Gangguan terkait CDK13

Gangguan terkait CDK13, juga dikenal sebagai kelainan jantung bawaan, fitur wajah dismorfik, dan gangguan perkembangan intelektual (congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorder, CHDFIDD), adalah penyakit genetik dominan autosomal yang sangat langka yang ditandai dengan penyakit jantung bawaan, kelainan intelektual, dan fitur wajah yang khas. Mereka yang terkena biasanya memiliki keterlambatan motorik dan bahasa, tonus otot yang rendah, dan dismotilitas gastrointestinal. Fitur wajah termasuk jembatan hidung yang lebar, mata lebar, telinga menonjol, ujung hidung datar, dan mulut kecil. Fitur yang kurang umum termasuk kelainan tulang belakang bawaan, gangguan pendengaran, atau kejang.

Sindrom ini disebabkan oleh mutasi pada gen CDK13, yang menyandi protein cyclin-dependent kinase 13. Kinase yang bergantung pada siklin adalah protein kinase yang penting untuk mengatur transkripsi DNA untuk diferensiasi sel. CDK13 mempromosikan ekspresi gen yang terlibat dalam berbagai proses perkembangan, dan proses ini terganggu atau tidak selesai ketika gen bermutasi. Sindrom ini didiagnosis ketika pengujian genetik mengkonfirmasi mutasi pada CDK13.

Perawatan dilakukan untuk mengurangi gejala. Obat, atau dalam kasus yang parah, gastrostomi dapat digunakan untuk dismotilitas gastrointestinal. Terapi wicara sedini mungkin atau alat bantu komunikasi dapat membantu perkembangan bahasa. Prognosisnya masih belum pasti, karena jumlahnya jarang, namun beberapa pasien di pertengahan dewasa ditemui masih hidup.

Hingga Januari 2019, setidaknya 44 orang dengan penyakit ini  telah diidentifikasi dan dipelajari. Mutasi pada CDK13 pertama kali diidentifikasi sebagai patogenik dalam studi kohor 2016, dan gangguan tersebut pertama kali dikenali oleh Bostwick dkk pada 2017, yang juga menetapkan nama CHDFIDD.

Tanda dan gejala 

Kebanyakan individu dengan gangguan terkait CDK13 memiliki penyakit jantung bawaan, biasanya kelainan pada septum atrium atau ventrikel.

Kebanyakan individu dengan gangguan terkait CDK13 memiliki penyakit jantung bawaan, biasanya kelainan pada septum atrium atau ventrikel.

Mereka yang memiliki kelainan ini biasanya memiliki penampilan wajah yang khas yang meliputi jembatan hidung lebar, mata lebar, kelopak mata miring, lipatan epicanthic, alis melengkung tinggi, telinga menonjol, rendah, ujung hidung datar, dan mulut kecil dengan bibir atas kecil. Pada beberapa orang yang terkena, sindrom ini menyebabkan rambut keriting. Penampilan wajah telah dicatat menyerupai sindrom Kabuki.

Sindrom ini biasanya mengakibatkan kelainan intelektual, termasuk keterlambatan motorik dan bahasa. Beberapa individu memiliki agenesis corpus callosum atau aplasia vermis serebelum. Penyakit kadang-kadang dapat bermanifestasi dengan gejala gangguan spektrum autisme. Tonus otot yang rendah dan strabismus juga sering terjadi. Beberapa pasien mengalami mikrosefali dan kejang.

Individu yang terkena cenderung memiliki gejala ketidaksadaran dari dismotilitas saluran cerna, yang dapat mencakup refluks gastroesofagus, sembelit, dan kesulitan menelan. Beberapa dari pasien memiliki masalah telinga seperti gangguan pendengaran sensorineural atau infeksi telinga berulang, dan beberapa orang memiliki kelainan tulang belakang bawaan termasuk vertebra yang menyatu atau spina bifida, serta skoliosis.

Penyebab 
Sindrom ini disebabkan oleh mutasi pada salah satu dari dua salinan gen CDK13, yang menyandi protein cyclin dependent kinase 13. Cyclin-dependent kinase (CDK) adalah protein kinase yang penting dalam siklus sel dan transkripsi DNA. CK bekerja secara khusus melalui fosforilasi protein (memberikan fosfat ke protein lain), yang berfungsi untuk mematikan atau mengaktifkan protein tertentu, memungkinkan diferensiasi sel dan kemajuan proses perkembangan normal. Mutasi pada salah satu dari dua salinan gen ini menghasilkan beberapa protein tidak terbentuk dengan benar. Oleh karena itu, beberapa proses perkembangan terganggu atau tidak selesai. Secara khusus, CDK13 berperan memfosforilasi RNA polimerase II dan memungkinkannya untuk melakukan transkripsi gen pada DNA. Tampaknya CDK13 melakukan perannya saat RNA polimerase II mentranskripsi gen tertentu yang terlibat dalam mendorong perkembangan sel.

Mutasi pada CDK13 yang telah diidentifikasi pada individu dengan kelainan ini sebagian besar adalah mutasi missense (perubahan asam amino tunggal) yang telah mengubah struktur asam amino dari domain protein kinase yang sangat lestari, yang mengarah pada perubahan yang mempengaruhi kinerja protein penting ini. Mutasi yang paling sering diidentifikasi yaitu pengubahan asam amino ke-842 dari protein, asparagin (Asn) menjadi serin (Ser) atau asam aspartat (Asp), tetapi banyak mutasi lainnya telah diidentifikasi. Mutasi yang berbeda, tergantung pada seberapa banyak mutasi ini mengurangi fungsi kinase gen, telah menghasilkan tingkat keparahan sindrom yang berbeda. Orang-orang yang memiliki mutasi penghilang aktivitas total memiliki karakteristik mikrosefali.

Mutasi pada kedua salinan CDK13 mematikan embrio pada tikus. Tikus yang memiliki kedua salinan CDK13 tidak dapat bertahan melewati hari ke-16 perkembangan embrio karena gagal jantung. Ini disebabkan karena jantung memiliki lebih sedikit miosit dan lebih sedikit miokardium, dengan ekspresi miosin yang lebih sedikit. Semua organ lebih kecil dan kurang berkembang, dan ukuran embrio berkurang.

Diagnosis 
Penyakit ini umumnya didiagnosis setelah pengujian genetik memastikan adanya mutasi pada CDK13, meskipun penyakit ini dapat dicurigai berdasarkan gejalanya. Metode untuk mendeteksi mutasi meliputi pengurutan DNA seluruh eksom dan pengujian panel, di mana pilihan gen potensial yang terlibat diurutkan. Mutasi dapat dikonfirmasi dengan pengurutan Sanger.

Perawatan 
Perawatan dilakukan untuk mengurangi gejala. Kelainan pada septum atrium atau ventrikel biasanya diobati dengan observasi, tetapi dapat diperbaiki dengan pembedahan pada kasus yang parah. Obat prokinetik dapat digunakan untuk mendorong pengosongan lambung. Jika dismotilitas lambung terlalu parah untuk asupan yang memadai, maka dapat dilakukan gastrostomi. Terapi wicara sedini mungkin atau alat bantu komunikasidapat membantu perkembangan bahasa.

Prognosis 
Prognosisnya belum pasti, karena sebagian besar individu yang ditemukan dan diteliti adalah anak-anak, namun beberapa pasien di pertengahan dewasa telah diidentifikasi.

Epidemiologi 
Prevalensinya belum diketahui, karena gangguan tersebut baru saja didefinisikan. Dimulai dengan laporan Bostwick dkk pada tahun 2017, setidaknya 44 individu dengan penyakit ini telah diidentifikasi dan dipelajari .

Sejarah 
Mutasi pada CDK13 pertama kali diidentifikasi sebagai patogenik pada 2016, ketika orang-orang diidentifikasi pada 7 individu dari kohor besar 1.891 pasien dengan kelainan jantung bawaan dalam sebuah penelitian oleh Sifrim dkk. Mutasi pada CDK13 kemudian ditemukan lagi pada 2017 pada 11 individu dari kohort yang lebih besar yaitu 4.293 pasien dari Inggris dan Irlandia dengan keterlambatan perkembangan, oleh McRae dkk, sebagai bagian dari studi kohor Inggris Deciphering Developmental Disorders (DDD).

Gangguan ini pertama kali ditegakkan dan dijelaskan oleh Bostwick dkk (2017) (9 pasien), yang juga menetapkan istilah kelainan jantung bawaan, fitur wajah dismorfik dan gangguan perkembangan intelektual (CHDFIDD). Penelitian berikutnya oleh Hamilton dkk (2018) (16 pasien), Uehara dkk (2018) (3 pasien), dan van den Akker dkk (2018) (15 pasien) mengidentifikasi dan mempelajari pasien tambahan.

Referensi 

Sindrom genetik langka
Sindrom yang mempengaruhi saluran pencernaan
Sindrom yang mempengaruhi ukuran kepala
Sindrom yang mempengaruhi jantung
Sindrom yang mempengaruhi tulang
Sindrom yang mempengaruhi sistem saraf