Tolerogénna dendritická bunka

Tolerogénne dendritické bunky (tol-DCs, tDCs, DCregs) sú heterogénna skupina dednritických buniek (DCs) s imuno-supresívnymi vlastnosťami, ladiaca imunitný systém do tolerogénneho stavu voči rôznym antigénom. Ich tolerogénosť na imunitný systém je daná hlavne cez ich reguláciu T buniek ako napríklad indukcia T bunkovej anergie, T bunkovej apoptózy alebo indukciou T regulačných buniek. Tol-DCs tiež ovplyvňujú lokálne mikroprostredie smerom k tolerogénnemu stavu prostredníctvom produkcie proti zápalových cytokínov.

Tol-DCs nie sú líniovo špecifické a ich imuno-supresívna funkcia je definovaná stavom aktivovanosti a diferenciácie. Všeobecne vlastnosti všetkých dendritických buniek môžu byť do veľkej miery ovplyvnené lokálnym prostredím cez prítomnosť pro a proti zápalových cytokínov a preto sú tolerogénne vlastnosti tol-DCs často závislé na kontexte a môžu byť zmenené na pro-zápalový fenotyp.

Mechanizmus tolerogénnosti 
Tol-DCs podporujú centrálnu a periférnu toleranciu. Ich tolerogénne vlastnosti sú vykonávané cez deléciu T buniek, indukciu T regulačných buniek a nereaktívnych T buniek, ďalej expresiou imuno-modulujúcich molekúl ako PD-L1 a PD-L2, hemoxygenáza-1, HLA-G, CD95L, TNF-príbuzné apoptózu indukujúce ligandy, galectin-1 a DC-SIGN a produkciou imuno-supresívnych molekúl ako IL-10, TGF-b, indol amine 2,3- dioxygenáza (IDO), IL-27 a oxid dusný (NO).

Charakteristické molekuly 
Napriek tomu, že tol-DCs nie sú líniovo špecifické, sú všeobecne charakteristické vyššou expresiou povrchových imuno-supresívnych molekúl ako ich protikladov imunogénnych kostimulačných molekúl. Práve vyššia expresia inhibičných molekúl je asociovaná s ich tolerogénnymi schopnosťami.

Tieto molekuly sú: PD-L1, imunoglobulín podobné transkripty ILT (ILT3/4/5), B7-H1, SLAM, DEC-205.

Tolerogénny efekt bol tiež pozorovaný overexpresiou proteínu Jagged-1 na dendritických bunkách, ktoré následne indukovali antigén špecifické Tregs produkujúce TGF-b.

Cytokíny a molekuly v diferenciácií tol-DCs 
Tol-DCs môžu byť indukované rôznymi stimulmi. Bolo ukázané, že nasledujúce molekuly indukujú/podporujú indukciu tol-DCs: IL-10, IL-27, TGF-b, hepatocytický rastový faktor, vazoaktívny intestinálny peptid, kyselinu retinovú, vitamín D3, kortikosteroidy, rapamycin, cyklosporín, tacrolism, aspirin a ligandy AhR.

Populácie tolerogénnych dendritických buniek 
Celý súbor dendritických buniek môže byť rozdelený do dvoch veľkých skupín – prirodzene sa vyskytujúce tolerogénne DCs a indukované tolerogénne DCs.

Prirodzene sa vyskytujúce tolerogénne dendritické bunky 
Prirodzené tol-DCs sú zväčša prítomné v mieste s tolerogénnym prostredím. V tolerogénnom stave sú udržiavané práve prítomnosťou protizápalových cytokínov v týchto prostrediach, ale môžu byť jednoducho prenastavené pro-zápalovými signálmi na imunogénne. Nachádzajú sa v krvi, črevnom, pľúcnom, podkožnom a pečeňovom tkanive. Je očakávané, že budú objavené aj v ďalších tkanivách.

Nezrelé a semizrelé dendritické bunky (iDCs) s tolerogénnymi vlastnosťami 
Ich tolerogénny efekt je hlavne vďaka neprítomnosti imunogénnych kostimulačných molekúl napriek ich schopnosti prezentovať antigény. Tento fenomén vedie k T bunečnej nereaktívnosti. (16) Opakovaná stimulácia T buniek s nezrelými dendritickými bunkami dokáže konvertovať tieto T bunky na T regulačné bunky. Nezrelé a semizrelé dendritické bunky sú tolerogénne v pokojnom stave a keď sú vystavené pro-zápalovým signálom, môžu sa stať imunogénne.

Indukované tolerogénne dendritické bunky 
Tol-DCs môžu byť indukované chemikáliami, patologickými podmienkami alebo molekulárnymi modifikáciami.

Patogénom indukovane tolerogénne DCs

Niektoré druhy patogénom sú schopné uniesť imunitnú toleranciu hostiteľa a indukujú T regulačné bunky v ich okolí.

Nádorom indukované tolerogénne DCs

Nádory si vyvinuli spôsoby ako indukovať tol-DCs čo má za následok diferenciáciu a hromadenie T regulačných buniek v mieste nádoru.

Farmakologicky indukované tolerogénne DCs
Ako už je vyššie uvedené farmakologické substancie dokážu indukovať tol-DCs a zahŕňajú kortikosteroidy, rapamycin, cyklosporin, tacrolism a aspirin.

Genetický indukované tolerogénne DCs
Genetickými manipuláciami sa dá dosiahnuť aby dendritické bunky začali vykazovať tolerogénny fenotyp. Medzi tieto manipulácie patrí vydeletovanie génu, génová down-regulácia alebo transgénna expresia proteínov a iné.

Referencie 

Imunitný systém
Cytológia