Cyklický adenozínmonofosfát

Cyklický adenozínmonofosfát (cAMP, cyklický AMP alebo 3',5'-cyklický adenozínmonofosfát) cyklická forma adenozínmonofosfátu (AMP). Je to druhý posol, ktorý je dôležitý v mnohých biologických procesoch. cAMP je derivát adenozíntrifosfátu (ATP), ktorý je používaný v intracelulárnom (vnútrobunkovom) prenose signálu v mnohých organizmoch, kde sprostredkováva cAMP-dependentné dráhy. Nemal by byť zamieňaný s 5'-AMP-aktivovanou proteínkinázou.

História 
Earl Sutherland z Vanderbiltovej Univerzity dostal Nobelovu cenu za Fyziológiu a Medicínu v roku 1971 za „objavy súvisiace s mechanizmom pôsobenia hormónov,“ hlavne epinefrínu, pomocou druhých poslov (ako je cAMP).

Syntéza 
cAMP je syntetizovaný z ATP enzýmom adenylátcyklázou, ktorá sa nachádza na vnútornej strane membrány, zachytená na rôznych miestach v bunke. Adenylátcykláza sa aktivuje množstvom signálnych molekúl na základe reakcie adenylátcyklázu stimulujúcich receptorov spojených s G-proteínmi. Adenylátcykláza je naopak inhbovaná agonistami adenylátcyklázu inhibujúcimi receptormi spojenými s G-proteínmi. Adenylátcykláza v pečeni reaguje silnejšie na glukagón, zatiaľ čo svalová adenylátcykláza reaguje silnejšie na adrenalín.

Rozklad cAMP na AMP je katalyzovaný fosfodiesterázou.

Funkcie 

cAMP je druhý posol, ktorý prenáša signál bunkou. Prenáša napríklad efekt hormónov ako sú glukagón a adrenalín, ktoré neprestupujú plazmatickou membránou bunky. Takisto sa účastní aktivácie proteínkináz. cAMP sa viaže na a reguluje funkciu iónových kanálov, napríklad HCN kanálov a niekoľko ďalších proteínov viažucich cyklické nukleotidy, ako Epac1 a RAPGEF2.

Úloha v eukaryotických bunkách 

cAMP je asociované s kinázami v niekoľkých biochemických procesoch vrátane regulácie glykogénového, cukrového alebo lipidového metabolizmu.

cAMP u eukaryotov aktivuje proteínkinázu A (PKA). PKA je za normálnych okolností neaktívna ako tetramérny holoenzým, skladajúci sa z dvoch katalytických a dvoch regulačných podjednotiek (C2R2). Jeho regulačné podjednotky blokujú katalytické centrá katalytických podjednotiek. cAMP sa viaže na konkrétne miesta na regulačných podjednotkách proteínkinázy, čím spôsobuje disociáciu regulačných a katalytických podjednotiek. Tým uvoľní katalytické podjednotky, ktoré potom fosforylujú substrátové proteíny. Aktívne podjednotky katalyzujú transfer fosfátu z ATP na špecifické serínové alebo treonínové reziduá substrátových proteínov. Fosforylované proteíny môžu pôsobiť priamo na bunkové iónové kanály alebo sa môžu stať aktivovanými či inhibovanými enzýmami. PKA môže fosforylovať i špecifické proteíny, ktoré sa viažu na promótorové regeióny DNA, čo vedie k zvýšeniu transkripcie. Nie všetky proteínkinázy však reagujú na cAMP. Niektoré triedy proteínkináz, napríklad proteínkináza C, nie sú cAMP-dependentné.

Ďalšie účinky závisia hlavne na cAMP-dependentných proteínkinázach, ktoré sa líšia podľa druhu bunky.

Existujú však i funkcie cAMP nezávislé na PKA, napríklad aktivácia vápnikových kanálov, čo je menšia dráha vďaka ktorej sa uvoľnuje hormón, ktorý uvoľňuje rastový hormón.

Názor, že väčšina efektov cAMP je riadená PKA, je však zastaralý. V roku 1998 bola objavená rodina cAMP-senzitívnych proteínov s aktivitou výmenného faktoru guanínnukleotidov (GEF, z anglického guanine nucleotide exchange factor). GEF stimulujú uvoľnenie GDP z proteínu, čím sa umožní väzba GTP. Nazývajú sa Výmenné proteíny aktivované cAMP (Epac, z anglického Exchange proteins activated by cAMP), pričom rodina sa skladá z Epac1 a Epac2. Mechanizmus aktivácie je podobný PKA: GEF doména je zvyčajne maskovaná N-terminálnym regiónom, ktorý obsahuje cAMP-viažucu doménu. Po naviazaní cAMP táto doména disociuje a odhaľuje GEF doménu, ktorá umožňuje Epac aktivovať malé GTPázové proteíny podobné Ras, napr. Rap1.

Ďalšie role u sociálnych améb 

U Dictyostelium discoideum pôsobí cAMP ako signál po vylúčení mimo bunky. Chemotaktická agregácia buniek je organizovaná periodickými vlnami cAMP, ktoré sa šíria medzi bunkami na vzdialenosti až niekoľký chcentrimetrov. Tieto vlny vznikajú na základ regulovanej produkcie a vylučovania extracelulárneho cAMP a spontánnej biologickej oscilácie, ktorá začne tvoriť vlny v strede teritórií.

Úloha u baktérií 
Koncentrácia cAMP v baktériách sa mení podľa rastového média. Ak je glukóza zdrojom uhlíka, koncentrácia cAMP je nízka. To je výsledok inhibície adenylátcyklázy, enzýmu tvoriaceho cAMP, ako vedľajší efekt transportu glukózy do bunky. Transkripčný faktor cAMP receptorový proteín (CRP) tvorí komplex s cAMP, čím sa aktivuje a viaže na DNA. CRP-cAMP zvyšuje expresiu veľkého množstva génov, vrátané génov kódujúcich enzýmy, ktoré sú schopné dodať energiu nezávisle na glukóze.

cAMP sa takisto účastní pozitívnej regulácie lac operónu. Ak je v prostredí málo glukózy, cAMP sa akumuluje a viaže na alosterické miesto CRP, proteínu aktivujúceho transkripciu. Proteín následne zaujíma svoj aktívny tvar a viaže sa na špecifické miesto upstream (bližšie k 5' koncu DNA) lac promótoru, vďaka čomu je väzba RNA polymerázy na vedľajší promótor jednoduchšia, čo umožňuje a zvyšuje rýchlosť transkripcie lac operónu. Pri vysokej koncentrácii glukózy sa znižuje koncentrácia cAMP a CRP sa oddeľuje od lac operónu.

Patológia 
Keďže cAMP je druhý posol a hrá dôležitú úlohu v bunkovej signalizácii, podieľa sa na mnohých poruchách, ako sú napríklad:

Úloha v ľudských karcinómoch 
Niektoré štúdie naznačujú, že deregulácia cAMP dráh a nenormálna aktivácia génov riadených cAMP je spojená s rozvojom niektorých rakovín.

Úloha v poruchách prefrontálneho kortexu 
Nedávne štúdie naznačujú, že cAMP ovplyvňuje funkcie myslenia vyššieho rádu v prefrontálnom kortexe kvôli jeho regulácii iónových kanálov označovaných ako HCN (kanály riadené cyklickými nukleotidmi aktivované hyperpolarizáciou). Keď cAMP stimuluje HCN, kanál sa otvorí, čím sa uzatvára komunikácia mozgových bueniek a tak narúša funkciu prefrontálneho kortexu. Tento výskum, hlavne kognitívne deficity u ADHD a chorôb spojených s vekom, je zaujímavý pre výskumníkov študujúcich mozog.

Použitie 
Forskolín je bežne používaný biochemický nástroj , ktorý zvyšuje koncentráciu cAMP pri výskumoch bunkovej fyziológie.

Referencie

Pozri aj 

 8-Brómadenozín-3',5'-cyclický monofosfát (8-Br-cAMP)
 Cyklický guanozínmonofosfát (cGMP)
 Fosfodiesteráza 4 (PDE 4), ktorá rozkladá cAMP

Zdroj 

Cyklické nukleotidy
Puríny