Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (ľudovo zlatý stafylokok(us) alebo stafylokok(us) zlatý) je druh baktérie z rodu stafylokok (Staphylococcus).

Je to grampozitívna fakultatívne anaeróbna baktéria guľatého tvaru. Je to bežný člen mikrobioty tela, často sa nachádzajúci v horných dýchacích cestách a na koži. Zvyčajne sa správa ako komenzálny organizmus, no v niektorých prípadoch sa môže stať oportunistickým patogénom a spôsobovať infekcie kože, dýchacieho systému a otravu jedlom. Patogénne kmene produkujú virulenčné faktory (napr. toxíny) a na povrchu bunky exprimujú proteíny, ktoré viažu a inaktivujú protilátky. Celosvetovým problémom v medicíne je vývoj kmeňov rezistentným voči antibiotikám, napr. meticilín-rezistentný S. aureus. Napriek výskumu doteraz nebola schválená žiadna vakcína.

Odhadom 20 - 30 % populácie sú dlhodobí nosiči S. aureus ako prirodzenej zložky mikrobioty kože, nosnej dutiny a ženského pohlavného traktu. S.aureus môže spôsobovať širokú škálu chorôb, od miernych kožných infekcií (vyrážka, impetigo, vredy, abscesy) až po život ohrozujúce stavy (pneumónia, meningitída,osteomyelitída, endokartitída, syndróm toxického šoku, bakterémia a sepsa). Je jednou z piatich najčastejších príčin infekcií získaných v nemocnici a častou príčinou infekcií rán po operáciách.

Mikrobiológia 
S.aureus je fakultatívne anaeróbna, grampozitívna kokovitá baktéria. Je nepohyblivá a netvorí spóry. Tvorí veľké, kruhovité, zlato-žlté kolónie. Keď je kultivovaná na krvnom agare, je pozorovateľná hemolytická aktivita.

Úloha v chorobách 
S.aureus je zvyčajne komenzálna baktéria asymptomaticky kolonizujúca okolo 30% populácie, niekedy však môže spôsobovať choroby. Je jednou z najčastejších príčin bakterémie a infekčnej endokartitídy, okrem toho spôsobuje rôzne infekcie kože a mäkkých tkanív, hlavne keď sú porušené mukózne bariéry.

Infekcie spôsobené S. aureus sa prenášajú kontaktom s hnisom z infikovaných rán, kontaktom s kožou infikovaného človeka, používaním rovnakých objektov (uteráky, posteľná bielizeň, oblečenie, pomôcky na cvičenie...). Výmena kĺbov prináša riziko septickej artritídy, stafylokokovej endokartitídy a pneumónie.

Kožné infekcie 
Kožné infekcie sú najčastejšou infekciou spôsobenou S. aureus. Prejavuje sa rôznymi spôsobmi, od vredov, folikulitídy, impetigo až po viac závažné invazívne infekcie mäkkých tkanív.

Infekcie S. aureus sa často prejavujú u ľudí trpiacich atopickou dermatitídou. Baktéria preniká cez porušenú kožnú bariéru pacientov a spúšťa tvorbu cytokínov a nástup symptómov. Liečba antibiotikami orálnym podaním v tomto prípade neprináša pacientom žiadny benefit, avšak kombinácia antibiotík, ktoré sa aplikujú priamo na kožu, v spojení s kortikosteroidmi zlepšuje stav.

Infekcie kostí a kĺbov 
S. aureus je zodpovedný za väčšinu infekcií kostí a kĺbov a môže mať tri formy: osteomyelitída, septická artritída, alebo infekcia nasledujúca po výmene kĺbu.

Bakterémia 
Prítomnosť tejto baktérie v krvi je všeobecne spojená s poškodením kože alebo mukóznych povrchov po operácii, poranení, alebo po použití katétrov, dialýzy, injekčných striekačiek. Môže infikovať rôzne orgány a bez antibiotickej liečby je úmrtnosť na úrovni 80%. S liečbou sa pohybuje od 15% do 50% v závislosti na veku a stave pacienta a rezistencii voči antibiotikám u konkrétneho kmeňa S. aureus.

Infekcie z lekárskych implantátov 
S. aureus často tvorí biofilmy na implantátoch spolu s Candida albicans. Práve tá pravdepodobne pomáha pri penetrácii tkaniva. S viacdruhovými biofilmami sa spája aj vyššia mortalita.

Biofilmy S. aureus môžu byť nájdené na ortopedických, srdcových a kozmetických implantátoch, a katétroch. Ich povrchy sa v tele pokryjú hostiteľskými proteínmi, ktoré poskytujú povrch na prichytenie baktérií a formovanie biofilmov. Infikovaný implantát sa musí vymeniť, pretože biofilm sa nedá odstrániť antibiotikami.

Prirodzená imunita

Imunitná odpoveď v koži 
Za fyzikálne a biochemické bariéry kože sú zodpovedné keratinocyty spolu s produktami potu, lipidmi a antimikrobiálnymi peptidmi. Epidermis je formovaná keratinocytmi v rôznych štádiách vývoja, Langerhansovými bunkami a T lymfocytmi. Dermis obsahuje extracelulárnu matrix (kolagén, elastín, spojivové tkanivo). Ich vlákna poskytujú podpornú štruktúru pre cievy, fibroblasty, kožné rezidentné makrofágy, dermálne dendritické bunky, žírne bunky, T a B lymfocyty, plazmatické bunky a NK bunky. Všetky tieto bunky sú v koži bohato zastúpené a zapojené v kontrolovaní infekcie S. aureus.

Keratinocyty sú typicky prvé bunky, ktoré sa stretnú s patogénom a s patogénnymi molekulárnymi vzormi, ktoré sú rozoznávané receptormi TLR, NLR a scavenger receptormi. Ich signalizácia vyvoláva sekréciu cytokínov (IL-1, IL-17, IL-22, IFNγ, TNFα), chemokínov, antimikrobiálnych peptidov a NO syntázy. Do miesta sú atrahované neutrofily a monocyty, a spolu s rezidentnými makrofágmi rýchlo reagujú na baktériu, a ďalej stimulujú produkciu cytokínov a fagocytózu.

Kožné makrofágy fagocytujú a zabíjajú S. aureus prostredníctvom kyslíkových a dusíkových radikálov a animikrobiálnych peptidov. Okrem toho produkujú chemoatraktanty pre neutrofily a čistia miesto infekcie od mŕtvych buniek, čo tiež prispieva k prekonaniu infekcie.

Keď sa do miesta zápalu dostanú neutrofily, v snahe kontrolovať rast S. aureus ho fagocytujú, tvoria antimikrobiálne peptidy a NETs (neutrophil extracellular traps) – štruktúry bohaté na DNA, ktoré limitujú rozširovanie baktérie. Neutrofily však žijú krátko a ľahko podstupujú apoptózu, preto musia byť z miesta infekcie odstránené. S. aureus tvorí toxíny, ktoré urýchľujú smrť neutrofilov nekrózou. To spôsobí uvoľnenie molekúl spojených so signálom nebezpečenstva (IL-33, IL-1α, HGMB1, ATP), ktoré posilnia zápalovú reakciu v mieste infekcie.

Adaptívna imunita 
Hlavnú úlohu v obrane organizmu v rámci prirodzenej imunity hrajú neutrofily. Práve im bola venovaná veľká pozornosť. Avšak rozsiahle mechanizmy sprostredkované protilátkami a T lymfocytmi naznačujú, že adaptívna imunita má významný vplyv na citlivosť hostiteľa voči infekcii S. aureus.

Imunitná odpoveď proti S. aureus zahŕňa aktiváciu prirodzenej a adaptívnej imunity. Prirodzená imunita je rapídne aktivovaná rozoznaním nešpecifických patogénnych vzorov spojených s mikrobiálnou infekciou. Vo výsledku sú aktivované fagocyty (makrofágy, neutrofily). Neutrofily sú kľúčové komponenty akútnej odpovede proti S. aureus. Odpoveď adaptívnej imunity začína neskôr počas infekcie, po prezentácii bakteriálnych antigénov a v prítomnosti priaznivého cytokínového prostredia tvoreného bunkami prirodzenej imunity. Protilátky a T lymfocyty majú priamy efekt proti baktérii, ale taktiež zosilňujú aktivitu buniek prirodzenej imunity.

Mechanizmy úniku pred humorálnou odpoveďou 
S. aureus vyvinul mechanizmy úniku pred protilátkovou odpoveďou B lymfocytov. Konkrétne proteíny SpA (staphylococcal Protein A) a Sbi (second immunoglobulin-binding protein) sú virulenčné faktory, ktoré viažu imunoglobulíny. SpA je povrchový proteín zakotvený v cytoplazmatickej membráne, ktorý viaže Fc časť IgG. Táto orientácia IgG znemožňuje aktiváciu komplementu a opsonizáciu nasledovanú fagocytózou. SpA v sekretovanej forme je superantigén – viaže F(ab)2 časť receptoru B lymfocytov vedúcu k ich proliferácii a smrti. Sbi, zakotvený v cytoplazmatickej membráne alebo sekretovaný, viaže Fc časť IgG alebo solubilný komplementový faktor C3.

S. aureus  je extracelulárny patogén, ale dokáže sa vyhnúť humorálnej odpovedi vstupom do buniek ako fakultatívny intracelulárny organizmus. Vstupom do neutrofilov sa vyhne zničeniu a dokáže v nich aj rásť, alebo prečkáva v epiteliálnych bunkách.

Rola T lymfocytov 
Zatiaľ čo úloha CD8+ T lymfocytov je zabíjať intracelulárne patogény a ich jednoznačná úloha nebola zaznamenaná, naivné CD4+ T lymfocyty sú polarizované na základe cytokínového prostredia do podskupín, ktorých efekty sa líšia. Hoci nedávnejšie popísané podskupiny T lymfocytov (γδ T lymfocyty, innate lymphoid cells (ILC), NK T lymfocyty) prispievajú hlavne k prirodzenej imunite v mukózach, nedávne správy naznačujú možnosť γδ T lymfocytov prispievať za určitých okolností k pamäti imunitného systému.

Th1 lymfocyty 
Aktivácia naivných CD4+ T lymfocytov v prítomnosti IL-12 vedie k tvorbe Th1 efektorových buniek. Ich hlavný produkt je IFNγ. Ten aktivuje fagocyty (makrofágy, neutrofily) k zabíjaniu intracelulárnych patogénov.

V kontexte infekcie S. aureus môžu mať Th1 lymfocyty a IFNγ pozitívny aj negatívny efekt – sprostredkúvajú chemokínmi navodenú atrakciu neutrofilov, ale to paradoxne viedlo k zvýšeniu bakteriálnej záťaže, pravdepodobne kvôli schopnosti S. aureus  perzistovať v neutrofiloch.

Výsledný efekt Th1 buniek závisí na spôsobe infekcie, celkovom stave organizmu, úrovne indukcie a antigénnych cieľoch.

Th2 lymfocyty 
Aktivácia naivných CD4+ T lymfocytov v prítomnosti IL-4 vedie k tvorbe Th2 buniek. Produkujú hlavne IL-4, IL-5 a IL-13. Th2 bunky hrajú úlohu v boji proti extracelulárnym parazitom, ich odstránení a obnove tkaniva. Pre stafylokokové ochorenie má osobitný význam atopická dermatitída charakterizovaná nadprodukciou cytokínov Th2 odpovede. Tie prispievajú k problému priepustnosti bariér a iným znakom atopickej dermatitídy, a naopak, peptidoglykán a lipoteichová kyselina – súčasti bunkovej steny S. aureus, spolu s inými sekretovanými toxínmi aktivujú Th2 bunky a podporujú zápalové prostredie v koži pacientov.

Th17 lymfocyty 
Táto skupina T lymfocytov produkuje hlavne IL-17 a IL-22, ktoré posilňujú bariérové a antimikrobiálne funkcie epitelov, atrahujú neutrofily. Úlohu týchto lymfocytov naznačujú prípady spontánneho vývoja mukóznych infekcií a vyššej citlivosti voči infekciám kĺbov spôsobených S. aureus zapríčinené deficitom IL-17.

Regulačné T lymfocyty 
Tieto lymfocyty majú imunosupresívne funkcie sprostredkované kontaktom alebo cytokínmi. S. aureus môže indukovať regulačné T lymfocyty, ktoré znižujú efektorové funkcie T lymfocytov počas perzistujúcich infekcií. Zvýšené počty regulačných T lymfocytov môžu tiež prispievať k dysregulácii imunitného systému a tak zvyšovať citlivosť voči S. aureus.

Referencie

Iné projekty 

Staphylococcaceae
Grampozitívne baktérie