히스티딘

히스티딘(, His 또는 H)은 단백질에 존재하는 스무 개의 표준 아미노산들 가운데 하나이다. 히스티딘은 아미노산으로써 α-아미노기를 가지고 있고(생물학적 환경에서는 -NH3로 나타나는) 카복실기도 가진다.(생물학적 환경에서는 CO2-로 존재하는) 그리고 부분적으로 양성자 첨가된 이미다졸 작용기를 가지는데, 이 성질 덕에 히스티딘은 생리학적 PH(산성도)에서 양전하를 띠는 아미노산으로 분류된다. 영양학적인 관점에서 볼 때 히스티딘은 갓난아기에게만 필수 아미노산으로 여겨졌지만, 장기적으로는 성인에게도 필수적이라는 사실이 알려졌다. 히스티딘을 암호화하는 mRNA 코돈은 CAU와 CAC이다.

히스티딘은 1896년에 독일의 물리학자 알브레히트 코셀이 처음 분리하였다. 히스티딘은 히스타민의 전구체로 사용되는데, 히스타민은 염증 반응을 일으키는 데 중요한 역할을 하는 물질이다. 히스티딘의 아실(acyl) 라디칼은 히스티딜(Histidyl)이다.

이미다졸 곁사슬의 특성 
히스티딘에 포함된 이미다졸(imidazole) 곁사슬의 짝산(곁사슬에 양성자가 첨가된 형태.)은 약 6.0의 pKa를 가진다. 즉, PH 6 이하에서 이미다졸 고리는 대부분 양성자 첨가된 상태로 존재한다.(헨더슨-하셀바흐 방정식에 의해) 양성자 첨가로 인해 생성된 이미다졸리움(imidazolium) 고리는 두 개의 NH 결합을 가지고 양전하를 띤다. 이 양전하는 두 질소 원자에 동등하게 분포되며 이는 두 개의 동등한(그리고 중요한) 공명 구조로 설명할 수 있다. PH 6 이상에서는 양성자(수소 이온) 둘 중 하나가 떨어져 나온다. 남아 있는 수소 이온은 질소 둘 중 하나에 붙어 있는데, 여기서 가능한 두 구조를 각각 N1-H, N3-H 호변체(tautomer)라고 불린다. 아미노산 중심 탄소로 연결되는 사슬 위의 탄소 원자부터 시계 반대 방향으로 번호를 매겼을 때 어디에 붙어 있는지에 따라 결정된다. 히스티딘의 이미다졸/이미다졸리움 고리는 어떤 PH에서도 방향족성이 있다. 

히스티딘의 이미다졸 곁사슬의 산-염기성 성질은 많은 효소들의 촉매 메커니즘과 관련이 있다. 효소의 활성 부위에 있는 촉매 트리아드(catalytic triad)에서 히스티딘은 그 곁사슬에 포함된 염기성 질소로 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 시스테인(Cys)의 수소 이온을 빼내서 이 세 아미노산이 친핵체(nucleophile)로 활성화되도록 고무한다. 또한 히스티딘은 양성자의 재빠른 전달에 관여할 수 있다. 히스티딘 양성자 셔틀(proton shuttle)에서, 히스티딘은 염기성 질소 원자로 양성자를 빼내서 양전하를 띤 중간체 형태를 띤 뒤 또 다른 분자(완충제 역할을 할)가 양성자를 가져가도록 한다. 탄산무수화 효소(carbonic anhydrase)에서 히스티딘 양성자 셔틀을 활용하는데, 이 효소는 아연 이온과 결합한 물 분자에서 신속하게 수소 이온을 빼내서 활성 형태를 되찾아야 하기 때문이다. 헤모글로빈의 E, F 나선 구조에서 히스티딘은 산소와 일산화탄소 분자의 결합에 영향을 준다. 이 상호작용은 철(II)이온과 산소의 결합은 촉진시키지만 일산화탄소와의 결합은 비교적 불안정하게 만드는데, 그래서 일산화탄소가 헤모글로빈의 헴(heme) 분자에 결합하는 세기를 자유 헴에서의 경우와 비교해 100배 줄여주는 효과가 있다. (그래도 일산화탄소 중독을 완벽히 막지는 못한다.)

히스티딘의 호변이성(tautomerism)과 산-염기 성질은 15N 핵자기공명(NMR) 분광법으로 알 수 있다. 두  15N 화학적 이동(chemical shift)은 비슷하다. (200 ppm 가량으로, 시그마 스케일 sigma scale의 질산과 관련이 있는데, 증가된 차폐 효과가 화학적 이동을 증가시키는 방식으로 적용되었다.) 호변체들의 NMR 스펙트럼 측정결과,  N1-H 호변체는 화학적 이동이 약 190 ppm, N3-H에서는 화학적 이동이 200 ppm에서 많이 감소한 약 145 ppm으로 나타난다. 여기서 N1-H 호변체가 N3-H 보다 더 자주 나타난다는 것을 알 수 있다. N3-H에서 차폐 효과는 이차 상자기 효과에 의해 눈에 보이게 감소한다. 9보다 큰 PH값에서는 두 호변체의 화학적 이동은 각각 185, 170 ppm으로 나타난다.

리간드 

히스티딘은 많은 금속이온들과 복합체를 형성한다. 히스티딘의 이미다졸 곁사슬은 금속 이온을 포함하는 단백질인 금속 단백질(metalloprotein)에서 리간드(ligand) 역할을 한다. 한 가지 예는 헤모글로빈과 미오글로빈에서 헴(heme)기의 철 원자와 결합하는 아미노산 잔기가 바로 히스티딘이라는 점이다. 단백질의 폴리-히스티딘 부분(6개 또는 그 이상의 연속된 히스티딘 잔기를 포함하는)은 이들 잔기가 미세 몰 친화력으로 니켈이나 코발트와 결합하기 때문에 단백질 정제에서 활용된다. 자연적인 폴리-히스티딘 잔기를 포함하는 펩타이드의 예로는 Atheris squamigera라는 독사의 독인데, 폴리-히스티딘 잔기가 Zn2+, Ni2+, Cu2+ 와 같은 이온들과 결합해 이 독을 분해할 수 있는 여러 금속 단백질 효소(metalloprotease)들의 작용에 영향을 끼친다. 또한 히스티딘이 많은 '복잡도가 낮은 지역(low complexity regions)' 을 포함하는 단백질은 금속이온과 결합하는 경향을 보이며, 특히 니켈과 코발트 금속이온에 결합하는 단백질이 이러한 특징을 가지고 있다.

대사 과정

생합성 

L-히스티딘은 필수 아미노산으로 인체에서 동화작용으로 만들어지지 않는다. 따라서 인간과 같은 동물들은 반드시 히스티딘과 이를 포함하는 단백질을 섭취하여야 한다. 히스티딘의 생합성은 대장균을 포함한 원핵생물에서 많이 연구되었다. 대장균에서, 히스티딘 생합성을 지시하는 유전자의 단백질(효소) 산물은 여덟 개이고 10 단계의 과정을 거쳐서 일어난다. 이는 한 유전자 산물이 한 반응에만 관여하지 않는다는 것을 알려준다. 예를 들어, His4 유전자의 산물인 히스티디놀 탈수소화 효소(Histidinol dehydrogenase)는 10단계 중 서로 다른 4개의 작용에 관여한다.  

히스티딘은 포스포리보실 피로인산(phosphoribosyl pyrophosphate, PRPP)으로부터 합성된다. 이 물질은 리보스 5-인산을 리보스-인산 2인산 키네이스 (Ribose-phosphate diphosphokinase)가 펜토오스 인산 에스테르 회로를 통해 합성한다. 첫 번째 단계는 PRPP와 ATP가 ATP-포스포리보실 전이 효소 (ATP-phosphoribosyl transferase, His1 로 암호화되는)에 의해 응축되는 것이다. 그 다음에는 His4로 만들어진 효소가 이를 가수분해해 포스포리보실-AMP로 만드는데, 이는 비가역적 반응이다. 그다음 과정에서는 바로 이전과 똑같은 효소가 그 생성물을 이용해 포스포리보실 포르이미노AICAR-인산을 생성하고, 이후 His6으로 생성된 효소가 포스포리불로실 포르이미노AICAR-인산으로 바꾼다. 다음에는 His7로 생성된 효소가 이를 쪼개 D-에리트로-이미다졸-글리세롤-인산으로 만든다. 그 다음에는 His3(편의상 유전자 이름으로 효소를 칭한다.)가 이미다졸-아세톨-인산을 전 단계에서 생성된 분자로부터 만들고 물을 방출한다. His5는 L-히스티디놀-인산을 그로부터 만들고, 생성물은 His2가 가수분해시켜 L-히스티디놀(Histidinol)을 만든다. His4, 즉 히스티디놀 탈수소화 효소는 L-히스티디놀을 아미노 알데하이드인 L-히스티디날(Histidinal)으로 바꾸고, 마지막 단계에서는 그 분자가 히스티딘으로 바뀐다. 

동물과 마찬가지로 식물도 생장을 위해서는 히스티딘이 필요하다. 미생물과 식물은 히스티딘을 만들 수 있다는 점에서는 비슷하다. 둘 다 포스포리보실 피로인산을 시작 물질로 히스티딘을 만든다. 즉, 식물과 미생물의 히스티딘 생합성 과정은 매우 비슷하다는 것을 알 수 있다.

생합성의 조절 
이 과정은 에너지를 필요로 한다. 이 작용을 시작하는 ATP-포스포리보실 전이 효소가 ATP를 필요로 하기 때문이다. ATP-포스포리보실 전이 효소는 속도 결정 효소(rate-determining enzyme)이기 때문에 피드백에 의해 억제된다. 즉 이 효소는 히스티딘이 존재할 때 활성이 억제된다.

분해 
히스티딘은 TCA 회로의 중간체로 전환될 수 있는 아미노산 중 하나이다. 프롤린(Pro)과 아르기닌(Arg)처럼, 히스티딘은 탈아미노 반응에 관여한다. 원핵생물에서 히스티딘은 히스티데이스에 의해 우로카네이트(urocanate)로 바뀐 뒤 우로카네이스에 의해 4-이미다졸론-5-프로피오네이트로, 그 뒤 이미다졸론 프로피오네이테이스가 그 분자를 포름이미노글루타메이트로 바뀐다. 포름이미노기는 테트라하이드로폴레이트로 바뀌고, 글루타메이트가 생성된다. 글루타메이트는 글루타메이트 탈수소화 효소에 의해 탈아민화되거나 아미노기 전달 반응에 의해 α-케토글루타레이트로 바뀐다.

생물학적 활성을 가지는 다른 아민으로의 변환 
 히스티딘은 일종의 면역 자극제 역할을 하는 아민인 히스타민(Histamine)의 전구물질이다. 히스타민은 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 
 히스티딘 암모니아-절단효소는 히스티딘을 우로카닌산과 암모니아로 분해한다. 이 효소의 결함은 아주 희귀한 대사장애인 히스티딘혈증을 유발하며 소변 내 우로카닌산을 확인함으로써 진단한다.
 히스티딘은 3-메틸 히스티딘으로 바뀔 수 있는데, 이는 골격근 손상을 나타내는 생물 지표가 되며 특정 메틸기 전달 효소가 작용한다. 
 또한 히스티딘은 골격근에서 발견되는 디펩타이드인 카르노신(carnosine)의 생합성에 전구체로 기능한다. 
 악티노박테리아나 사상균에서 히스티딘은 항산화 작용을 하는 에르고티오네인(ergothioneine)으로 전환될 수 있다.

각주 

아미노산
이미다졸
필수 아미노산
단백질성 아미노산