Pompa hidrogen kalium ATPase

Pompa hidrogen kalium ATPase, juga dikenal sebagai H+/K+ ATPase, adalah pompa protein yang berfungsi untuk memindahkan proton (asam) ke lumen lambung sehingga terbentuk asam lambung. Protein ini merupakan anggota dari kelompok ATPase tipe-P, juga dikenal sebagai ATPase E 1 -E 2 karena memiliki dua status yang berbeda.

Fungsi biologis dan lokasi 
H+/K+ ATPase berfungsi sebagai pompa proton dalam lambung. Pompa ini bekerja dengan cara menukar kalium dari lumen usus dengan hidronium pada sitoplasma sel parietal, dan terutama bertanggung jawab untuk membuat isi lambung menjadi lebih asam dan mengaktifkan enzim pencernaan pepsin. 

H+/K+ ATPase ditemukan pada sel parietal, suatu sel epitel khusus dalam mukosa lambung. Sel-sel ini memiliki sistem membran sekretori yang luas, dengan H+/K+ ATPase sebagai komponen protein utama dari membran ini. Sejumlah kecil pompa ini juga dapat ditemukan dalam medula ginjal.

Gen dan struktur protein 
H+/K+ ATPase  merupakan protein heterodimer dan merupakan produk dari dua gen. Subunit α, yang dikodekan oleh gen ATP4A, memiliki panjang sekitar 1000 asam amino dan mengandung situs katalitik enzim. Subunit ini membentuk pori melalui membran sel yang memungkinkan pengangkutan ion dan mengikat ion hidronium di dua situs aktif. Subunit α juga memiliki situs fosforilasi pada Asp385. Sementara itu, subunit β dikode oleh gen ATP4B, dan merupakan protein yang lebih kecil sekitar 300 asam amino. Subunit ini memiliki domain sitoplasma terminal-N sebanyak 36 asam amino, domain transmembran tunggal, dan domain ekstraseluler yang sangat terglikosilasi.

Subunit β ATPase H+/K+ memainkan peran penting dalam menstabilkan subunit α dan diperlukan agar pompa dapat berfungsi dengan baik. Subunit ini mencegah pompa bekerja secara terbalik, dan juga mengandung sinyal yang memandu heterodimer ke lokasi membran tertentu di dalam sel. Namun, beberapa sinyal ini tidak sepenting sinyal yang ditemukan di subunit α. 

Struktur H+/K+ ATPase telah dianalisis pada manusia, anjing, babi, tikus, dan kelinci dan telah ditemukan hampir identik pada semua spesies, dengan homologi 98%.

Mekanisme dan aktivitas pompa 
H+/K+ ATPase adalah anggota ATPase tipe-P, yang termasuk dalam kelas ATPase eukariotik. Mirip dengan Ca2+ dan Na+/K+ ATPase, H+/K+ ATPase berfungsi sebagai protomer α, β. Namun, pompa berbeda dari ATPase eukariotik lainnya karena bersifat elektronetral, yang berarti mengangkut satu proton ke dalam lumen lambung untuk setiap ion kalium yang diambil dari lumen lambung. Sebagai pompa ion, ATPase H+/K+ mampu mengangkut ion melawan gradien konsentrasi dengan menggunakan energi dari hidrolisis ATP. Selama siklus pengangkutan, gugus fosfat dipindahkan dari ATP ke H+/K+ ATPase, yang menyebabkan perubahan konformasi pada enzim, sehingga membantu pengangkutan ion.

Aktivasi pompa hidrogen kalium ATPase adalah proses tidak langsung yang diinisiasi oleh gastrin, yang merangsang sel ECL untuk melepaskan histamin. Histamin kemudian berikatan dengan reseptor H2 yang terletak di sel parietal, yang memicu jalur yang bergantung pada cAMP. Jalur ini menyebabkan protein pompa berpindah dari membran tubular sitoplasma ke kanalikuli yang terlipat dalam di dalam sel parietal yang terstimulasi. Setelah lokalisasi, pompa beralih di antara dua konformasi, E1 dan E2, untuk memfasilitasi pengangkutan ion melintasi membran.

Konformasi E1 mengikat fosfat dari ATP dan ion hidronium pada sisi sitoplasma. Selanjutnya, pompa protein beralih ke konformasi E2, yang memungkinkan ion hidronium dilepaskan ke dalam lumen. Dalam konformasi E2, protein mengikat kalium dan kemudian kembali ke konformasi E1, melepaskan fosfat dan K+ ke dalam sitoplasma. Hal ini memungkinkan terjadinya hidrolisis ATP lain, dan siklusnya berulang. Subunit β mencegah konformasi E2-P kembali ke konformasi E1-P, memastikan bahwa pemompaan proton searah. Jumlah ion yang diangkut per ATP bervariasi tergantung pada pH lambung, mulai dari 2H+/2K+ hingga 1H+/1K+.

Relevansi klinis 
Pendekatan utama untuk mengobati penyakit seperti penyakit refluks gastroesofagus (GERD) dan penyakit tukak lambung (PUD) adalah dengan menghambat pompa hidrogen kalium ATPase, sehingga mengurangi asam lambung. Meskipun pendekatan ini dapat meringankan gejala penyakit, namun tidak dapat mengatasi penyebab utama GERD (relaksasi abnormal sfingter esofagus) atau PUD (Helicobacter pylori dan NSAID).

Terdapat dua kelas utama obat yang telah digunakan untuk menghambat H+/K+-ATPase yaitu penghambat pompa proton (PPI) dan penghambat asam kompetitif kalium (PCAB). Pengembangan PPI dimulai dengan penemuan timoprazol pada 1975. PPI adalah prodrug yang diaktifkan oleh asam dan mengikat secara kovalen ke pompa aktif untuk menghambat hidrogen-kalium ATPase. PPI saat ini, seperti omeprazol, memiliki waktu paruh yang singkat sekitar 90 menit. 

Penghambat asam kompetitif kalium (PCAB) atau antagonis pompa asam (APA) adalah penghambat yang mencegah sekresi asam dengan mengikat situs aktif K+. PCAB bekerja lebih cepat daripada PPI karena tidak memerlukan aktivasi asam. Revaprazan adalah PCAB pertama yang digunakan secara klinis di Asia Timur, dan PCAB lainnya sedang dikembangkan karena tampaknya memberikan kontrol asam yang lebih baik dalam uji klinis.

Menonaktifkan pompa proton juga dapat mengakibatkan masalah kesehatan. Sebuah studi pada tikus menemukan bahwa mutasi pada subunit α pompa mengakibatkan aklorhidri, yang menyebabkan masalah penyerapan zat besi yang berujung pada kekurangan zat besi dan anemia. Meskipun penggunaan PPI belum dikaitkan dengan risiko anemia yang lebih tinggi, diperkirakan bahwa H+/K+-ATPase membantu penyerapan zat besi, tetapi mungkin tidak mutlak diperlukan.

Penelitian yang dilakukan di Jerman telah menunjukkan hubungan antara penggunaan PPI dan demensia, secara khusus menyebutkan bagaimana turunan benzimidazol, astemizol, dan lansoprazol, berinteraksi dengan agregat protein tau yang tidak normal (neurofibrillary tangles). Salah satu teori menunjukkan bahwa blokade non-selektif pompa natrium-kalium di otak dapat menyebabkan ketidakseimbangan osmotik atau pembengkakan sel. 

Selain itu, interaksi antara PPI dan obat lain yang memengaruhi pompa natrium-kalium, seperti digoksin dan warfarin, telah didokumentasikan dengan baik. Memori dikaitkan dengan astrosit, dan subunit alfa3 dari reseptor adenosin yang ditemukan dalam pompa hidrogen/natrium-kalium mungkin merupakan faktor kunci dalam demensia. Penggunaan PPI secara kronis dapat menyebabkan penurunan regulasi subunit alfa3, yang dapat meningkatkan kerusakan pada astrosit. Selain itu, terdapat hubungan yang kuat antara osteopetrosis, yang disebabkan oleh gen TCIRG1, dan pikun.

Referensi