Penghambat aromatase

Inhibitor aromatase (AI) adalah kelas obat yang digunakan dalam pengobatan kanker payudara pada wanita dan pria pascamenopause,   dan ginekomastia pada pria. Mereka juga dapat digunakan "di luar label" untuk mengurangi konversi estrogen ketika menambah testosteron secara eksogen. Mereka juga dapat digunakan untuk kemoprevensi pada wanita yang berisiko tinggi terkena kanker payudara.

Aromatase adalah enzim yang mengkatalisis langkah aromatisasi kunci dalam sintesis estrogen. Aromatase mengubah cincin enone prekursor androgen seperti testosteron, menjadi fenol, sehingga melengkapi sintesis estrogen. Dengan demikian, AI adalah penghambat sintesis estrogen. Karena kanker payudara dan ovarium dengan hormon positif bergantung pada estrogen untuk pertumbuhannya, AI digunakan untuk memblokir produksi estrogen atau memblokir aksi estrogen pada reseptor.

Manfaat medis

Kanker 
Berbeda dengan wanita pramenopause yang sebagian besar estrogennya diproduksi di ovarium, pada wanita pascamenopause estrogen terutama diproduksi di jaringan perifer tubuh. Karena beberapa kanker payudara merespons estrogen, menurunkan produksi estrogen di lokasi kanker (yaitu jaringan adiposa payudara) dengan penghambat aromatase telah terbukti menjadi pengobatan yang efektif untuk kanker payudara yang sensitif terhadap hormon pada wanita pascamenopause.  Inhibitor aromatase umumnya tidak digunakan untuk mengobati kanker payudara pada wanita pramenopause karena, sebelum menopause, penurunan estrogen mengaktifkan poros hipotalamus dan hipofisis untuk meningkatkan sekresi gonadotropin, yang pada gilirannya merangsang ovarium untuk meningkatkan produksi androgen. Kadar gonadotropin yang meningkat juga meningkatkan regulasi promotor aromatase, meningkatkan produksi aromatase dalam kondisi peningkatan substrat androgen. Hal ini akan melawan efek penghambat aromatase pada wanita pramenopause, karena total estrogen akan meningkat.

Bidang penelitian klinis yang sedang berjalan mencakup optimalisasi terapi hormonal tambahan pada wanita pascamenopause yang menderita kanker payudara. Tamoxifen (sebuah SERM) secara tradisional merupakan pengobatan pilihan, namun uji coba ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone (sendiri) atau Combination (kombinasi)) menunjukkan bahwa pada wanita dengan kanker payudara positif reseptor estrogen lokal, wanita yang menerima anastrozole AI memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan kelompok tamoxifen.  Uji coba AI yang digunakan sebagai terapi tambahan, ketika diberikan untuk mencegah kekambuhan setelah operasi kanker payudara, menunjukkan bahwa AI berhubungan dengan kelangsungan hidup bebas penyakit yang lebih baik dibandingkan tamoxifen, namun hanya sedikit uji klinis yang dianalisis secara konvensional yang menunjukkan bahwa AI memiliki keunggulan kelangsungan hidup secara keseluruhan dibandingkan dengan tamoxifen, dan tidak ada bukti kuat bahwa obat ini dapat ditoleransi dengan lebih baik.

Ginekomastia 
Inhibitor aromatase telah disetujui untuk pengobatan ginekomastia pada anak-anak dan remaja.

Induksi ovulasi 
Stimulasi ovarium dengan penghambat aromatase letrozole telah diusulkan untuk induksi ovulasi guna mengobati infertilitas wanita yang tidak diketahui penyebabnya. Dalam studi multi-pusat yang didanai oleh Institut Nasional Kesehatan dan Perkembangan Anak, stimulasi ovarium dengan letrozole menghasilkan frekuensi kehamilan ganda yang jauh lebih rendah (yaitu kembar atau kembar tiga) namun juga frekuensi kelahiran hidup yang lebih rendah, dibandingkan dengan gonadotropin tapi tidak dengan klomifen.

Efek samping 
Pada wanita, efek sampingnya termasuk peningkatan risiko terkena osteoporosis dan gangguan sendi seperti arthritis, arthrosis, dan nyeri sendi. Pria tampaknya tidak menunjukkan efek buruk yang sama terhadap kesehatan tulang.  Bifosfonat kadang-kadang diresepkan untuk mencegah osteoporosis yang disebabkan oleh inhibitor aromatase, tetapi juga memiliki efek samping serius lainnya, yaitu osteonekrosis rahang. Karena statin memiliki efek memperkuat tulang, menggabungkan statin dengan penghambat aromatase dapat membantu mencegah patah tulang dan dugaan risiko kardiovaskular, tanpa berpotensi menyebabkan osteonekrosis pada rahang.  Efek samping yang lebih umum terkait dengan penggunaan inhibitor aromatase termasuk penurunan tingkat pematangan dan pertumbuhan tulang, infertilitas, perilaku agresif, insufisiensi adrenal, gagal ginjal, rambut rontok,   dan disfungsi hati. Pasien dengan kelainan hati, ginjal, atau adrenal mempunyai risiko lebih tinggi terkena efek samping.

Mekanisme aksi 

Inhibitor aromatase bekerja dengan menghambat kerja enzim aromatase, yang mengubah androgen menjadi estrogen melalui proses yang disebut aromatisasi. Karena jaringan payudara dirangsang oleh estrogen, menurunkan produksinya merupakan salah satu cara untuk menekan kambuhnya jaringan tumor payudara. Sumber utama estrogen adalah ovarium pada wanita pramenopause, sedangkan pada wanita pascamenopause sebagian besar estrogen tubuh diproduksi di jaringan perifer (di luar SSP), dan juga di beberapa lokasi SSP di berbagai wilayah di otak. Estrogen diproduksi dan bekerja secara lokal di jaringan-jaringan ini, namun setiap estrogen yang bersirkulasi, yang memberikan efek estrogenik sistemik pada pria dan wanita, merupakan hasil dari estrogen yang keluar dari metabolisme lokal dan menyebar ke sistem peredaran darah.

Jenis 
Ada dua jenis penghambat aromatase yang disetujui untuk mengobati kanker payudara: 

 Inhibitor steroid ireversibel, seperti exemestane (Aromasin), membentuk ikatan permanen dan menonaktifkan dengan enzim aromatase.
 Inhibitor nonsteroid, seperti triazol anastrozole (Arimidex) dan letrozole (Femara), menghambat sintesis estrogen melalui kompetisi reversibel.

Anggota 

Penghambat aromatase (AI) meliputi:

Non-selektif 

 Aminoglutethimide (Elipten, Cytadren, Orimeten)
 Testolakton (Teslac)

Selektif 

 Anastrozol (Arimidex)
 Letrozol (Femara)
 Eksemestan (Aromasin)
 Vorozole (R-76713; Rivizor)
 Formestana (Lentaron)
 Fadrozole (Afema)

Tidak diketahui 

 1,4,6-Androstatrien-3,17-dione (ATD)
 4-Androstena-3,6,17-trion ("6-OXO")

Selain AI farmasi, beberapa unsur alami memiliki efek penghambat aromatase, seperti daun damiana.

Sejarah 
Pengembangan inhibitor aromatase pertama kali dirintis oleh karya ahli farmakologi Inggris Angela Brodie di Fakultas Kedokteran Universitas Maryland, yang pertama kali menunjukkan kemanjuran Formestane dalam uji klinis pada tahun 1982.  Obat ini pertama kali dipasarkan pada tahun 1994. 

Investigasi dan penelitian telah dilakukan untuk mempelajari penggunaan inhibitor aromatase untuk merangsang ovulasi, dan juga untuk menekan produksi estrogen.  Inhibitor aromatase telah terbukti membalikkan penurunan testosteron yang berkaitan dengan usia, termasuk hipogonadisme primer.  Ekstrak jamur tertentu telah terbukti menghambat aromatase ketika dievaluasi dengan uji enzim, dengan jamur putih menunjukkan kemampuan terbesar untuk menghambat enzim.   AI juga telah digunakan secara eksperimental dalam pengobatan remaja dengan pubertas tertunda.

Riset 
Penelitian menunjukkan bahwa jamur kancing umum memiliki sifat anti- aromatase  dan oleh karena itu kemungkinan memiliki aktivitas anti-estrogen. Pada tahun 2009, studi kasus-kontrol terhadap kebiasaan makan 2018 wanita di Tiongkok tenggara mengungkapkan bahwa wanita yang mengonsumsi lebih dari 10 gram jamur segar atau lebih dari 4 gram jamur kering per hari memiliki insiden kanker payudara sekitar 50% lebih rendah. Wanita di Tiongkok yang mengonsumsi jamur dan teh hijau memiliki risiko 90% lebih rendah terkena kanker payudara.  Namun ruang lingkup penelitian ini relatif kecil (2018 partisipan) dan terbatas pada wanita di Tiongkok tenggara.

Ekstrak ramuan damiana (Turnera diffusa) terbukti menekan aktivitas aromatase, termasuk senyawa terisolasi pinocembrin dan acacetin.  [ lebih baik sumber diperlukan ]

Penghambat aromatase alami

Referensi

Pranala luar 

 
Progonadotropin
Obat antineoplastik hormonal
Penghambat aromatase
Halaman dengan terjemahan tak tertinjau