Sindrom Ehlers-Danlos

Sindrom Ehlers-Danlos adalah kumpulan gejala yang disebabkan oleh kelemahan pada jaringan ikat yang menyokong kulit, tulang, atau sendi. Kondisi ini terjadi akibat mutasi atau kelainan genetik.

Gejala dan tanda

Muskuloskeletal 
Gejala sistem muskuloskeletal penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah nyeri sendi dan deformitas, nyeri otot (mialgia), nyeri saraf (neuralgia), ketidakstabilan sendi yang menyebabkan dislokasi dan atau subluksasi dan cedera, kelemahan dan ketegangan otot, kelemahan laring dan pita suara, kelemahan otot dasar panggul, prolaps rektum, prolaps kandung kemih, prolaps uterus, kelemahan saraf (neuropati), dan kerusakan saraf sensoris.

Kulit 
Gejala kulit pada penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah kulit yang lembut seperti beledu, berbagai macam bentuk hiperekstensibilitas kulit, kerapuhan kulit yang mudah luka atau memar (derajat memar termasuk adanya bekuan darah di bawah kulit atau hematoma), pembentukan jaringan parut yang sifatnya berat, penyembuhan luka yang lambat dan jelek, serta pembentukan pseudotumor moluskoid (luka borok yang berhubungan dengan jaringan parut akibat sering terkena tekanan misalnya pada daerah siku).

Kardiovaskular 
Gejala kardiovaskular pada penderita sindrom Ehlers-Danlos adalah peningkatan risiko terjadinya diseksi arteri koronaria, infark miokardium, tamponade jantung, ruptur otot katup mitral, varises vena, ruptur arteri yang didahului oleh aneurisma, fistula arteri-vena, aneurisma arteri, strok, dan peningkatan risiko ruptur ventrikel.

Pencernaan 
Gejala pencernaan yang paling umum terjadi adalah ruptur kolon spontan (biasanya kolon sigmoid), ruptur usus kecil, pembentukan fistula setelah operasi abdomen, ruptur lambung, dan ruptur esofagus.

Mata 
Pada mata dapat timbul keratokonus (kornea mata menonjol sehingga menyebabkan penipisan kornea), fistula kavernosus-karotis yang ditandai dengan nyeri mata.

Penyebab 
Sindrom Ehlers-Danlos (EDS) merupakan kondisi yang disebabkan oleh kelainan genetik yang pola pewarisannya secara dominan autosom atau resesif autosom. Di antara semua tipe EDS, hanya EDS hipermobilitas yang belum diketahui dengan pasti gen yang bertanggung jawab untuk terjadinya kondisi ini.

Hingga saat ini ada 20 gen yang mengalami mutasi yang telah diketahui. Gen COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, dan COL5A2 adalah gen yang menyediakan instruksi untuk pembuatan beberapa jenis kolagen. Gen ADAMTS2, FKBP14, PLOD1, dan TNXB menyediakan instruksi untuk pembuatan protein yang berinteraksi dengan kolagen. Mutasi pada gen-gen ini akan menyebabkan kelemahan jaringan ikat di kulit, tulang, dan bagian tubuh lainnya. Untuk gen β3GALT6, β4GALT7, C1R, COL12A1, DSE, PRDM5, SLC39A13, dan ZNF469 hingga saat ini belum diketahui mekanismenya dalam menyebabkan kumpulan gejala ini.

RA: resesif autosom DA: dominan autosom

Tipe

EDS klasik atau classical EDS (cEDS) 
Kriteria mayor untuk EDS klasik adalah:

 Hiperekstensibilitas kulit dan jaringan parut atropik. Penilaiannya dilakukan dengan cara mencubit dan mengangkat lapisan subkutan kulit. Standar kriteria ini adalah 1.5 cm untuk bagian distal lengan bawah dan punggung tangan, 3 cm untuk daerah leher, siku, dan lutut, serta 1 cm di daerah telapak tangan.
 Hipermobilitas semua sendi atau generalized joint hypermobility (GJH) Keluhan ini tergantung pada usia, jenis kelamin, dan latar belakang etnis penderita. Penilaiannya menggunakan skala Beighton.

Kriteria minor untuk EDS klasik adalah:

 Kulit sehalus beledu
 Pseudotumor moluskoid
 Sferoid subkutan
 Komplikasi hipermobilitas sendi (terkilir, dislokasi/subluksasi)
 Hipotonia, keterlambatan perkembangan motorik
 Mudah mengalami memar
 Gambaran ekstensibilitas dan fragilitas jaringan (hernia hiatus, prolaps ani pada anak)
 Komplikasi pembedahan
Riwayat dalam keluarga

Kriteria diagnosis EDS klasik adalah kriteria mayor pertama atau kriteria kedua disertai dengan paling tidak 3 gejala minor. Diagnosis pasti untuk EDS klasik ditetapkan dengan pemeriksaan molekular genetik. Kondisi ini diwariskan secara dominan autosom.

EDS seperti tipe klasik atau classical-like EDS (clEDS) 
Kriteria mayor EDS tipe klasik adalah:
 Hiperekstensibilitas kulit dengan tekstur kulit seperti beledu dan tidak ditemukan jaringan parut atropik
 GJH dengan atau tanpa dislokasi sendi (bahu dan pergelangan kaki)
 Kulit yang mudah memar atau mengalami ekimosis spontan (perubahan warna kulit karena perdarahan di bawah kulit).
Kriteria minor EDS tipe klasik adalah:

 Deformitas pada kaki (brakidaktili dengan kulit yang berlebih, pes planus, papul piezogenik
 Bengkak pada kaki tanpa adanya kondisi gagal jantung
 Kelemahan otot tungkai di bagian pangkal dan ujung yang bersifat ringan
 Polineuropati aksonal
 Atrofi otot di tangan dan kaki
 Tangan akrogeria, Mallet finger, klinodaktili, dan brakidaktili
 Prolaps rahim/vagina/rektum

Diagnosis EDS seperti tipe klasik harus memiliki tiga kriteria mayor dan ditambah dengan riwayat keluarga yang diwariskan secara resesif autosom.

EDS kardiovalvular atau cardiac-valvular EDS (cvEDS) 
Kriteria mayor untuk EDS kardiovalvular adalah:

 Adanya masalah katup jantung progresif yang berat (katup aorta atau katup mitral)
 Keterlibatan kulit: hiperekstensibilitas kulit, jaringan parut atropik, penipisan kulit, mudah memar
 Hipermobilitas sendi (tipe umum atau sendi-sendi kecil)
Kriteria minor untuk EDS kardiovalvular adalah:

 Hernia inguinalis
 Pectus excavatum
 Dislokasi sendi
 Deformitas kaki: pes planus (kaki rata), pes planovalgus, dan hallux valgus

Diagnosis EDS kardiovalvular ditegakkan dengan kriteria mayor pertama disertai riwayat dalam keluarga yang diturunkan secara resesif autosom atau salah satu kriteria mayor disertai paling tidak dua kriteria minor.

EDS vaskular atau vascular EDS (vEDS) 
Kriteria mayor EDS vaskular adalah:

 Riwayat keluarga dengan vEDS varian COL3A1
 Ruptur arteri pada usia muda
 Perforasi kolon sigmoid spontan tanpa adanya penyakit divertikulum atau gangguan usus lainnya
 Ruptur rahim pada trimester ketiga tanpa ada operasi sesar dan atau robekan perineum sebelum melahirkan
 Pembentukan fistula sinus kavernosus karotis tanpa adanya riwayat trauma
Kriteria minor EDS vaskular adalah:

 Terdapat memar yang tidak berhubungan dengan riwayat trauma dan atau trauma di tempat yang tidak lazim seperti pipi dan punggung
 Kulit yang tipis dan translusen dengan pembuluh darah vena yang tampak jelas
 Struktur wajah kraniofasial yang abnormal
 Pneumotoraks spontan
 Akrogeria
 Ekuinovarus talipes
 Dislokasi sendi kongenital
 Hipermobilitas sendi kecil
 Ruptur sendi dan otot
 Keratokonus
 Kerapuhan gusi
 Varises vena yang timbul pada usia di bawah 30 tahun

Diagnosis EDS vaskular minimal harus ada riwayat keluarga dengan penyakit ini, ruptur arteri atau diseksi arteri sebelum usia 40 tahun, ruptur kolon sigmoid yang penyebabnya tidak diketahui, atau ada pneumotoraks spontan.

EDS hipermobilitas atau hypermobile EDS 
Diagnosis kondisi ini masih didasarkan pada keluhan yang ada. Penyebabnya secara genetik belum ditemukan. Kriteria untuk EDS hipermobilitas adalah:

 GJH
 Tidak terdapat kerapuhan pada kulit, kondisi ini tidak memenuhi kriteria Ehlers-Danlos yang lain atau penyakit jaringan ikat yang lain, tidak memenuhi kriteria diagnosis penyakit apa pun yang berhubungan dengan hipermobilitas sendi.
 Dua atau lebih gambaran berikut (A dan B, A dan C, B dan C, atau A dan B dan C).

Gambaran A adalah manifestasi sistemik atas paling tidak 5 kelainan jaringan ikat. Gejala yang termasuk di dalam gambaran A adalah kulit seperti beledu, hiperekstensibilitas kulit yang bersifat ringan, stria pada kulit yang timbul tanpa penyebab yang jelas, papul piezogenik di kedua tumit, hernia abdomen rekuren atau multipel, jaringan parut atropik di dua bagian tubuh, prolaps rektum dan atau rahim pada wanita, gigi yang bertumpuk, arachnodactyly, prolaps katup mitral ringan, pelebaran ujung aorta, dan perbandingan panjang lengan dengan tinggi badan ≥ 1,05.

Gambaran B adalah riwayat dalam keluarga, dengan satu atau lebih keluarga tingkat pertama yang menderita kondisi ini. Gambaran C adalah terdapat komplikasi muskuloskeletal. Gejalanya adalah nyeri otot dan tulang di tungkai yang timbul tiap hari setidaknya selama 3 bulan, nyeri otot dan tulang yang kronis, dislokasi sendi berulang tanpa adanya trauma.

EDS artrokalasia atau arthrochalasia EDS (aEDS) 
Kriteria mayor EDS artrokalasia adalah:

 Dislokasi panggul bilateral yang bersifat kongenital
 GJH yang berat, dengan dislokasi multipel
 Hiperekstensibilitas kulit
Kriteria minor EDS artrokalasia adalah:

 Hipotonia otot
 Kiposkoliosis
 Osteopeni ringan pada pemeriksaan radiologi
 Kerapuhan jaringan termasuk di dalamnya jaringan parut atropik

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria 1 ditambah paling tidak kriteria 3 atau kriteria 2 dengan setidaknya 2 kriteria minor.

EDS dermatosparaksis atau dermatosparaxis EDS (dEDS) 
Kriteria mayor EDS dermatoparaksis adalah:

 Kerapuhan kulit ekstrem dengan kulit yang koyak saat lahir
 Struktur wajah kraniofasial yang abnormal
 Kulit berlebih yang kendur dengan kelebihan kulit di pergelangan tangan dan pergelangan kaki
 Kerutan di daerah tangan
 Memar hebat hingga terjadi hematoma subkutan dan perdarahan
 Hernia umbilikus
 Retardasi perkembangan setelah lahir
 Tubuh, tangan dan kaki yang pendek
 Komplikasi perinatal akibat kerapuhan jaringan ikat

Kriteria minor EDS dermatosparaksis adalah:

 Tekstur kulit yang seperti adonan kue
 Hiperekstensibilitas kulit
 Jaringan parut atropik
 GJH
 Komplikasi berupa ruptur kandung kemih, diafragma, dan prolaps rektum
 Perkembangan motorik yang terlambat
 Osteopeni
 Hirsutisme
 Kelainan gigi
 Gangguan refraksi seperti astigmatisma dan miopia
 Strabismus

Kriteria diagnosis kondisi ini adalah adanya kerapuhan kulit ekstrem (kriteria mayor 1) dan gambaran kraniofasial yang khas (kriteria mayor 2) ditambah dengan satu kriteria mayor lainnya atau tiga kriteria minor. Diagnosis pasti adalah dengan pemeriksaan molekular genetik. Kondisi ini diturunkan secara resesif autosom.

EDS kifoskoliosis atau kyphoscoliotic EDS (kEDS) 
Kriteria mayor EDS kifoskoliosis adalah:

 Hipotonia otot kongenital
 Kifoskoliosis kongenital atau dini
 GJH dengan dislokasi
Kriteria minor EDS kifoskoliosis adalah:

 Hiperekstensibilitas kulit
 Kulit yang mudah memar
 Aneurisma arteri atau ruptur arteri yang berukuran sedang
 Osteopeni/osteoporosis
 Sklera biru
 Hernia umbilikus atau hernia inguinalis
 Deformitas tulang dada
 Gambaran wajah Marfanoid
 Ekuinovarus talipes
 Gangguan refraksi seperti astigmatisma dan miopia

Kriteria minimal untuk EDS kiposkoliosis adalah kriteria mayor 1 dan 2 ditambah dengan kriteria 3 atau kriteria 1 dan 2 ditambah paling tidak 3 kriteria minor.

Sindrom kornea rapuh atau brittle cornea syndrome (BCS) 
Kriteria mayor sindrom kornea rapuh adalah:

 Penipisan kornea dengan atau tanpa ruptur
 Keratokonus progresif dini
 Keratoglobus progresif dini
 Sklera biru

Kriteria minor sindrom kornea rapuh adalah:

 Enukleasi atau jaringan parut pada kornea akibat mengalami ruptur sebelumnya
 Hilangnya jaringan kornea yang progresif khususnya di bagian tengah
 Miopia berat dengan panjang aksial yang normal atau mengalami peningkatan
 Ablasio retina
 Ketulian yang umumnya merupakan gangguan konduksi dan sensorineural, bersifat progresif, berfrekuensi tinggi.
 Membran timpani yang mengalami komplians (rasio perubahan panjang terhadap perubahan gaya atau tekanan) yang berlebihan
 Displasia panggul kongenital
 Hipotonia pada bayi baru lahir yang bersifat ringan
 Skoliosis
 Araknodaktili
 Hipermobilitas sendi bagian distal (ujung)
 Pes planus, halluks valgus
 Kontraktur jari-jari yang bersifat ringan khususnya jari ke-5
 Kulit yang halus seperti beledu dan translusen

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 ditambah salah satu dari kriteria mayor yang lainnya atau 3 kriteria minor.

EDS spondilodisplasia atau spondylodysplastic EDS (spEDS) 
Kriteria mayor EDS spondilodisplasia adalah:

 Postur pendek
 Hipotonia otot
 Tungkai yang melengkung
Kriteria minor EDS spondilodisplasia adalah:

 Hiperekstensibilitas kulit, struktur kulit yang lembut seperti adonan kue dan translusen
 Pes planus
 Perkembangan motorik yang terlambat
 Osteopeni
 Perkembangan kognitif yang terlambat

Kriteria minimal kondisi ini adalah kriteria mayor 1 dan 2 disertai dengan gambaran radiologi yang abnormal dan setidaknya 3 kriteria minor.

EDS muskulokontraktur atau musculocontractural EDS (mcEDS) 
Kriteria mayor EDS muskulokontraktur adalah:

 Kontraktur multipel kongenital
 Gambaran kraniofasial yang khas saat lahir
 Gambaran kelainan kulit termasuk kerapuhan kulit dengan jaringan parut atropik, dan peningkatan kerutan di daerah tangan.
Kriteria minor EDS muskulokontraktur adalah:

 Dislokasi berulang
 Deformitas tulang dada
 Deformitas tulang belakang (skoliosis, kifoskoliosis)
 Struktur jari tangan yang abnormal
 Deformitas talipes (kaki rata) progresif
 Hematoma subkutan yang luas
 Konstipasi kronis
 Divertikulum kolon
 Pneumotoraks atau pneumohemotoraks
 Nefrolitiasis/sistolitiasis
 Hidronefrosis
 Kriptorkidisme pada pria
 Strabismus
 Kelainan refraksi (miopia, astigmatisma)
 Glaukoma atau peningkatan tekanan bola mata

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria 1 dan 2 pada saat kelahiran atau usia balita atau kriteria mayor 1 dan 3 pada usia remaja.

EDS miopatik atau myopathic EDS (mEDS) 
Kriteria mayor EDS miopatik adalah:

 Hipotonia otot kongenital dan atau atropi yang membaik seiring pertambahan usia
 Kontraktur sendi proksimal (lutut, panggul, dan siku)
 Hipermobilitas bagian pangkal sendi
Kriteria minor ESD miopatik adalah:

 Kulit yang halus dan seperti adonan kue
 Jaringan parut atropik
 Perkembangan motorik yang terlambat
 Hasil dari biopsi kulit menunjukkan miopati

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 ditambah kriteria mayor lainnya atau kriteria mayor 1 ditambah tiga kriteria minor.

EDS periodontal atau periodontal EDS (pEDS) 
Kriteria mayor EDS periodontal adalah:

 Periodontitis berat dan sulit sembuh pada usia dini
 Kurangnya perlengketan ginggiva
 Plak pretibial
 Riwayat keluarga derajat pertama yang memiliki kriteria untuk kondisi ini
Kriteria minor EDS periodontal adalah:

 Mudah memar
 Hipermobilitas sendi terutama bagian ujung sendi
 Hiperekstensibilitas dan kerapuhan kulit, jaringan parut atropik
 Peningkatan kejadian infeksi
 Hernia
 Gambaran wajah Marfanoid
 Akrogeria
 Pembuluh darah menonjol

Kriteria minimal untuk kondisi ini adalah kriteria mayor 1 atau 2 ditambah setidaknya dua kriteria mayor yang lainnya dan satu kriteria minor.

Referensi 

Penyakit
Penyakit kongenital