Vemurafenib

Vemurafenib (INN, markedsført som Zelboraf) er en B-Raf enzymhemmer som ble utviklet av Plexxikon (nå en del av Daiichi-Sankyo) og Genentech for behandling av sent stadium av malignt melanom. Navnet "vemurafenib" kommer fra V600E mutert BRAF inhibitor (hemmer).

Godkjenninger
Vemurafenib fikk godkjenning av FDA for behandling av sen-stadium av malingt melanom 17. august 2011,.  Vermurafenib ble godkjent av Health Canada 15. februar 2012, og 20. februar 2012 godkjente Europakommisjonen vemurafenib som monoterapibehandling av voksne pasienter som har BRAF V600E mutasjon og er inoperable med metastatisk malignt melanom, den mest aggressive formen for hudkreft.

Hvordan vemurafenib virker 
Det har vist seg at vemurafenib forårsaker programmert celledød i malignt melanom cellelinjer. Vemurafenib avbryter B-Raf/MEK trinnet i MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien − hvis B-Raf har den vanlige V600E mutasjonen.

Vemurafenib virker bare hos melanom-pasienter som har en V600E BRAF mutert kreft (det vil si at aminosyren som har posisjonsnummer 600 på B-Raf proteinet, altså at det normale valin er byttet ut med glutaminsyre). Om lag 60% av melanompasientene har denne mutasjonen. Vemurafenib har også effekt mot den mer sjeldne BRAF V600K mutasjonen. Melanomceller uten disse mutasjonene blir ikke hemmet i signaltransduksjonsveien ved å bruke vemurafenib, men paradoksalt vil medikamentet stimulere normal BRAF og kan fremme tumorvekst i slike tilfeller.

Resistens
Tre mekanismer for resistens mot vemurafenib (som dekker 40% av tilfellene) har blitt oppdaget:
 Kreftcellene begynner å overprodusere et overflateprotein PDGFRB som hjelper til å lage en alternativ overlevelse for cellen.
 Et annet onkogen som kalles NRAS muterer og reaktiverer normal overlevelse for BRAF.
 Stromal cellesekresjon av hepatocytisk vekstfaktor (HGF).

Kliniske studier 
I en fase 1 med kliniske studier var vemurafenib (da kjent som PLX4032) i stand til å redusere antall kreftceller i over halvdelen av en gruppe på 16 pasienter med avansert melanom, og gruppen som ble behandlet hadde økt median overlevelse med 6 måneder i forhold til kontrollgruppen. I en annen fase 1 studie med pasienter som hadde V600E mutasjonen i B-Raf, viste rundt 80% en delvis eller fullstendig regresjon. Men regresjonen varte bare fra 2 til 18 måneder.

I begynnelsen av 2010 var det en klinisk undersøkelse, fase 1, for solide svulster (inkludert kolorektal kreft), og en klinisk undersøkelse, fase 2 studie for metastatisk malignt melanom, pågikk, og en fase 3 studie (med dacarbazin) hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk melanom viste en forbedret progresjonsfri overlevelse.

I juni 2011 ble det rapportert positive resultater fra en studie av fase 3 BRIM3 BRAF-mutert melanom. BRIM3 undersøkelsen rapporterte gode oppdaterte resultater i 2012.

Ytterligere studier er planlagt inkludert i en undersøkelse hvor vemurafenib vil gis samtidig med GDC-0973 (Cobimetinib), en MEKhemmer.  Etter de gode resultatene i 2014 er kombinasjonen sendt til Europakommisjonen og FDA for markedsføringstillatelse.

I januar 2015 er det forsøksresultater fra bruk av vemurafenib i kombinasjon med dabrafenib og trametinib for metastatisk malignt melanom.

Bivirkninger
Ved den høyeste tolererte dosen på 960 mg to ganger daglig fikk 31% av pasientene hudlesjoner som kunne trenge kirurgisk inngrep. BRIM-2 studien undersøkte 132 pasienter, og de vanligste bivirkningene var artralgi hos 58% av pasientene, hudutslett hos 52%, og fotosentivitet (lysfølsomhet) hos 52%. For å kunne håndtere bivirkningene var det nødvendig å justere dosen hos 45% av pasientene. Median daglig dose var 1750 mg, noe som er 91% av den høyeste tolererte dosen.

Referanser 

Legemidler
Tyrosin kinase hemmere
B-Raf hemmere
Kreftbehandling
ATC L01X