattet af Kommissionens delegerede forordning (EU) nr. 1252/2014
 (
3
)
 og EudraLex bind 4, del II.
Der gælder yderligere krav for import af virksomme stoffer, jf. artikel 46b i direktiv 2001/83/EF.
Distributører af virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler bør følge disse retningslinjer fra den 21. september 2015.
KAPITEL 1 — ANVENDELSESOMRÅDE
1.1.
Disse retningslinjer finder anvendelse på distribution af virksomme stoffer — som defineret i artikel 1, nr. 3a), i direktiv 2001/83/EF — til humanmedicinske lægemidler (også kaldet aktive stoffer). Ifølge denne bestemmelse er et virksomt stof ethvert stof eller enhver blanding af stoffer, der påtænkes anvendt i fremstillingen af et lægemiddel, og som ved at indgå i produktionen heraf bliver en aktiv bestanddel af det pågældende lægemiddel, der skal udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning med henblik på at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner eller at stille en medicinsk diagnose.
1.2.
Med henblik på disse retningslinjer omfatter distribution af virksomme stoffer alle aktiviteter, der består i at aftage, importere, opbevare, levere eller eksportere virksomme stoffer, bortset fra formidling.
1.3.
Disse retningslinjer finder ikke anvendelse på mellemprodukter af virksomme stoffer.
KAPITEL 2 — KVALITETSSYSTEM
2.1.
Distributører af virksomme stoffer bør udvikle og vedligeholde et kvalitetssystem med en beskrivelse af ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyringsprincipper. Der findes eksempler på fremgangsmåder for og anvendelse af styring af kvalitetsrisici i EudraLex bind 4, del III: dokumenter vedrørende god fremstillingspraksis, ICH-retningslinje Q9 om styring af kvalitetsrisici (ICH Q9).
2.2.
Kvalitetssystemet bør have tilstrækkelige ressourcer i form af kompetent personale, velegnede og tilstrækkelige lokaler, udstyr og faciliteter. Det bør sikre, at:
i)
virksomme stoffer aftages, importeres, opbevares, leveres eller eksporteres i overensstemmelse med kravene til god distributionspraksis for virksomme stoffer
ii)
ledelsens ansvarsområder er klart defineret
iii)
virksomme stoffer leveres til de rette modtagere inden for en tilfredsstillende frist
iv)
journaler udarbejdes samtidigt
v)
afvigelser fra fastlagte procedurer dokumenteres og undersøges
vi)
der foretages relevante korrigerende og forebyggende handlinger for at korrigere og forhindre afvigelser i overensstemmelse med principperne for styring af kvalitetsrisici
vii)
ændringer, der kan påvirke opbevaringen og distributionen af virksomme stoffer, evalueres.
2.3.
Der bør tages hensyn til størrelsen, strukturen og kompleksiteten af distributørens aktiviteter i forbindelse med udvikling eller ændring af kvalitetssystemet.
KAPITEL 3 — PERSONALE
3.1.
Distributøren bør udpege en person på hvert sted, hvor der udføres distributionsaktiviteter, som bør have den bemyndigelse og det ansvar, som kræves for at sikre, at et kvalitetssystem implementeres og vedligeholdes. Den udpegede person bør personligt varetage sine ansvarsområder. Den udpegede person kan uddelegere opgaver, men ikke ansvar.
3.2.
Ansvarsområderne for alt personale, som er involveret i distribution af virksomme stoffer, bør fastsættes skriftligt. Personalet bør uddannes i kravene til god distributionspraksis for virksomme stoffer. Det bør have de kompetencer og erfaringer, der er nødvendige for at sikre, at virksomme stoffer håndteres, opbevares og distribueres korrekt.
3.3.
Personalet bør gennemgå grund- og videreuddannelse, som er relevant for dets opgaver, på baggrund af skriftlige procedurer og i overensstemmelse med et skriftligt uddannelsesprogram.
3.4.
Al uddannelse bør registreres, og uddannelsens effektivitet bør vurderes og dokumenteres regelmæssigt.
KAPITEL 4 — DOKUMENTATION
4.1.
Dokumentation omfatter alle skriftlige procedurer, instruktioner, kontrakter, journaler og data på papir eller i elektronisk form. Dokumentationen bør være let tilgængelig. Al dokumentation vedrørende distributørers overholdelse af disse retningslinjer bør stilles til rådighed på anmodning fra de kompetente myndigheder.
4.2.
Dokumentationen bør være tilstrækkelig omfattende, for så vidt angår omfanget af distributørens virksomhed, og affattet på et sprog, som personalet forstår. Den bør være skrevet i et enkelt og entydigt sprog og være fri for fejl.
4.3.
Alle ændringer af dokumentationen bør underskrives og dateres. Ændringerne bør give mulighed for at læse de oprindelige oplysninger. Hvis det er relevant, bør årsagen til ændringerne angives.
4.4.
Hver enkelt medarbejder bør have let adgang til al den dokumentation, der er nødvendig i forbindelse med de udførte opgaver.
Procedurer
4.5.
Der bør være skriftlige procedurer, der beskriver distributionsaktiviteter, der påvirker de virksomme stoffers kvalitet. Dette kunne omfatte modtagelse og kontrol af leverancer, opbevaring, rengøring og vedligeholdelse af lokaler (herunder skadedyrsbekæmpelse), registrering af opbevaringsbetingelser, sikkerhed for lagerbeholdning på stedet og transitforsendelser, tilbagetrækning fra salgbar lagerbeholdning, håndtering af returnerede produkter, tilbagekaldelsesprocedurer osv.
4.6.
Procedurer bør godkendes, underskrives og dateres af den ansvarlige person for kvalitetssystemet.
4.7.
Der bør lægges vægt på anvendelse af gyldige og godkendte procedurer. Dokumentationen bør revideres regelmæssigt og holdes ajourført. Der bør foretages versionskontrol af procedurer. Efter revision af dokumentationen bør der forefindes et system, som forhindrer utilsigtet brug af den udgåede version. Udgåede eller forældede procedurer bør fjernes fra arbejdsstationerne og arkiveres.
Journaler
4.8.
Journaler bør være tydelige, udarbejdes, hver gang en aktivitet udføres, og således at alle vigtige aktiviteter eller hændelser kan spores. Journalerne skal opbevares i mindst ét år efter udløbsdatoen for den batch af det virksomme stof, som de vedrører. For virksomme stoffer med datoer for re-test bør journalerne opbevares, i mindst 3 år efter at batchen er blevet fuldstændigt distribueret.
4.9.
Der bør føres journaler over de enkelte køb og salg med angivelse af indkøbs- eller salgsdato, det virksomme stofs navn, batchnummer samt indgående eller udgående mængde og leverandørens eller den oprindelige fremstillers navn og adresse, hvis forskellige, eller speditørens og/eller modtagerens navn og adresse. Journalerne bør sikre sporbarheden af produkternes oprindelse og bestemmelsessted, således at alle dem, der leverer eller får leveret et virksomt stof, kan identificeres. Journaler, der opbevares og gøres tilgængelige, bør omfatte:
i)
leverandørens, den oprindelige fremstillers, speditørens og/eller modtagerens identitet
ii)
leverandørens, den oprindelige fremstillers, speditørens og/eller modtagerens adresse
iii)
købsordrer
iv)
konnossementer, transport- og distributionsjournaler
v)
dokumenter vedrørende modtagelsen
vi)
det virksomme stofs navn eller betegnelse
vii)
fremstillerens batchnummer
viii)
analysecertifikater, herunder den oprindelige fremstillers analysecertifikater
ix)
dato for re-test eller udløbsdato.
KAPITEL 5 — LOKALER OG UDSTYR
5.1.
Lokaler og udstyr skal være velegnede og indrettet til at sikre korrekt opbevaring, beskyttelse mod kontaminering — f.eks. fra narkotika, stærkt sensibiliserende materialer, materialer med højt farmakologisk aktivitet eller toksicitet — og distribution af virksomme stoffer. De bør være tilstrækkeligt sikre, således at uautoriseret adgang forhindres. Kalibrering af overvågningsudstyr, der er nødvendigt for at sikre det virksomme stofs kvalitetsegenskaber, bør foretages efter en godkendt tidsplan og i overensstemmelse med certificerede sporbare standarder.
KAPITEL 6 — AKTIVITETER
Ordrer
6.1.
Når virksomme stoffer aftages fra en fremstiller, importør eller distributør, der er etableret i EU, bør denne fremstiller, importør eller distributør registreres i henhold til artikel 52a i direktiv 2001/83/EF.
Modtagelse
6.2.
Områder, hvor der modtages virksomme stoffer, bør beskytte leverancerne mod de til enhver tid eksisterende vejrforhold under losning. Modtagelsesområdet bør være adskilt fra lagerområdet. Straks ved leveringen skal det undersøges, om:
i)
beholdere har lidt skade
ii)
der er tegn på forsøg på at bryde sikkerhedsforseglingen
iii)
etiketteringen er korrekt, herunder om der er sammenhæng mellem det navn, som leverandøren bruger, og det navn, der anvendes internt, hvis disse er forskellige
iv)
nødvendige oplysninger, f.eks. analysecertifikat, hvis et sådant foreligger
v)
det virksomme stof og forsendelsen svarer til ordren.
6.3.
Virksomme stoffer med brudt forsegling eller beskadiget emballage, eller som er mistænkt for eventuelt at være kontamineret, bør holdes i karantæne enten fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system, og årsagen hertil undersøges.
6.4.
Virksomme stoffer, der kræver særlige opbevaringsbetingelser, f.eks. narkotika eller produkter, der skal opbevares ved en bestemt temperatur eller fugtighed, skal straks identificeres og opbevares i overensstemmelse med skriftlige instruktioner og relevante lovgivningsmæssige bestemmelser.
6.5.
Hvis distributøren har mistanke om, at et virksomt stof, som han har aftaget eller distribueret, er forfalsket, bør han adskille det fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system og underrette de kompetente nationale myndigheder i det land, hvor han er registreret.
6.6.
Afviste materialer bør identificeres og kontrolleres og holdes i karantæne for at forhindre uautoriseret brug af materialerne i fremstillingen og deres videre distribution. Journaler over destruktionsaktiviteter bør være let tilgængelige.
Opbevaring
6.7.
Virksomme stoffer bør opbevares under de betingelser, som fremstilleren har fastsat, f.eks. kontrolleret temperatur og fugtighed, hvis det er nødvendigt, og på en sådan måde, at kontamination og/eller sammenblanding undgås. Opbevaringsbetingelserne bør overvåges, og der bør føres journaler. Disse journaler bør jævnligt gennemgås af den person, der er ansvarlig for kvalitetssystemet.
6.8.
Når der kræves særlige opbevaringsbetingelser, bør lagerområdet kvalificeres og fungere inden for de fastsatte grænser.
6.9.
Lagerfaciliteterne bør være rene og frie for affald, støv og skadedyr. Der bør træffes passende forholdsregler mod spild eller beskadigelse, angreb fra mikroorganismer og mod krydskontaminering.
6.10.
Der bør være et system, der sikrer lagerrotation, f.eks. bør de produkter, der udløber først (dato for re-test), sælges først, og der skal hyppigt og regelmæssigt føres kontrol med, at systemet fungerer korrekt. Elektroniske lagerstyringssystemer bør valideres.
6.11.
Virksomme stoffer, hvis udløbsdato er overskredet, bør adskilles, enten fysisk eller ved hjælp af et ækvivalent elektronisk system, fra den godkendte lagerbeholdning og må ikke udleveres.
6.12.
Hvis oplagring eller transport outsources, bør distributøren sikre, at kontrakttageren kender og opfylder de relevante opbevarings- og transportbetingelser. Der skal foreligge en skriftlig kontrakt mellem kontraktgiveren og kontrakttageren, som klart fastlægger begge parters forpligtelser. Kontraktmodtageren må ikke udlægge det arbejde, som han skal udføre i henhold til kontrakten, til tredjepart uden skriftlig tilladelse fra kontraktgiveren.
Levering til kunder
6.13.
Levering inden for EU bør kun foretages af distributører af virksomme stoffer, der er registreret i henhold til artikel 52a i direktiv 2001/83/EF, til andre distributører, fremstillere eller apoteker
6.14.
Virksomme stoffer bør transporteres i overensstemmelse med de betingelser, som fremstilleren har fastlagt, og på en måde, der ikke skader deres kvalitet. Produkt-, batch- og beholderidentitet bør til enhver tid bevares. Alle originale etiketter på beholdere bør vedblive med at være læselige.
6.15.
Der bør forefindes et system, som sikrer, at distributionen af hver enkelt batch af det virksomme stof let kan identificeres for at muliggøre tilbagekaldelse.
Overførsel af oplysninger
6.16.
Alle oplysninger eller hændelser, som distributøren bliver opmærksom på, og som potentielt kan forårsage en afbrydelse af forsyningen, bør meddeles de relevante kunder.
6.17.
Distributører bør overføre alle produkt- eller lovgivningsmæssige oplysninger, som de har modtaget af en fremstiller af virksomme stoffer, til kunden, og alle oplysninger, som de har modtaget af kunden, bør overføres til fremstilleren af det virksomme stof.
6.18.
Distributøren, som leverer det virksomme stof til kunden, bør oplyse om navn og adresse på den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer og det eller de leverede batchnumre. En kopi af fremstillerens originale analysecertifikat bør udleveres til kunden.
6.19.
Distributøren bør også på anmodning fra de kompetente myndigheder oplyse disse om identiteten på den oprindelige fremstiller af det virksomme stof. Den oprindelige fremstiller kan svare de kompetente myndigheder enten direkte eller gennem sine godkendte agenter. (I denne sammenhæng skal »godkendt« forstås som godkendt af fremstilleren).
6.20.
Der er redegjort for den særlige vejledning for analysecertifikater i EudraLex bind 4, del II, afsnit 11.4.
KAPITEL 7 — RETURNERINGER, REKLAMATIONER OG TILBAGEKALDELSER
Returneringer
7.1.
Returnerede virksomme stoffer bør identificeres som sådanne og holdes i karantæne, indtil der er foretaget en undersøgelse.
7.2.
Virksomme stoffer, som har været uden for distributørens varetægt, må kun returneres til den godkendte lagerbeholdning, hvis følgende betingelser er opfyldt:
i)
Det virksomme stof befinder sig i den eller de originale, uåbnede beholdere, som er i god stand, og hvor alle de originale sikkerhedsforseglinger er ubrudte.
ii)
Det påvises, at det virksomme stof er blevet opbevaret og håndteret korrekt; skriftlige oplysninger, som kunden har givet, bør stilles til rådighed med henblik herpå.
iii)
Den resterende holdbarhed er acceptabel.
iv)
Det virksomme stof er blevet undersøgt og vurderet af en dertil bemyndiget person.
v)
Der har ikke været tab af oplysninger/sporbarhed.
I forbindelse med denne vurdering skal der tages hensyn til det virksomme stofs art, eventuelle særlige krav til opbevaringsbetingelser, og hvor lang tid der er gået siden leveringen. Om nødvendigt, og hvis der er tvivl om de returnerede virksomme stoffers kvalitet, bør fremstilleren spørges til råd.
7.3.
Der bør føres journal over returnerede virksomme stoffer. For hver returnering bør dokumentationen omfatte:
i)
navn og adresse på den modtager, der returnerer de virksomme stoffer
ii)
det virksomme stofs navn eller betegnelse, det virksomme stofs batchnummer og den returnerede mængde
iii)
begrundelse for returneringen
iv)
anvendelse eller bortskaffelse af det returnerede virksomme stof og journaler over den foretagne vurdering.
7.4.
Kun behørigt uddannet og bemyndiget personale bør frigive virksomme stoffer med henblik på deres returnering til lagerbeholdningen. Virksomme stoffer, der returneres til salgbar lagerbeholdning, skal placeres således, at lagerrotationssystemet fungerer effektivt.
Reklamationer og tilbagekaldelser
7.5.
Alle reklamationer, både skriftlige og mundtlige, bør registreres og undersøges i henhold til en skriftlig procedure. Hvis der foreligger en reklamation vedrørende et virksomt stofs kvalitet, bør distributøren gennemgå reklamationen sammen med den oprindelige fremstiller af det virksomme stof for at afgøre, om der bør iværksættes yderligere foranstaltninger, enten i forhold til andre kunder, som kan have modtaget dette virksomme stof, eller i forhold til den kompetente myndighed eller begge. Den relevante part bør gennemføre og dokumentere undersøgelsen af grunden til reklamationen.
7.6.
Journaler over reklamationer bør indeholde:
i)
navn og adresse på den person, som har reklameret
ii)
navn, titel, og hvis det er relevant, telefonnummer på den person, der har indgivet reklamationen
iii)
reklamationens art, herunder det virksomme stofs navn og batchnummer
iv)
dato for reklamationens modtagelse
v)
foranstaltning, der i første omgang træffes, herunder datoer og identiteten på den person, der træffer foranstaltningen
vi)
eventuel opfølgende foranstaltning, der er truffet
vii)
svar til reklamationens ophavsmand, herunder dato for svarets afsendelse
viii)
endelig afgørelse om batchen af det virksomme stof.
7.7.
Journaler over reklamationer bør opbevares for at evaluere tendenser, produktrelateret hyppighed og alvorlighed med henblik på at træffe yderligere, og hvis det er relevant, øjeblikkelige korrigerende foranstaltninger. Disse bør i forbindelse med inspektioner stilles til rådighed for de kompetente myndigheder.
7.8.
Hvis en reklamation forelægges den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer, bør distributørens journal indeholde svar fra den oprindelige fremstiller af virksomme stoffer, herunder dato og de afgivne oplysninger.
7.9.
I tilfælde af en alvorlig eller potentielt livstruende situation bør de lokale, nationale og/eller internationale myndigheder underrettes og spørges til råd.
7.10.
Der bør foreligge en skriftlig procedure, som fastsætter, under hvilke omstændigheder en tilbagekaldelse af et virksomt stof bør overvejes.
7.11.
Tilbagekaldelsesproceduren bør angive, hvem der skal være inddraget i evalueringen af oplysninger, hvordan en tilbagekaldelse skal indledes, hvem der skal underrettes om tilbagekaldelsen, og hvordan det tilbagekaldte materiale skal behandles. Den udpegede person (jf. afsnit 3.1) bør inddrages i tilbagekaldelserne.
KAPITEL 8 — SELVINSPEKTIONER
8.1.
Distributøren bør foretage og registrere selvinspektioner for at kontrollere, at disse retningslinjer anvendes og overholdes. Der bør foretages regelmæssige selvinspektioner i overensstemmelse med en godkendt tidsplan.
(
1
)
  Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (
EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67
).
(
2
)
  
EUT C 343 af 23.11.2013, s. 1
.
(
3
)
  Kommissionens delegerede forordning (EU) nr. 1252/2014 af 28. maj 2014 om supplerende regler til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF for så vidt angår principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler (
EUT L 337 af 25.11.2014, s. 1
).
BILAG
Liste over begreber, der anvendes i retningslinjerne
Begreb
Definition
Batch
En bestemt mængde materiale produceret i en proces eller i en række processer, således at materialet forventes at være homogent inden for fastsatte grænser. Er der tale om kontinuerlig produktion, kan en batch svare til en nærmere bestemt fraktion af produktionen. Batchstørrelsen kan defineres enten som en fast mængde eller som den mængde, der produceres i et fastsat tidsinterval.
Batchnummer
En unik kombination af tal, bogstaver og/eller symboler, som identificerer en batch (eller et parti), og som gør det muligt at fastlægge produktions- og distributionshistorik.
Formidling af virksomme stoffer
Enhver form for virksomhed i tilknytning til salg eller køb af virksomme stoffer, der ikke indbefatter fysisk håndtering, og som består i at forhandle uafhængigt og på vegne af en anden juridisk eller fysisk person.
Kalibrering
Påvisning af, at et bestemt instrument eller udstyr producerer resultater inden for angivne grænser ved sammenligning med de resultater, der produceres ved anvendelse af en referencestandard eller sporbar standard inden for et passende måleområde.
Modtager
Den person, som forsendelsen skal leveres til, hvad enten det er ad land-, sø- eller luftvejen.
Forurening
Den uønskede indførsel af urenheder af kemisk eller mikrobiologisk art, eller af fremmedlegemer, i eller på en råvare, et mellemprodukt eller et virksomt stof under produktion, prøveudtagning, emballering eller omemballering, opbevaring eller transport.
Distribution af virksomme stoffer
Enhver form for virksomhed, som består i at aftage, importere, opbevare, levere eller eksportere virksomme stoffer, bortset fra formidling.
Afvigelse
Afvigelse fra en godkendt instruks eller fastsat standard.
Udløbsdato
Den dato, der fremgår af et virksomt stofs beholder/etiketter, og som angiver det tidsrum, hvor det virksomme stof forventes at opfylde de fastsatte holdbarhedsspecifikationer, hvis det opbevares i henhold til de fastsatte betingelser, og efter hvilken det ikke bør anvendes.
Forfalsket virksomt stof
Et virksomt stof med en urigtig beskrivelse af:
a)
dets identitet, herunder dets emballage og mærkning, dets navn eller dets komponenter, hvad angår en hvilken som helst af bestanddelene og styrken af disse bestanddele
b)
dets oprindelse, herunder dets fremstiller, dets fremstillingsland, dets oprindelsesland eller
c)
dets historie, herunder optegnelser og dokumenter vedrørende de anvendte distributionskanaler.
Opbevaring
Oplagring af virksomme stoffer.
Procedure
En dokumenteret beskrivelse af de processer, som skal udføres, de forholdsregler, der skal træffes, og de foranstaltninger, der skal anvendes, og som er direkte eller indirekte forbundet med distributionen af et virksomt stof.
Aftagelse
Modtagelse, erhvervelse, indkøb eller køb af virksomme stoffer fra fremstillere, importører eller andre distributører.
Styring af kvalitetsrisici
En systematisk proces til vurdering, kontrol, kommunikation og gennemgang af risici for et virksomt stofs kvalitet i hele dets livscyklus.
Kvalitetssystem
De samlede aspekter af et system, der anvendes til at gennemføre kvalitetspolitikken, og som sikrer, at kvalitetsmålsætningerne nås (ICH Q9).
Karantæne
Status for materialer, der er isoleret enten fysisk eller ved hjælp af andre effektive midler, indtil der er truffet afgørelse om efterfølgende godkendelse eller afvisning.
Dato for re-test
Den dato, hvor et materiale skal undersøges på ny for at sikre, at det stadig er egnet til brug.
Levering
Enhver form for virksomhed i tilknytning til levering, salg og donation af virksomme stoffer til distributører, apoteker eller fremstillere af lægemidler.
Underskrift
Angivelse af den person, der udførte en bestemt foranstaltning eller gennemgang. Denne angivelse kan være initialer, fuldstændig, håndskrevet underskrift, personligt segl eller en godkendt og sikker elektronisk underskrift.
Transport
Flytning af virksomme stoffer mellem to steder uden at oplagre dem uforholdsmæssigt længe.
Validering
Et dokumenteret program, der giver en høj grad af sikkerhed for, at en specifik proces, en specifik metode eller et specifikt system konstant fremkommer med et resultat, der opfylder forud fastlagte acceptkriterier.

Summary:
Bestanddele anvendt i lægemidler — vejledning for importører og distributører
RESUMÉ AF:
Retningslinjer for principper for god distributionspraksis for virksomme stoffer anvendt i lægemidler
RESUMÉ
HVAD ER FORMÅLET MED RETNINGSLINJERNE?
—
Disse retningslinjer fra 
Europa-Kommissionen
 har til formål at sikre, at bestanddele, der er anvendt i humanmedicinske lægemidler, håndteres og opbevares sikkert. Dette er for at forebygge, at de beskadiges eller mister deres sundhedsfremmende egenskaber.
—
Retningslinjerne er henvendt til importører og distributører af disse bestanddele til lægemidler.
—
De udgør en selvstændig vejledning i god distributionspraksis.
HOVEDPUNKTER
—
Distributører skal udvikle og vedligeholde et kvalitetssystem, der omfatter ansvarsområder, arbejdsgange og risikostyring.
—
De skal sikre, at systemet har tilstrækkelige ressourcer i form af kompetent personale, velegnede lokaler, udstyr og faciliteter.
—
Hvert distributionscenter skal have en person, der er ansvarlig for at sikre, at kvalitetssystemet gennemføres og vedligeholdes.
—
Dokumentation, på papir eller i elektronisk form, der omfatter alle instruktioner, kontrakter, journaler og data, skal være lettilgængelig.
—
Der skal udarbejdes journaler, hver gang en aktivitet udføres, således at alle vigtige aktiviteter eller hændelser kan spores. De skal opbevares i mindst ét år efter udløbsdatoen for den batch, de gælder for.
—
Lokaler, hvor bestanddele til lægemidler opbevares, skal sikres mod tyveri, have kontrolleret temperatur og fugtighed være udformet, således at kontamination og/eller sammenblanding undgås.
—
Bestanddele, som returneres, skal identificeres og holdes i karantæne, mens der foretages en undersøgelse.
—
Alle reklamationer, både skriftlige og mundtlige, skal registreres og undersøges i henhold til en skriftlig procedure.
—
Journaler over reklamationer skal indeholde detaljerede oplysninger fra navn og adresse på den person, som har reklameret, til eventuelle opfølgende foranstaltninger, der er truffet.
DOKUMENT
Retningslinjer
 af 19. marts 2015 for principper for god distributionspraksis for virksomme stoffer til humanmedicinske lægemidler (EUT C 95 af 21.3.2015, s. 1-9)
seneste ajourføring 03.12.2015