Trospiumchlorid

Trospiumchlorid je liečivo zo skupiny tropánových derivátov a je jedným zo syntetických anticholinergík. Používa sa na liečbu urgentnej a reflexnej inkontinencie. 

Má vedľajšie účinky typické pre podobné lieky, najmä sucho v ústach, žalúdočné ťažkosti a zápcha; tieto vedľajšie účinky spôsobujú problémy ľuďom, ktorí užívajú svoj liek podľa pokynov. Avšak nespôsobuje vedľajšie účinky na centrálny nervový systém ako iné lieky svojej triedy. Je zaradený do lekárskej kategórie C a do materského mlieka sa trochu vylučuje. 

Po chemickej je trospiumchlorid, kvartérny amóniový katión, ktorý ostáva skôr v periférnej oblasti, než aby pokračoval cez hematoencefalickú bariéru. Účinkuje tak, že uvoľňuje hladký sval v močovom mechúre. 

Bol patentovaný v roku 1966 a schválený na lekárske použitie v roku 1974. Prvýkrát bol schválený v USA v roku 2004 a v roku 2007 bola uvedená na trh verzia s predĺženým uvoľňovaním s dávkovaním jedenkrát denne. V roku 2009 sa v Európe stal druhovou látkou a v USA bol v roku 2012 schválený prvá generická látka s predĺženým uvoľňovaním.

Lekárske účely 
Trospiumchlorid sa používa na liečbu hyperaktívneho močového mechúra so symptómami urgentnej inkontinencie a častého močenia.

Nepoužíva sa u ľudí, ktorí zadržiavajú moč, ktorí majú závažné zažívacie ťažkosti, ťažkú myasténiu, glaukóm s úzkym uhlom alebo tachykardiu. 

Liek by sa mal používať opatrne u ľudí, ktorí majú problémy s autonómnym nervovým systémom (dysautonómia) alebo ktorí trpia refluxnou chorobou pažeráka alebo u ktorých sú nežiaduce rýchle srdcové frekvencie, ako sú ľudia s hypertyreózou, ischemickou chorobou srdca a kongestívnym zlyhaním srdca. 

Trospiumchlorid je zaradený do lekárskej kategórie C pretože neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o trospiumchloride u tehotných žien a v štúdiách na zvieratách sa vyskytli známky poškodenia plodu. Trospiumchlorid sa trochu vylučoval do mlieka dojčiacich matiek.

Vedľajšie účinky 
Vedľajšie účinky sú typické pre gastrointestinálne účinky anticholinergík a zahŕňajú sucho v ústach, tráviace ťažkosti a zápchu. Tieto vedľajšie účinky vedú k problémom s dodržiavaním užívania lieku, najmä u starších ľudí. Jediným z vedľajším účinkom na CNS je bolesť hlavy, ktorá je veľmi zriedkavá. Tachykardia je zriedkavý vedľajší účinok.

Mechanizmus účinku 
Trospiumchlorid je muskarínový antagonista, blokuje účinky acetylcholínu na orgány s muskarínovými receptormi, ktoré reagujú na jeho zlúčeniny vrátane močového mechúra. Parasympatolytický účinok trospiumchloridu uvoľňuje hladké svalstvo v močovom mechúre. Receptorové testy ukázali, že trospiumchlorid má zanedbateľnú afinitu k nikotínovým receptorom v porovnaní s muskarínovými receptormi v koncentráciách získaných z terapeutických dávok.

Farmakokinetika 
Po perorálnom podaní sa absorbuje menej ako 10% dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť 20 mg dávky je 9,6% (rozmedzie: 4,0 až 16,1%). Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa vyskytujú medzi 5 a 6 hodinami po podaní dávky. Priemerná Cmax sa zvyšuje v závislosti od dávky; pri zvýšení dávky z 20 mg sa pozorovalo 3-násobné a 4-násobné zvýšenie Cmax z 20 mg na 40 mg, a resp. z 20 mg na 60 mg. AUC vykazuje linearitu dávky pre jednotlivé dávky až do 60 mg. Trospiumchlorid vykazuje dennú variabilitu expozície so znížením Cmax a AUC až o 59% a AUC o 33% pre večer v porovnaní s rannými dávkami. 

Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tukov malo za následok zníženú absorpciu, pričom hodnoty AUC a Cmax boli o 70 až 80% nižšie ako hodnoty, ktoré sa získali pri podaní trospiumchloridu na lačno. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby sa trospiumchlorid užíval najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo nalačno.

Väzba na proteíny sa pohybovala od 50 do 85%, keď sa hladiny koncentrácie trospiumchloridu (0,5 až 50 ng/ml) inkubovali s ľudským sérom in vitro. Pomer 3H-trospiumchloridu v plazme na podiel v plnej krvi bol 1,6:1. Tento pomer ukazuje, že väčšina 3H-trospiumchloridu je distribuovaná v plazme. Zdanlivý distribučný objem pre 20 mg perorálna dávka je 395 (± 140) litrov. 

Metabolická dráha trospia u ľudí nebola úplne definovaná. Z 10% absorbovanej dávky tvoria metabolity po perorálnom podaní približne 40% vylúčenej dávky. Hlavná metabolická dráha sa predpokladá ako hydrolýza esteru s následnou konjugáciou kyseliny benzylovej za vzniku azoniaspironortropanolchloridu s kyselinou glukurónovou. Neočakáva sa, že cytochróm P450 významne prispieva k eliminácii trospia. Údaje získané z in vitro z ľudských pečeňových mikrozómov skúmajúcich inhibičný účinok trospia na siedmych substrátov izoenzýmu cytochrómu P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) svedčia o nedostatočnej inhibícii v klinicky relevantných koncentráciách. 

Plazmatický polčas pre trospiumchlorid po perorálnom podaní je približne 20 hodín. Po perorálnom podaní lieku s okamžitým uvoľňovaním 14C-trospiumchloridu, väčšina dávky (85,2%) sa vylúči v stolici a menšie množstvo dávky (5,8%) sa vylúči v moči; 60% rádioaktivity vylúčenej močom bolo nezmenené trospium. Priemerný renálny klírens trospia (29 l/h) je 4-krát vyšší ako priemerná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, čo naznačuje, že aktívna tubulárna sekrécia je hlavným spôsobom eliminácie trospia. Môže existovať konkurencia pri eliminácii s inými zlúčeninami, ktoré sa tiež vylučujú obličkami.

Chemické vlastnosti 
Anticholinergické lieky používané na liečbu hyperaktívneho močového mechúra boli od roku 2003 všetky amíny. Kvartérne amóniové katióny sú vo všeobecnosti hydrofilnejšie ako iné amíny a neprechádzajú dobre cez membrány, takže majú sklon sa zle vstrebávať z tráviaceho systému a neprechádzajú hematoencefalickou bariérou. oxybutynín, tolterodín, darifenacín a solifenacín sú terciárne amíny, zatiaľ čo trospiumchlorid a propantelín-bromid sú kvartérne amíny.

História 
Syntézu trospia opísali vedci z USA Dr. Robert Pfleger Chemische Fabrik GmbH, Heinz Bertholdt, Robert Pfleger a Wolfram Schulz. Pat. 3,480,626 (v USA ekvivalent k DE119442) a jeho aktivita bola prvýkrát publikovaná v literatúre v roku 1967. 

Prvé regulačné schválenie bolo v Nemecku udelené v auguste 1999 spoločnosti Madaus AG pre liek Regurin 20 mg tablety. Madaus sa považuje za pôvodcu regulačných podaní na celom svete. Nemecké predpisy boli uznané v celej Európe na základe postupu vzájomného uznávania.     

Od roku 2016 je liek dostupný na celom svete pod mnohými obchodnými názvami a formuláciami, vrátane perorálnych, s predĺženým uvoľňovaním, čapíkov a injekcií.

Referencie

Zdroj 

Chloridy
Dusíkaté heterocyklické zlúčeniny
Estery karboxylových kyselín
ATC A03DA – Iné anticholinergiká v kombinácii s analgetikami