インスリン抵抗性

インスリン抵抗性（インスリンていこうせい, Insulin Resistance）とは、膵臓から分泌されるホルモンの一種であるインスリンが、肝臓、脂肪組織、骨格筋といった末梢標的組織において、インスリンの機能が損なわれたり、弱まったり、機能を発揮できない状態を指す。これは2型糖尿病の発症にも関与する極めて重要な病因因子である。

ブドウ糖 
ヒトの肝細胞には、肝臓の重量の8 %（大人で100-120 g）までのグリコーゲンを蓄えられる作用がある。骨格筋中ではグリコーゲンは骨格筋重量の1-2 %程度の低い濃度でしか貯蔵できない。筋肉は、体重比で成人男性の42%、同女性の36%を占める。このため体格等にもよるが大人で300g前後のグリコーゲンを蓄えることができる。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲンをグルコース単位に分解する。グリコーゲンはグルコースが一分子少なくなり、遊離するグルコース分子は グルコース-1-リン酸となる。グルコース-1-リン酸が代謝されるには、ホスホグルコムターゼによってグルコース-6-リン酸に変換される必要がある（グリコーゲンホスホリラーゼを参照）。肝臓はグルコース-6-ホスファターゼを持ち、解糖系や糖新生でできたグルコース-6-リン酸のリン酸基を外すことができる。こうしてできたグルコースは血液中に放出され、他の細胞に運ばれる。グルコース-6-ホスファターゼは、グルコースの恒常性維持のための役割をもつ肝臓と腎臓で見られ、網状組織内部原形質の内膜に存在する（グルコース-6-ホスファターゼを参照）。肝臓と腎臓以外の筋肉ではこの酵素を含んでおらず、グルコース-6-リン酸のリン酸基を外してグルコースに変換できないために細胞膜を通過することができず（グルコース-6-リン酸を参照）、筋肉中のグリコーゲンは他臓器でグルコースとして利用することができず、筋肉自らのエネルギー源として使用される。経口的に摂取された糖の2-3割は骨格筋で利用されると言われているが、骨格筋の糖消費が十分でない場合、食後に高血糖が起こる。

肥満とインスリン抵抗性 
脂肪が過剰に蓄積し、それに伴って脂肪細胞が肥大化すると、内臓に存在する脂肪細胞から遊離脂肪酸が遊離される。この脂肪酸の一部が骨格筋や肝細胞に運ばれ、骨格筋内へ運ばれた脂肪酸はタンパク質分子をリン酸化する酵素であるプロテインキナーゼCを活性化し、更にNF-κBに関連したIκBαのセリン残基をリン酸化する酵素複合体であるIκB kinase (IKK)が活性化され、インスリン受容体基質である「IRS1タンパク」のセリン残基をリン酸化する。この経路で、「IRS1タンパク」がリン酸化されると、正常なリン酸化過程が阻害され、結果的にIRS1以降の信号が伝達されず、インスリン依存のブドウ糖輸送体であるGLUT4を膜に移送できなくなる。GLUT4が機能しにくくなると、グルコースが細胞に取り込まれにくくなる。これが「インスリン抵抗性」と呼ばれる状態である。脂肪細胞からは単球走化性タンパク質であるMCP-1が遊離され、MCP-1は単球を引き寄せ、細胞外に出た単球は活性化されてマクロファージとなる。このマクロファージは脂肪細胞の周囲に集積し、ここから腫瘍壊死因子として知られるTNFαを分泌する。TNFαが受容体に結合すると、セリン・スレオニンキナーゼであるJNK(C-Jun Amino-terminal Kinase)が、インスリン受容体基質「IRS1タンパク」のセリン残基をリン酸化する。この経路でも、前述の仕組みと同様にインスリン抵抗性となる。また、TNFαは、GLUT4の発現を抑制する作用もある。TNFαのこれらの作用は著明なインスリン抵抗性を示す。脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンは、TNFαや遊離脂肪酸と異なり、インスリン受容体の感受性を上げるが、脂肪細胞の肥大化によりアディポネクチンの分泌が低下し、結果としてインスリン抵抗性を示す。

星薬科大学の教授、鎌田勝雄は「日本人は『倹約遺伝子』（食べたものを脂肪として蓄積する遺伝子）が発達している」と断言しているが、鎌田はこれについての根拠を示していない。

病態 
インスリン抵抗性の患者においては、以下のことが起こっていると考えられている
 インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたす。高インスリン血症は以下の機序により生活習慣病の原因となる
 肝臓のVLDL産生増加をきたし、中性脂肪高値をもたらす
 腎尿細管へのインスリンの直接作用によりナトリウム貯留を引き起こし、これが水分を貯留し血糖値を下げる作用につながるが、水分の貯留により高血圧を発症させる。
 血管内皮細胞を増殖させ、アテローム性動脈硬化症を発症させる

検査 

最も正確にインスリン抵抗性状態を測定できる方法は、グルコースクランプ法である。「SSPG法」(Stedy State Plasma Glucose) も有用である。

外因性インスリン投与や内因性インスリン分泌を刺激する薬剤の投与が行われておらず、インスリンの分泌機能に支障がなければ、空腹時の血清インスリン値と空腹時血糖からインスリン抵抗性を推定できる。

「HOMA-R指数」（Homeostasis Model Assessment Ratio, Homeostasis Model Assessment as an Index of Insulin Resistance, HOMA-IR)も有効な予測値である。「HOMA-R=IRI (μu/ml ) ×FPG (mg/dL)÷405」が用いられる。量的インスリン感受性検査指数(Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)QUICKI index=1/{log insulin (µU/ml) + log glucose (mg/dl)}も用いられるが、内因性のインスリン枯渇や外因性インスリン投与においては利用されるべきではない。

インスリンの過剰分泌 
インスリン(Insulin)とは、膵臓のランゲルハンス島にあるβ細胞(Beta Cell)から分泌されるペプチドホルモンである。細胞によるブドウ糖の取り込みを促進し、炭水化物、脂質、タンパク質の代謝を調節し、分裂を促進する効果を通じて細胞分裂と成長を促進し、正常な血糖値を維持する。インスリン抵抗性とは、インスリンが肝臓、脂肪組織、骨格筋といった末梢標的組織において、インスリンの機能が損なわれたり、弱まったり、機能を発揮できない状態を指す。インスリン抵抗性は、2型糖尿病の発症にも関与する極めて重要な病因因子である。

高血糖になると、膵臓は、血糖値を正常な状態に戻そうとしてさらに多くのインスリンを分泌するが、これは高インスリン血症の原因となる。筋肉細胞や脂肪細胞におけるインスリン感受性は低下し、血糖値は低下せず、インスリン抵抗性に対処するために膵臓のβ細胞は過剰な量のインスリンを分泌しようとする。

炭水化物と高血糖 
たとえ運動していても、炭水化物を食べている限り高血糖は防げない。運動中は血糖値の上昇が抑えられているが、運動を終えた途端に血糖値は急上昇する。炭水化物が多いものを食べている限り、高血糖状態は続く。高血糖もインスリン抵抗性も運動では防げない。

インスリン抵抗性と疾患 

また、糖尿病の有無に関係なく、空腹時のインスリン濃度が上昇するか、インスリンの分泌量が増えるだけで、脳の認知機能は低下する。

カナダの医師、ジェイスン・ファン(Jason Fung)は「糖尿病患者はインスリンを注射しているだけで死亡率が倍になる。高血糖においては、癌細胞は大量のブドウ糖をエサにして増殖していく」と書いた。アテローム性動脈硬化症は、心臓発作、脳卒中、末梢血管疾患の前兆である。インスリンの濃度が高いだけでアテローム性動脈硬化症が発生し、インスリンの濃度が低下すると症状は回復する。これは1949年の時点で実証されていた。インスリン受容体はヒトの班の内部に存在する。インスリンは斑の増殖を刺激・誘導し、アテローム性動脈硬化症の進行を促進する。

8年間かけて行われたこの研究結果は『Journal of the American Medical Association: JAMA』に掲載された。『女性の健康構想』の研究結果は、「癌や心血管疾患を防ぐという目的において、低脂肪食には何の効果も無い」、「動物性脂肪を食事から排除しても、健康の改善には何の役にも立たない」ことも示した。『女性の健康構想』の研究者は「野菜や果物が多く、脂肪が少ない食事が、癌の危険度を下げることを示す証拠は見付からなかった」と書いた。

インスリン抵抗性と癌 
インスリン抵抗性は、癌、心臓病、脳卒中、2型糖尿病、メタボリック症候群、脂肪肝、肥満、アルツハイマー型認知症に強く関与する。

インスリンは発癌を促進し、血中のインスリン濃度が上昇するだけで、癌による死亡率が上昇する。癌とは炎症性の疾患であり、全身性の炎症は癌患者に見られる特徴である。炎症は癌の発生と進行に関与しており、炎症とインスリン抵抗性は、癌において重要な役割を果たす。1991年から1996年にかけて、12000人以上の糖尿病患者について調査した研究では、インスリンの投与量が多ければ多いほど、死亡率が高かった。インスリンの投与量が多かった群では、そうでなかった群と比較して、死亡率が279%上昇した。

炭水化物の摂取 

血糖値が高い状態でビタミンCを摂取した場合、身体への吸収は抑制される。これは、摂取したはずのビタミンが細胞に吸収されるのをインスリンが妨害するからである。これにより、炭水化物と一緒に摂取したビタミンCは、全て尿と一緒に排泄されてしまう。

脂肪の摂取 
コホート研究『The Lancet』飽和脂肪酸不飽和脂肪酸心筋梗塞

飽和脂肪酸を多価不飽和脂肪酸の一種であるリノール酸に置き換えて摂取した場合、血清コレステロールは低下するうえに、全死因の死亡率、心血管疾患や冠状動脈性心疾患による死亡率が上昇する（飽和脂肪の摂取を減らすと死亡率が上昇した）。これは、ミネソタ大学の生理学者、アンセル・キース(Ancel Keys)が1968年に実施した「ミネソタ冠状動脈実験」(The Minnesota Coronary Experiment)にて明らかになった。また、炭水化物の摂取量を増やしたり、飽和脂肪酸の代わりに多価不飽和脂肪酸の摂取量を増やすと、冠動脈アテローム性動脈硬化は進行しやすくなる。

ケトン食療法

片頭痛癲癇発作

ウィリアム・ファルーンは「多過ぎる量のインスリンは毒」であり、「癌の原因となる」と書いた。ジェイスン・ファンは「糖尿病患者は、さまざまな癌になりやすくなる」「高血糖状態でインスリンをたくさん投与すると血糖値は下がるが、高インスリン血症やインスリン抵抗性は改善されず、悪化する」「必要以上の量のインスリンは有毒である」と書いた。

出典

参考文献

資料 
 Low-fat dietary pattern and risk of colorectal cancer: the Women's Health Initiative Randomized Controlled Dietary Modification Trial Beresford SA, Johnson KC, Ritenbaugh C, Lasser NL, Snetselaar LG, Black HR, et al. (February 2006). JAMA. 295 (6): 643–654. 
 Insulin Resistance and Cancer Risk: An Overview of the Pathogenetic Mechanisms Biagio Arcidiacono, Stefania Iiritano, Aurora Nocera, Katiuscia Possidente, Maria T. Nevolo, Valeria Ventura, Daniela Foti, Eusebio Chiefari, and Antonio Brunetti. Exp Diabetes Res. 2012; 2012: 789174. Published online 2012 Jun 4.   
 The role of the insulin/IGF system in cancer: lessons learned from clinical trials and the energy balance-cancer link 
 Hyperinsulinemia in Obesity, Inflammation, and Cancer Anni M.Y. Zhang, Elizabeth A. Wellberg, Janel L. Kopp, and James D. Johnson. Diabetes Metab J. 2021 May; 45(3): 285–311. Published online 2021 Mar 29.   

内分泌学
糖尿病
ていこうせい