CD137

CD137, taktiež označovaný ako 4-1BB a ILA (z angl. induced lymphocyte activation), je kostimulačný transmembránový receptor asociovaný predovšetkým s bunkami imunitného systému a to obzvlášť s aktiváciou T-lymfocytov kde podporuje prežívanie a proliferáciu buniek. Je súčasťou 27 člennej rodiny receptorov nazývanej TNF odkiaľ je odvodený aj jeho génový názov TNFRSF9 (z angl. tumor necrosis factor receptor superfamily, member 9). CD137 receptor je však exprimovaný aj na iných typoch imunitných buniek a to na monocytoch, makrofágoch, dendritických bunkách, neutrofiloch, mastocytoch, B-lymfocytoch, NK bunkách (z angl. natural killer cells) a NKT bunkách (z ang. natural killer T cells). Taktiež môžeme túto molekulu nájsť aj na povrchu buniek neimunologického pôvodu a to napríklad na endotelových bunkách a na myocytoch hladkej svaloviny.

Signalizácia receptoru CD137 je sprostredkovaná cez rovnomennú molekulu, CD137 Ligand (CD137L, taktiež označovanú 4-1BBL a TNFSF9), ktorá je považovaná za jediný unikátny funkčný ligand pre tento receptor. 4-1BB molekula a jej ligand sú značne skúmané vo výskumoch zaoberajúcich sa nádorovými a autoimunitnými ochoreniami a to vďaka ich imunomodulačnému potenciálu a taktiež širokospektrálnemu zastúpeniu na bunkách imunitného systému.

Expresia & Funkcia

T lymfocyty 
CD137 receptor je najviac popísaný v súvislosti s T lymfocytmi a to najmä s CD8+ cytotoxickými T bunkami. Jeho expresia je závislá na aktivácii lymfocytov cez T-bunkový receptor (z angl. TCR, T-cell receptor) a preto je CD137 označovaný ako aktiváciou-indukovaný receptor. Môže teda slúžiť ako znak aktivovaných T lymfocytov vo výskume a diagnostike. CD137 expresiu na T lymfocytoch môžu zvýšiť aj agonisti, ktorý stimulujú aktiváciu T buniek: cytokíny IL-2 (Interleukín 2) a IL-4 (Interleukín 4), anti-CD3 a anti-CD28 molekuly, promotéry vápnikového influx-u a aktivity Proteín kinázy C (skratka PKC, z angl. Protein kinase C) alebo mitogény ako Con A (z angl. concanavalin A) a PHA (z angl. phytohemagglutinin). Počas imunologickej synapsii medzi T lymfocytom a antigén prezentujúcou bunkou (v skratke APC, z angl. antigen presenting cell) je 4-1BB jednou z kostimulačných molekúl, ktoré po naviazaní ligandu (zo strany APC) spúšťajú kostimulačný signál pre podporu aktivácie T bunky. CD137 signalizácie sprostredkováva zvýšenú proliferáciu, tvorbu pamäťových buniek, anti-apoptotické signály (prežívanie), cytolytickú aktivitu, zvýšenú bunkovú respiráciu, produkciu cytokínov: IFNγ (Interferon gamma) a IL-2 a re-modeláciu chromatínu, čím rozširuje množstvo CD8+ T buniek a smeruje ich na Th1 odpoveď. Pri CD4+ pomocných T lymfocytoch, stimulácia tohto receptoru spúšťa hlavne tvorbu pro-zápalových cytokínov. 4-1BB receptor na T bunkách preto zastáva funkciu ako jeden z imunologických kontrolórov / modulátorov (z angl. immune checkpoints), ktorých prítomnosť na bunkách, stimulácia alebo inhibícia ovplyvní priebeh imunitnej odpovede.

NK & NKT bunky 
Pri týchto dvoch typoch imunitných buniek je CD137 podobne ako pri T lymfocytoch exprimovaný až po aktivácii, a to cez T-bunkový receptor pri NKT bunkách a cez Fc receptor (CD16, FcRγIII) pri NK bunkách. Čo sa týka 4-1BB funkcie pri NK a NKT bunkách tak je podobná ako pri T lymfocytoch. Imunitná odpoveď NK buniek je zvýšená v smere cytotoxicity a NKT bunky zvyšujú produkciu cytokínov a signály na proliferáciu a prežívanie.

Antigén prezentujúce bunky: B lymfocyty, Dendritcké bunky & Makrofágy 
Antigén prezentujúce typy buniek sú v páre CD137 - CD137L skôr asociované s ligandom pre podporu stimulácie T lymfocytov. Kde expresia ligandu je up-regulovaná pri ich aktivácii po rozpoznaní DAMP (z angl. Damage-associated molecular patterns) alebo PAMP (z angl. Pathogen-associated molecular patterns). Avšak 4-1BB receptor sa nachádza aj na povrchu týchto typov imunitných buniek a to konštitutívne na dendritických bunkách a inducibilne na aktivovaných pro-zápalových monocytoch/makrofágoch a na B lymfocytoch po stimulácii B-bunkového receptoru (z angl. BCR, B-cell receptor). Čo sa týka funkčného významu CD137 na týchto bunkách, tak to zatiaľ nie je úplne upresnené. Je ale dokázané že jeho neprítomnosť, zablokovanie alebo zvýšená stimulácia na APC ovplyvňuje správanie týchto buniek a hrá teda určitú rolu v smerovaní imunitnej odpovede.

Štruktúra 
4-1BB je glykoproteín, ktorý existuje vo forme monoméru alebo kovalentného diméru s molekulovou hmotnosťou okolo 25-30kDa (monomér) alebo 50-55kDa (dimér). CD137 spadá do prvej skupiny membránových proteínov. Skladá sa z troch častí: z extracelulárnej cysteínovej domény, ktorá obsahuje štyri CRD (z angl. cysteine-rich pseudo repeats), zo špirálovitej transmembránovej časti a zo signalizačnej cytoplazmatickej domény. Ako hlavný mechanizmus aktivácie/signalizácie CD137 receptoru počas stimulácie ligandom (CD137L) je považovaná trimerizácia týchto glykoproteínov, keďže 4-1BB ligand sa normálne vyskytuje ako homotrimerický komplex.

Signalizačná kaskáda 
Signalizačná kaskáda sa spúšťa po naviazaní ligandu (CD137L) na receptor a následnej polymerizácie CD137 molekúl. K cytoplazmatickým doménam receptoru sú následne privolané TRAF (z angl. TNF receptor associated factor) adaptorové proteíny (TRAF1 a TRAF2) a to vo forme homotrimérov alebo heterotrimérov, prevažne v konformácii TRAF1:(TRAF2)2. Formácia TRAF trimérov spustí K63 ubikvitináciu TRAF2 molekuly a aktiváciu TAK1-TABs komplexu, ktorý vedie k spusteniu IKK komplexu pre transkripčný faktor NF-κB1. Zároveň je ale spustená aj MAPK/ERK signalizácia. Obe signalizačné dráhy sú známe transkripciou génov pre proliferačné a anti-apoptotické proteíny, ktoré sú podstatné pre aktívnu imunitnú odpoveď.

Klinický význam

Proti-nádorová imunoterapia 
Výskum pre proti-nádorovú imunoterapiu je často zameraný na využitie T lymfocytov a NK buniek ako hlavných mediátorov tejto proti-nádorovej imunitnej odpovedi, vďaka ich cytotoxickému efektu. Kostimulačný receptor CD137, ktorý podporuje aktiváciu týchto buniek a smeruje ich imunitnú polarizáciu k pro-zápalovej odpovedi, začal byť skúmaný pre využitie proti nádorom na konci 20. storočia ako prvý z rodiny TNF receptorov. Dnešná proti-nádorová CD137 imunoterapia je založená na využití 2 spôsobov:

 Agonistické anti-CD137 monoklonálne protilátky, ktoré napodobňujú funkciu prirodzeného ligandu a stimulujú tak tento ko-stimulačný receptor. Momentálne sa v klinických štúdiách testujú 2 anti-CD137 protilátky Urelumab (BMS-663513; humánna protilátka typu IgG4, neblokuje väzobné miesto pre prirodzený ligand) a Utomilumab (PF-05082566; humanizované protilátky typu IgG2, blokuje väzobné miesto pre prirodzený ligand). Často sú testované v kombináciách s monoklonálnymi protilátkami proti ďalším receptorom ako napríklad: CD20, PD-1 (CD279, z angl. programed cell death 1), CTLA-4 (CD152, z angl. Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) alebo EGFR (z angl. epidermal growth factor receptor).
 T lymfocyty s chimérickým antigénnym receptorom (z angl. CAR T cells, chimeric antigen receptor T cells) do ktorých bola inkorporovaná cytoplazmatická doména CD137 do intracytoplazmatickej časti CAR T receptoru pre ko-stimuláciu. CAR T receptor obsahuje oproti prirodzenému TCR v extracelulárnej časti monoklonálnu protilátku pre vybraný antigén a v cytoplazamtickej časti spojené signalizačné jednotky pre aktiváciu, cytotoxicitu, proliferáciu, prežívanie a produkciu cytokínov, jednou z ktorých je spomínaná doména CD137.

Referencie 

Onkológia
Imunológia
Imunitný systém