Antihistaminikum

Antihistaminikum je liek alebo liečivo, používané na zníženie alebo odstránenie účinkov vyvolaných histamínom (endogénny chemický posol uvoľnený počas alergických reakcií) na histamínovom receptore. Termín antihistaminikum sa používa iba pre látky, u ktorých je hlavný terapeutický účinok sprostredkovaný negatívnym ovplyvnením histamínových receptorov. Iné látky môžu mať antihistamínový účinok, ale nie sú pravými antihistaminikami.

V bežnej reči sa pojem antihistaminikum používa len pre H1 antagonistov, tiež známych ako inverzní agonisti H1 receptoru, čo je presnejšie ako označenie H1 antagonisti.

Farmakológia 
Pri alergickej reakcii alergén (ľubovoľný antigén) interaguje (a vzájomne sa viaže) s povrchovými IgE protilátkami žírnych buniek (mastocytov) a bazofilov. Vytvorením komplexu antigén-protilátka-bunka sa spustí komplikovaná séria reakcií, ktorá nakoniec vedie k degranulácii bunky a tým k uvoľneniu histamínu a iných chemických mediátorov zo žírnej bunky alebo bazofilu. Po uvoľnení histamín môže reagovať s receptormi v blízkych i vzdialených tkanivách.

Účinkom na H1 receptoroch vyvolá svrbenie (pruritus), vazodilatáciu (rozšírenie ciev), hypotenziu, červenanie, bolesti hlavy, tachykardiu (zrýchlený tep), bronchokonstrikciu (zúženie dýchacích ciest), zvýši prechodnosť cievnych stien, zvýši citlivosť na bolesť.

Aj keď H1 antihistaminiká zlepšujú tieto prejavy, sú účinné len ak sú podané pred pôsobením alergénu. Pri vážnych alergických reakciách ako je angioedém a anafylaktické reakcie, môžu byť prejavy také vážne, že ohrozujú život. U ľudí s takýmito reakciami je potrebné podať adrenalín, bežne injekčným perom (EpiPen).

Klinické využitie antihistaminík

Indikácie 
H1 antihistaminiká sú v praxi užívané pri liečbe histamínom podmienených alergických stavov. Konkrétne môže ísť napríklad o nasledovné:
 Alergická rinitída
 Alergická konjunktivitída
 Kožné alergické prejavy (kontaktná dermatitída)
 Urtikária (kožné prejavy podobné popŕhleniu)
 Angioedém
 Svrbenie (ekzém, uštipnutie hmyzom)
 Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie – len ako pomocné liečivá (adjuvanciá)
 Nevoľnosť a zvracanie (H1 antihistaminiká prvej generácie)
 Potreba upokojenia – sedácia (H1 antihistaminiká prvej generácie)

Antihistaminiká môžu byť podané topicky (na povrch kože iných telových povrchov), alebo systémovo v závislosti od charakteru alergického stavu.

Vedľajšie účinky 
Vedľajšie účinky sú najčastejšie spájané s prvou generáciou H1 antihistaminík. Spôsobené sú ich pomerne malou selektivitou pre H1 receptory.

Najbežnejší vedľajší účinok je sedácia (útlm); tento vedľajší účinok je využívaný v mnohých voľnopredajných liekoch na spanie. Ďalšie bežné vedľajšie účinky prvej generácie H1 antihistaminík sú: točenie hlavy, pískanie v ušiach (tinitus), rozmazané videnie, eufória, poruchy koordinácie, nepokoj, nespavosť, tras, nevoľnosť až vracanie, zápcha, hnačka, sucho v ústach a suchý kašeľ. Zriedkavé vedľajšie účinky sú okrem iného: zadržiavanie moču, palpitácie, hypotenzia (pokles krvného tlaku), bolesti hlavy, halucinácie a psychózy.

Novšie H1 antihistaminiká druhej generácie sú oveľa selektívnejšie pre periférne H1 receptory a majú tak aj značne zlepšenú znášanlivosť v porovnaní s prvou generáciou. U druhej generácie sú najbežnejšie vedľajšie účinky: malátnosť, unavenosť, bolesti hlavy, nevoľnosť a sucho v ústach.

Prvá generácia H1 antihistaminík 
Toto sú najstaršie antihistaminiká, sú pomerne lacné a bežne dostupné. Dobre potláčajú alergické prejavy, ale sú zvyčajne zároveň strední až veľmi silní antagonisti muskarínových acetylcholínových receptorov. Bežne majú tiež účinky na α-adrenergných receptoroch a/alebo sérotonínových 5-HT receptoroch. Nedostatočná receptorová selektivita je príčinou zlej znášanlivosti týchto liečiv, najmä v porovnaní s druhou generáciou H1 antihistaminík. Účinok ako aj výskyt vedľajších účinkov sú rôzne medzi skupinami liekov ale aj medzi liekmi tej istej skupiny.

Prvým H1 antihistaminikom bol piperoxán, objavený Ernestom Forneauom a Danielom Bovetom v roku 1933 pri pokuse vyvinúť zvierací model pre anafylaxiu na Ryerson University (Toronto, Kanada). Za svoj príspevok dostal Bovet v roku 1957 Nobelovu cenu za medicínu. V desaťročiach po ich objave boli vyvinuté ďalšie H1 antihistaminiká prvej generácie. Tieto môžu byť klasifikované podľa chemickej štruktúry, pričom liečivá jednej skupiny majú podobné vlastnosti.

Poznámka: dostupnosť liekov uvádzaná v nasledovnom texte je podľa zdroja  (1. december 2012)

Etyléndiamíny 
Etyléndiamíny boli prvou vyvinutou skupinou klinicky užívaných H1 antihistaminík. V súčasnosti sú na Slovensku registrované prípravky s obsahom antazolínu (Sanorin-Analergin, Spersallerg).
 Mepyramín
 Antazolín
 Tripelenamín

Etanolamíny (Aminoalkylétery) 
Prototypom tejto skupiny bol difenhydramín. Pre túto skupinu je charakteristický značný anticholínergný účinok (vrátane sedácie) ale výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je pomerne nízky.
 Difenhydramín
 Karbinoxamín
 Doxylamín
 Orfenadrín
 Bromazín
 Klemastín
 Dimenhydrinát

Alkylamíny 
Pre aktivitu je v tejto skupine významná štruktúrna izoméria jednotlivých látok. E-triprolidín je napríklad 1000 krát účinnejší ako Z-triprolidín. Tento rozdiel má vzťah k umiestneniu a väzbe antihistaminika na väzbovom mieste histamínu pri H1 receptore.

Alkylamíny by mali mať pomerne menej sedatívnych a gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ale majú relatívne väčší výskyt paradoxných stimulačných účinkov na CNS. V súčasnosti antihistaminiká tejto skupiny majú na Slovensku registrované prípravky s obsahom dimetindénu (Fenistil,Vibrocil) a dexbrómfeniramínu (Disophrol Repetabs).
 Feniramín
 Chlórfenamín
 Dexchlórfeniramín
 Dexbrómfeniramín
 Brómfeniramín
 Triprolidín
 Dimetindén

Deriváty piperazínu 
Liečivá tejto skupiny sú štruktúrne príbuzné etyléndiamínom a etanolamínom. Vyvolávajú značné anticholínergné vedľajšie účinky. Prípravky z tejto skupiny sú často používané na nevoľnosť (napr. pri cestovaní), a zvracanie. Chemicky sem patria aj H1 antihistaminiká druhej generácie cetirizín a levocetirizín.
 Cyklizín
 Chlórcyklizín
 Hydroxyzín
 Meklozín

Tricyklické (fenotiazínové) antihistaminiká 
Tieto zlúčeniny sa líšia od fenotiazínových antipsychotík substitúciou cyklov a postranným reťazcom. Sú tiež štruktúrne príbuzné tricyklickým antidepresívam, čo vysvetľuje antihistamínové vedľajšie účinky týchto dvoch skupín, ako aj zlú znášanlivosť tricyklických H1 antihistaminík. Do tejto skupiny patrí aj antihistaminikum druhej generácie, loratadín.
 Prometazín
 Alimemazín
 Tietylperazín
 Cyproheptadín
 Azatadín

Spoločné štruktúrne znaky klasických antihistaminík 
 Dva aromatické kruhy napojené na centrálny uhlík, dusík alebo karbonyl.
 Mostík medzi centrálnym X a amínom zvyčajne 2-3 uhlíky dlhý, môže byť lineárny, rozvetvený alebo súčasťou kruhu, nasýtený aj nenasýtený.
 Amín je substituovaný malými alkylovými skupinami, napríklad metylom.
 Chiralita na X môže zvýšiť ako účinok, tak aj selektivitu pre H1 receptory.
 Pre maximálny účinok by aromatické kruhy nemali byť v jednej rovine.
 napríklad mierne zahnutý tricyklický systém s oboma aromatickými kruhmi v rôznych geometrických rovinách dáva antihistaminiku silný účinok.

Druhá generácia H1 antihistaminík 
Do tejto skupiny patria liečivá s podstatne lepšou selektivitou pre periférne H1 receptory, ktorým dávajú prednosť pred histamínovými a acetylcholínovými receptormi centrálneho nervového systému. Táto selektivita významne znižuje výskyt vedľajších účinkov v porovnaní s prvou generáciou za súčasného zachovania dobrého účinku proti alergickým prejavom.

Systémové 
 Astemizol
 Akrivastín
 Astemizol
 Bilastín
 Cetirizín
 Ebastín
 Ketotifén
 Loratadín
 Mizolastín
 Terfenadín – stiahnutý z väčšiny trhov pre riziko arytmií a nahradený fexofenadínom
 Rupatadín
 Sesquifenadín

Topické 
 Azelastín
 Emedastín
 Epinastín
 Levokabastín
 Olopatadín

Spoločné štruktúrne znaky nesedatívnych antihistaminík 
Štruktúra týchto liečiv je od prípadu k prípadu iná. Neexistuje žiaden spoločný štruktúrny znak pre druhú generáciu H1 antihistaminík.

Tretia generácia H1 antihistaminík 
Sem sú zaraďované aktívne enantioméry (levocetirizín) alebo metabolity (desloratadín, fexofenadín) a ich deriváty H1 antihistaminík druhej generácie, s cieľom dosiahnuť zvýšený účinok a menšie vedľajšie účinky. Napríklad fexofenadín má menšie riziko srdcových arytmií oproti terfenadínu. Je však málo dôkazov pre výhodnosť levocetirizínu a desloratadínu oproti cetirizínu a loratadínu.

Systémové 
 Levocetirizín
 Desloratadín
 Fexofenadín

Iné liečivá

Inhibítory uvoľňovania histamínu 
Tieto látky pravdepodobne stabilizujú žírne bunky, a tým predchádzajú degranulácii a uvoľneniu mediátorov.
 Kromoglykát
 Nedokromil

H2 antihistaminiká 
Pre lekársku prax sú významné najmä H2 receptory prítomné v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Podobne ako u H1 antihistaminík tu nejde v pravom zmysle slova o antagonistov, ale o inverzných agonistov. Sú používané na zníženie produkcie žalúdočnej kyseliny. Príklady sú cimetidín, ranitidín a famotidín.

H3 a H4 antihistaminiká 
Ide o experimentálne látky, zatiaľ bez klinického uplatnenia.

H3 antihistaminiká 

 Thioperamid
 Clobenpropit
 Impromidín
 Štruktúrne podobné burimamidu
 imidazolový kruh
 Polárna skupina na postrannom reťazci – tiomočovina, izotiomočovina a guanidín
 Ďalšia substitúcia je veľmi premenlivá

H4 antihistaminiká 
 Thioperamid

Ďalšie látky s antihistamínovým účinkom 
Rôzne liečivá užívané pri iných indikáciách majú nežiaduci antihistamínový účinok. Zahŕňajú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a i.

Pozri aj 
 histamín

Referencie 

 
Alergiológia