Risdiplam

Risdiplam je liečivo, ktoré sa používa na liečbu spinálnej svalovej atrofie (SMA) a prvé schválené liečivo na toto ochorenie s perorálnym podaním. Risdiplam je účinnou látkou lieku Evrysdi.

Risdiplam ovplyvňuje zostrih mRNA, ktorá kóduje proteín SMN2.

Risdiplam bol povolený americkou Správou potravín a liečiv (FDA) v auguste 2020 na liečbu pre dospelých a pre deti od 2 mesiacov. V Európskej únii bol povolený v marci 2021.

Medicínske použitie 
V USA je risdiplam indikovaný na liečbu SMA u ľudí starších než 2 mesiace.

Mechanizmus pôsobenia 
Risdiplam ovplyvňuje dôvod vzniku SMA: zníženú hladinu SMN proteínu. Tento proteín je kódovaný génmi SMN1 a SMN2. SMA vzniká mutáciami v géne SMN1, ktorý potom kóduje neaktívnu formu proteínu. Aktivita génu SMN2, ktorý tvorí omnoho menšie množstvo SMN, zvyčajne rozhoduje o závažnosti ochorenia.

Risdiplam je derivát pyridazínu, ktorý ovplyvňuje zostrih (splicing) mediátorovej RNA pre gén SMN2 tak, aby upravená mRNA obsahovala i exón 7, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie funkčného SMN proteínu in vivo.

Nusinersen, prvé liečivo schválené na liečbu SMA, je antisense oligonukleotid, ktorý ovplyvňuje intrónový zostrihový silencer N1 (ISS-N1) a takisto ovplyvňuje zostrih mRNA vznikajúcej podľa SMN2.

Nežiaduce účinky 
V dvoch klinických štúdiách boli pozorované nasledovné príznaky aspoň o 5 % častejšie u ľudí liečených risdiplamom v porovnaní s ľudmi liečených placebom: horúčka, hnačka, vyrážka, vredy v ústach, bolesť kĺbov (artralgia) a infekcie močovej sústavy. Medzi ďalšie nežiaduce účinky pozorované u dojčiat patria infekcie hornej dýchacej sústravy, zápal pľúc, zápcha a vracanie.

Risdiplam by sa nemal kombinovať s liekmi, ktoré sú substrátmi pre MATE proteíny, pretože risdiplam môže zvýšiť koncentráciu týchto liekov v plazme.

Účinnosť 
Bezpečnosť a účinnosť risdiplamu v SMA bola hodnotená podľa klinických štúdií prebiehajúcich v rokoch 2019-2021.

V štúdii, ktorá skúmala SMA prejavujúcu sa od detstva, bolo 41 účastníkov a účinnosť risdiplamu bola hodnotená na základe schopnosti sedieť bez opory aspoň 5 sekúnd. Po 12 mesiacoch liečby bolo 29 % účastníkov schopných sedieť bez opory aspoň 5 sekúnd. Po 23 alebo viac mesiacoch liečby bolo 81 % účastníkov nažive bez permanentnej ventilácie. Aj keď štúdia nerobila priame porovnanie s deťmi, ktoré by dostávali placebo (neaktívna liečba), tieto výsledky sú pozitívnejšie než bežný postup neliečenej choroby.

Randomizovaná štúdia, v ktorej bola skúmaná SMA prejavujúca sa až neskôr, skúmala 180 účastníkov vo veku 2 až 25 rokov s menej závažnými formami choroby. Účastníkom, ktorí boli liečení risdiplamom po dobu 12 mesiacov, sa zlepšili motorické funkcie v porovnaní s účastníkmi, ktorí dostávali placebo.

Referencie

Ďalšia literatúra

Zdroj 

Spinálna svalová atrofia
Pyridazíny
Azoly
Pyrimidíny