다루나비르

Prezista라는 상품명으로 판매되는 Darunavir(다루나비르(DRV))는 에이즈 치료 및 예방에 사용되는 항레트로바이러스제이다. 일반적으로 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용할 것을 권장한다.  다루나비르의 역가를 밎추기 위해 위해 소량의  ritonavir나 cobicistat와 함께 종종 사용된다. 이 약은 바늘에 찔리는 부상이나 기타 잠재적 노출 후 예방에도 사용될 수 있다. 하루에 한 번에서 두 번  복용하며프로테아제 억제제(PI) 효과로 HIV 프로테아제를 차단해 효과가 있다.

일반적인 부작용으로는 설사, 메스꺼움, 복통, 두통, 발진, 구토 등이 있다. 심각한 부작용으로는 알레르기 반응, 간 질환, 중독성표피박리증 같은 피부 발진이 있다. 임신 중 사용에는 연구가 잘 되어있지 않지만, 아기에게 안전해 보인다. 

다루나비르는 2006년 미국에서, 2007년 2월 유럽연합에서 의료용 허가를 받았고 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라 있다. 고정된 용량의 복합약으로 약물 다루나비르/코비시스타트(Rezolsta)는 단일 알약으로 이용할 수 있다.

의학적 사용 
다루나비르는 에이즈 연구 자문위원회(DHHS)가 과거에 HIV 치료를 받았는지 여부와 관계없이 성인 및 청소년을 대상으로 하는 추천되는 치료방법이다. HIV 치료를 받은 적이 없는 환자들을 대상으로 한 연구에서 다루나비르는 하루 1회 투약으로 96주차에서  lopinavir/ritonavir만큼 효과가 있었다. 그래서 이전에 HIV를 이전에 치료받지 않은 사람들에 대해 한에 2008년 10월 21일 FDA에 의해 승인되었다.다른 항레트로바이러스제와 마찬가지로 다루나비르는 HIV/AIDS를 치료하지 못하고 3세 이상 성인과 어린이의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제나 ritonavir와 공동 투여해 사용된다.

부작용 
Darunavir를 복용하는 일반적으로 사람들은 큰문제가 없다.  발진이 가장 흔한 부작용(환자의 7%)이고 그 밖에 일반적인 부작용으로는 설사(2.3%), 두통(3.8%), 복통(2.3%), 변비(2.3%), 구토(1.5%) 등이 있다. 다루나비르 역시 알레르기 반응을 일으킬 수 있으며 리토나비르(ritonavir) 알레르기가 있는 사람도 다루나비르에 대한 반응을 보일 수 있다.

다루나비르와 같은 프로테아제 억제제 약을 복용하는 환자들에게서 고혈당, 당뇨병 또는 당뇨병의 악화, 근육통, 혈우병 환자의 출혈 증가가 보고되고 있다. 다리, 팔, 얼굴의 지방 손실, 복부 및 기타 내장기관의 지방 증가, 유방 확대, 목 뒷면의 지방 덩어리생성 등 HIV 약을 복용하는 환자들에게서 체지방의 변화가 관찰되고 있다. 이러한 부작용의 원인과 장기적인 건강 영향은 알려지지 않았다.

약물 상호작용 
다루나비르는 다른 항레트로바이러스와 같은 HIV/AIDS와 양성자 펌프 억제제 및 H2 수용체 길항제 같은 항산화제를 복용중인 사람들이 일반적으로 복용하는 약물과 상호작용할 수 있다. St. John's wort(식물 이름)는 대사 효소 CYP3A에 의해서 다루나비르의 분해를 증가시킴으로써 다루나비르의 효과를 감소시킬 수 있다.

작용기전 
다루나비르는 프로테아제(PR)의 비펩타이드 억제제로, 다수의 수소 결합을 통해 PR의 활성자리에 자신을 결합시킨다. 다루나비르는 HIV-1 프로테아제와의 상호작용을 강화시키고 HIV-1 프로테아제 돌연변이에 대한 내성을 높이기 위해 개발되었다.  4.5 x 10−12 M Kd(분해 상수)를 가지고 PR과의 상호작용이 훨씬 강하며 분해 상수는 다른 프로테아제 억제제의 1/100 ~ 1/1000이다. 이러한 강력한 상호작용은 PR 활성자리의 구조와 다루나비르 사이의 수소 결합 때문이다(그림 2). 다루나비르의 구조는 FDA가 개발하고 승인한 대부분의 PI보다 더 많은 수소 결합을 만들 수 있게 해준다. 게다가, HIV-1 프로테아제의 골격는 돌연변이 발생 시에도 같은 공간적 형태을 유지하고 있기에다루나비르는 프로테아제의 이 안정된 부분 과 상호작용하기에 PR-PI 상호작용은 돌연변이에 의해 방해될 가능성이 낮다.

촉매 자리 
HIV-1 프로테아제의 화학적 활성은 호모다이머의 각 사본에 하나씩 있는 활성자리의 두 가지  Asp25, Asp25’ 자리에 의존한다. 다루나비르는 수소 결합을 통해 아스파르트산 및 활성 부위의 뼈대와 상호작용하며, 특히 Asp25, Asp25', Asp 29, Asp 30, Asp 30' 및 Gly 27에 결합한다(그림 3). 이 상호작용은 바이러스성 폴리펩타이드들이 활성 자리에 접근하는 것을 경쟁적으로 억제하고 이 단백질의 효소 부분에 강하게 결합하기 때문에 바이러스 복제를 방지할 수 있다.

비용 
미국과 영국의 경우, 치료 경험이 있는 환자 중 다른 단백질 분해효소 억제제보다  다루나비르 사용 시 의료비가 더 낮은 것으로 추정되었다.

역사 

다루나비르는 2006년 6월 미국에서, 2007년 2월 유럽연합에서 사용 승인을 받았다.

1세대 임상 억제제의 개발은 수소 결합과 소수성 상호작용을 통해 많은 단백질 분해효소-리간드 상호작용을 생성하는 데 기반을 두었다.  FDA가 승인한 최초의 HIV 프로테아제 억제제는 HIV-1의 프로테아제를 목표로 설계된 사퀴나비르였다.그러나 사퀴나비르는 HIV-1 프로테아제의 돌연변이시 효과가 적었고 HIV 유전자들은 가소성이 높아서 여러 HIV-1 프로테아제 억제제에 내성을 가질 수 있었다. 그래서 사퀴나비르 이후 FDA는 다루나비르를 포함한 여러 프로테아제 억제제를 승인했다.

각주 

벨기에의 발명품
카밤산염
간독소
존슨앤드존슨의 제품
RTT
설폰아마이드
세계 보건 기구 필수 의약품