HMG-KoA redüktaz yolağı

Mevalonat yolu veya HMG-KoA redüktaz yolu hemen tüm canlı hücrelerinde görülen bir metabolik yolaktır. Bu reaksiyonlar zinciri sonunda oluşan hidrofobik moleküllerin hücre zarı bakımı, hormon üretimi, proteinlerin zarlara tutturulması, ve N-glikasyon gibi çeşitli görevleri vardır.

Düzenlenme 

Bu yol üzerinde yer alan birkaç anahtar enzimin DNA transkripsiyon seviyesinde üretimleri, SREBP'nin (Sterol Regulatory Element-Binding Protein-1 ve -2) etkinleştirilmesi aracılığıyla arttırılır. Hücre içi bir sterol algılayıcı olan bu protein düşük kolesterol seviyelerine duyarlıdır ve hem HMG-KoA redüktaz yolundan kolesterol üretimini canlandırır, hem de LDL reseptörü üretimini yükselterek hücre içine lipoprotein alımını arttırır. Bu yolun denetimi ayrıca HMG-KoA redüktaz mRNA translasyonu, yıkımı ve onun fosforlanması aracılığıyla da gerçekleşir.

Farmakoloji 

HMG-KoA redüktaz yoluna etki eden çeşitli ilaçlar mevcuttur. 
 Statinler, kanda kolesterol düzeyini düşürmek için kullanılırlar.
 Bifosfonatlar, osteoporoz tedavisinde kullanılırlar.

Alternatif yol 
Bitkiler isoprenoitleri üretmek için hem bu yolu, hem de plastitlerde metileritritol fosfat yolağını kullanırlar.

Reaksiyonlar 

 Tiolaz enzimi Asetil KoA'yı asetoasetil KoA'ya dönüştürür.
 HMG-KoA sentaz enzimi, Asetil-KoA'yı asetoasetil KoA ile yoğunlaştırarak 3-hidroksi-3-metilglutaril KoA (HMG-KoA) oluşturur:

 HMG-KoA redüktaz enzimi, HMG-KoA'yı NADPH tarafından mevalonat'a indirgetir. Bu reaksiyon sitozolda gerçekleşir. Bu reaksiyonla kolesterol sentezi yoluna girilmiş olur, bu yüzden bu reaksiyonu katalizleyen HMG-KoA redüktaz, kolesterol düşürücü ilaçların hedefi olarak seçilmiştir:

 Mevalonat kinaz enzimi mevalonat'ı to 5-fosfomevalonat'a dönüştürür:

 Fosfomevalonat kinaz enzimi, 5-fosfomevalonat'ı 5-pirofosfomevalonat'a dönüştürür:

 Mevalonat-5-pirofosphate dekarboksilaz enzimi, mevalonat-5-pirofosfat'ı 3-isopentenil pirofosfat (IPP) dönüştürür:

 İsopentenil pirofosfat izomeraz enzimi, 3-isopentenil pirofosfat'ı dimetiylallil pirofosfat'a izomerleştirir :

 Prenil transferaz enzimi (farnesil pirofosfat sentaz olarak da bilinir) ardışık yoğunlaşma reaksiyonlarını katalizler: 
 Dimetilallil pirofosfat, 3-isopentenil pirofosfat ile tepkiyip geranil pirofosfat oluşturur:

 Geranil pirofosfat, 3-isopentenil pirofosfat ile tepkiyip farnesil pirofosfat oluşturur:

Bisfosfonatlar prenil transferazı (ve farnesiltransferazı) ketlerler.

 Skualen sentaz enzimi iki molekül farnesil pirofosfatı, NADPH tarafından indirgeterek birleştirir ve skualen oluşturur: 

 Skualen monooksijenaz, skualeni NADPH tarafından indirgetip 2,3-oksidoskualen (skualen epoksit) - oluşturur:

 Lanosterol sentaz enzimi 2,3-oksidoskualen'i önce bir protosterol katyonuna ve nihayet lanosterol'e dönüştürür:

Bunları izleyen 19 reaksiyon lanosterolu kolesterole dönüştürür.

Kaynakça 
 Berg, J.M., J.L. Tymoczko, and L. Stryer, Biochemistry. 5th ed. 2002, New York: W.H. Freeman. 

Metabolik yolaklar