マシテンタン

{{Drugbox
| IUPAC_name        = N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-''N-propylsulfamide
| image             = Macitentan skeletal.svg
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| legal_status      = FDA approved drug
| routes_of_administration = Oral

| bioavailability   = 
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| metabolism        = Hydrolysis, oxidation (CYP3A4)
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| excretion         = 2/3 urine, 1/3 faeces

| CAS_number        = 441798-33-0
| ATCvet            = 
| ATC_prefix        = C02
| ATC_suffix        = KX04
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| PubChem           = 16004692
| DrugBank          = 
| ChemSpiderID      = 13134960
| ChEBI             = 76607
| synonyms          = ACT-064992
| KEGG = D10135

| C=19 | H=20 | Br=2 | N=6 | O=4 | S=1
| molecular_weight  = 588.273 g/mol
| smiles = Brc1ccc(cc1)c3c(ncnc3OCCOc2ncc(Br)cn2)NS(=O)(=O)NCCC
| StdInChI = 1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27)
| StdInChIKey = JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N
}}マシテンタン（Macitentan）は（ERA）の一つであり、肺高血圧（PAH）の治療に使用される。デュアルエンドセリン受容体拮抗薬であり、2種類のエンドセリン（ET）受容体（および）に結合するが、ETBへの結合力に比べてETAへの結合力は50倍強い。米国では2013年10月に承認された。商品名オプスミット'''。日本では2015年2月に薬事・食品衛生審議会が審議、承認了承し、2015年3月に厚生労働省に承認された。開発コードACT-064992。

作用機序

エンドセリンおよびエンドセリン受容体
エンドセリン（ET）は内皮細胞によって分泌される非常に強力な血管収縮物質である。肺においては、分泌されるのは主にET-1である。ET-1を分泌する経路には、構成的経路および非構成的経路の2つがある。分泌されると、ET-1は肺の動脈平滑筋細胞と線維芽細胞上に発現しているET受容体に結合する。ET受容体はG蛋白質共役受容体であり、活性化される事により経路で細胞内カルシウム濃度を上昇させる。細胞内カルシウム濃度の増加は肺動脈の平滑筋収縮を惹起し、細胞増殖に基づく血管のリモデリングが発生する。血管収縮の持続と線維化は、PAHの要因である。

マシテンタンの働き
マシテンタンはET受容体に結合し、ET-1依存性細胞内カルシウム増加を阻害する。肺動脈の平滑筋細胞ではETA受容体の方がETB受容体より遙かに多く、PAHの病態においてはETA受容体の方が重要であると考えられる 。

実験的薬物動態
マシテンタンの作用は遅い。肺動脈平滑筋細胞にマシテンタンを120分間接触させると、10分間接触させた場合の6.3倍の効果を発揮する。またマシテンタンの受容体占有率の半減期は約17分で、ボセンタンの約70秒やアンブリセンタンの約40秒よりも長い。半減期が長いという事は、マシテンタンが非競合的にET受容体を阻害することを意味する。片やボセンタンやアンブリセンタンは競合的拮抗薬である。

薬物動態
マシテンタンは1日1回10mg服用する。ヒトでの血中半減期は約16時間で、服用を始めて3日目に平衡に達する。吸収後の血中濃度はゆっくりと上昇する。マシテンタンの活性代謝物ACT-132577は、投与後30時間後に最高血中濃度に到達し、半減期は約48時間である。ACT-132577のET受容体親和性はマシテンタンよりも低いが、血中濃度はマシテンタンよりも高い。両化合物は共に腎臓および肝臓から排泄される 。

シクロスポリンを併用すると、マシテンタンと活性代謝物の濃度が若干上昇する。ケトコナゾールを併用すると薬物血中濃度の曲線下面積（AUC）が約2倍に増加する。一方、リファンピシンを併用するとAUCが79%減少する。これはマシテンタンが主に肝酵素CYP3A4で代謝されることを示している。

出典

外部リンク
 肺動脈性肺高血圧症におけるマシテンタンとイベントおよび死亡
 マシテンタンによりPAH患者の入院リスク低下
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