Tadalafil

Tadalafil, kas tiek pārdots ar zīmolu Cialis un citiem, ir zāles, ko lieto erektilās disfunkcijas (ED), labdabīgas prostatas hiperplāzijas (BPH) un plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Tā ir tablete, ko lieto iekšķīgi. Iedarbības sākums parasti ir pusstundas laikā, un ilgums ir līdz 36 stundām.

Biežas blakusparādības ir galvassāpes, muskuļu sāpes, ādas pietvīkums un slikta dūša. Piesardzība ir ieteicama tiem, kam ir sirds un asinsvadu slimības. Retas, bet nopietnas blakusparādības ir ilgstoša erekcija, kas var izraisīt dzimumlocekļa bojājumus, redzes problēmas un dzirdes zudumu. Tadalafils nav ieteicams cilvēkiem, kuri lieto nitrovasodilatatorus, piemēram, nitroglicerīnu, jo tas var izraisīt nopietnu asinsspiediena pazemināšanos. Tadalafils ir PDE5 inhibitors, kas palielina asins plūsmu uz dzimumlocekļa. Tas arī paplašina plaušu asinsvadus, kas pazemina plaušu artērijas spiedienu.

Tadalafils medicīniskai lietošanai tika apstiprināts 2003. gadā. Tas ir pieejams kā vispārējs medikaments Amerikas Savienotajās Valstīs un Lielbritānijā. 2017. gadā tas bija 282. visbiežāk izrakstītais medikaments Amerikas Savienotajās Valstīs ar vairāk nekā miljonu recepšu.

Medicīniskā lietošana 
Tadalafilu lieto erektilās disfunkcijas (ED), labdabīgas prostatas hiperplāzijas (BPH) un plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai.

Erekcijas disfunkcija 
Tadalafils  vienu reizi dienā ir FDA apstiprināts ED, pārdošanai ar 2,5, 5, 10 un 20 mg stiprumu. 5 mg un 2,5 mg cena bieži ir līdzīga, tāpēc daži cilvēki vērtē un dala tableti.

Labdabīga prostatas hipertrofija 
Metaanalīzē tika konstatēts, ka 5 mg tadalafila vienu reizi dienā ir efektīva prostatas hiperplāzijas izraisītu apakšējo urīnceļu simptomu ārstēšana un ka šādai terapijai bija mazs nelabvēlīgo efektu rādītājs. Tadalafils 10 mg ir FDA apstiprināts vīriešiem kā vienreizējs ikdienas terapija, lai ārstētu un novērstu labdabīgas prostatas hipertrofijas (BPH) simptomus, piemēram, steidzamu urinēšanu, vilcināšanos, vāju plūsmu, driblingu un nesaturēšanu.

Plaušu arteriālā hipertensija 
Tadalafils 40 mg ir apstiprināts Amerikas Savienotajās Valstīs, Kanādā un Japānā kā terapija vienu reizi dienā, lai uzlabotu fiziskās aktivitātes pacientiem ar plaušu arteriālo hipertensiju (PAH).

Plaušu asinsvadu lūmenis PAH samazinās vazokonstrikcijas un asinsvadu pārveidošanās rezultātā, kā rezultātā palielinās plaušu artērijas spiediens un plaušu asinsvadu pretestība. Tadalafils izraisa plaušu artērijas vazodilatāciju un nomāc asinsvadu pārveidošanos, tādējādi pazeminot plaušu artērijas spiedienu un pretestību. Labās sirds mazspēja ir smagas plaušu arteriālās hipertensijas galvenās sekas.

Negatīva ietekme 
Biežākās iespējamās blakusparādības, lietojot tadalafilu, ir galvassāpes, diskomforts vēderā vai sāpes, gremošanas traucējumi, atraugas, skābes reflukss, muguras sāpes, muskuļu sāpes, pietvīkums, aizlikts un iesnas. Šīs blakusparādības atspoguļo PDE5 inhibīcijas spēju izraisīt vazodilatāciju (izraisīt asinsvadu paplašināšanos) un parasti izzūd pēc dažām stundām. Muguras un muskuļu sāpes var rasties 12 līdz 24 stundas pēc zāļu lietošanas, un šie simptomi parasti izzūd 48 stundu laikā pēc parādīšanās.

Redze 
2005. gada maijā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) konstatēja, ka tadalafils (kopā ar citiem PDE5 inhibitoriem) ir saistīts ar redzes traucējumiem, kas saistīti ar NAION (arteriātisku priekšējo išēmisko optisko neiropātiju). Lielākajai daļai šo pacientu, bet ne visiem, bija NAION attīstības anatomiskie vai asinsvadu riska faktori, kas nav saistīti ar PDE5 lietošanu. FDA secināja, ka viņi nespēja izveidot cēloņsakarību, tikai asociāciju; visu trīs PDE5 inhibitoru etiķete tika mainīta, lai brīdinātu ārstus par šo faktu. 2019. gada metaanalīze atklāja, ka tadalafila iedarbība nebija saistīta ar NAION.

Dzirde 
2007. gada oktobrī FDA paziņoja, ka visu PDE5 inhibitoru, tostarp tadalafila, marķēšanai ir nepieciešams izteiktāks brīdinājums par pēkšņas dzirdes zuduma iespējamo risku pēcreģistrācijas ziņojumā par īslaicīgu kurlu, kas saistīts ar PDE5 inhibitoru lietošanu.

Vielmaiņa 
Tadalafilu galvenokārt metabolizē aknu CYP3A4 enzīmu sistēma. Citu zāļu klātbūtne, kas izraisa šo sistēmu, var samazināt tadalafila pusperiodu un samazināt seruma līmeni, līdz ar to arī zāļu efektivitāti.

Darbības mehānisms 
Dzimumlocekļa erekciju seksuālās stimulācijas laikā izraisa palielināta dzimumlocekļa asins plūsma, kas rodas dzimumlocekļa artēriju un corpus cavernosum gludo muskuļu relaksācijas rezultātā. Šī atbilde ir saistīta ar slāpekļa oksīda (NO) izdalīšanos no nervu galiem un endotēlija šūnām, kas stimulē cikliskā guanozīna monofosfāta (vairāk pazīstams kā ciklisks GMP vai cGMP) sintēzi gludās muskulatūras šūnās. cGMP atslābina gludos muskuļus un palielina asinsriti kavernozā korpusā.

5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibīcija uzlabo erektilās funkcijas, palielinot cGMP daudzumu. Tadalafils (un sildenafils un vardenafils) inhibē PDE5. Tomēr, tā kā, lai sāktu slāpekļa oksīda vietējo dzimumlocekļa izdalīšanos, nepieciešama seksuāla stimulācija, tadalafila PDE5 inhibīcija bez seksuālas stimulēšanas neietekmēs.

Darbības ilgums 
Lai gan sildenafils, vardenafils un tadalafils visi inhibē PDE5, tadalafila farmakoloģiskā atšķirība ir tā ilgāks pusperiods (17,5 stundas). [Salīdzinot ar sildenafilu un vardenafilu, kas abi ir 4—5 stundas. Tas nozīmē ilgāku darbības laiku, kas daļēji ir atbildīgs par segvārdu "The Weekend Pill". Turklāt ilgāks pusperiods ir pamats tadalafila ikdienas terapeitiskai lietošanai plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanā.

Vēsture 
FDA apstiprinājums par sildenafila lietošanu 1998. gadā bija revolucionārs komerciāls pasākums ED ārstēšanai, un pārdošanas apjoms pārsniedza 1 miljardu ASV dolāru. Pēc tam FDA 2003. gadā apstiprināja vardenafilu un 2003. gadā — tadalafilu.

Sākotnēji to izstrādāja biotehnoloģijas uzņēmums ICOS, un pēc tam atkal izstrādāja un pārdeva visā pasaulē Lilly ICOS, LLC, ICOS Corporation un Eli Lilly and Company kopuzņēmums. Tadalafils 2009. gadā tika apstiprināts Amerikas Savienotajās Valstīs plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai, un citos reģionos šī slimība tiek regulēti pārskatīta. 2008. gada novembra beigās Eli Lilly pārdeva ekskluzīvas tiesības tadalafila tirdzniecībai plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai Amerikas Savienotajās Valstīs United Therapeutics par avansa maksājumu 150 miljonu ASV dolāru apmērā.

Tadalafilu atklāja Glaxo Wellcome (tagad GlaxoSmithKline) sadarbībā starp Glaxo un ICOS, lai izstrādātu jaunas zāles, kas sākās 1991. gada augustā. 1993. gadā Bothell, Vašingtonas biotehnoloģijas uzņēmums ICOS Corporation sāka pētīt savienojumu IC351, 5. tipa fosfodiesterāzi (PDE5). enzīmu inhibitors. 1994. gadā Pfizer zinātnieki atklāja, ka sildenafils, kas inhibē arī PDE5 enzīmu, izraisīja dzimumlocekļa erekciju vīriešiem, kuri piedalījās sirds zāļu klīniskajā pētījumā. Lai gan ICOS zinātnieki netika pārbaudījuši savienojumu IC351 ED ārstēšanai, viņi atzina tā iespējamo lietderību šī traucējuma ārstēšanā. Drīz, 1994. gadā, ICOS saņēma patentu savienojumam IC351 (strukturāli atšķirībā no sildenafila un vardenafila), un 1. fāzes klīniskie pētījumi sākās 1995. gadā. 1997. gadā tika uzsākti 2. fāzes klīniskie pētījumi vīriešiem, kuriem bija ED, un pēc tam viņi pārcēlās uz 3. fāzi. izmēģinājumi, kas atbalstīja zāļu FDA apstiprinājumu. Lai gan Glaxo ar ICOS bija noslēdzis vienošanos par peļņas sadali 50/50 par narkotikām, kas radušās partnerības dēļ, Glaxo ļāva līgumam zaudēt spēku 1996. gadā, jo izstrādātās zāles neatradās uzņēmuma galvenajos tirgos. 1998. gadā ICOS Corporation un Eli Lilly and Company izveidoja kopuzņēmumu Lilly ICOS, LLC, lai turpinātu attīstīt un komercializēt tadalafilu kā ED ārstēšanu. Divus gadus vēlāk Lilly ICOS, LLC iesniedza FDA jaunu zāļu pieteikumu par savienojumu IC351 (ar tadalafila sugas vārdu un Cialis zīmolu). 2002. gada maijā Lilly ICOS ziņoja Amerikas Uroloģijas asociācijai, ka klīnisko pētījumu testi parādīja, ka tadalafils bija efektīvs līdz 36 stundām, un gadu vēlāk FDA apstiprināja tadalafilu. Viena priekšrocība ir Cialis, salīdzinot ar Viagra, un Levitra ir tās pusperiods 17,5 stundas (tādējādi tiek reklamēts, ka Cialis darbojas līdz 36 stundām, pēc kura organismā paliek aptuveni 25% absorbētās devas), salīdzinot ar četrām stundas sildenafila (Viagra) pusperiods.

2007. gadā Eli Lilija un Kompānija nopirka korporāciju ICOS par 2,3 miljardiem ASV dolāru. Rezultātā Eli Lilly piederēja Cialis un pēc tam slēdza ICOS darbības, izbeidzot kopuzņēmumu un atlaižot lielāko daļu ICOS aptuveni 500 darbinieku, izņemot 127 ICOS bioloģiskās iekārtas darbiniekus, kurus vēlāk nopirka CMC Biopharmaceuticals A / S (CMC).

Personas, kuru uzvārds bija "Cialis", iebilda pret to, ka Eli Lilly and Company nosauca šo narkotiku, taču uzņēmums apgalvoja, ka zāļu tirdzniecības nosaukums nav saistīts ar uzvārdu.

2011. gada 6. oktobrī ASV FDA apstiprināja tadalafilu labdabīgas prostatas hiperplāzijas (BPH) pazīmju un simptomu ārstēšanai. BPH ir vīriešu stāvoklis, kad prostatas dziedzeris palielinās, kavējot urīna brīvu plūsmu. Simptomi var būt pēkšņas urinēšanas vēlmes (steidzamība), grūtības sākt urinēšanu (vilcināšanās), vāja urīna plūsma un biežāka urinēšana — īpaši naktīs. FDA ir arī apstiprinājusi tadalafilu gan BPH, gan erektilās disfunkcijas (ED) ārstēšanai, ja abi nosacījumi pastāv vienlaicīgi.

Zāles