Reseptor terhubung-protein G adhesi

GPCR adhesi (adhesion G protein-protein-coupled receptor) adalah kelas 33 reseptor protein manusia dengan distribusi yang luas di sel embrio dan larva, sel-sel dari saluran reproduksi, neuron, leukosit, dan berbagai tumor. GPCR adhesi ditemukan di seluruh metazoan dan juga ditemukan di bersel tunggal koloni choanoflagellatea seperti Monosiga brevicollis dan organisme uniseluler seperti Filasterea. Fitur GPCR adhesi yang membedakan mereka dari GPCR lainnya adalah struktur molekul hibrida. Wilayah ekstraseluler GPCR adhesi dapat menjadi sangat panjang dan mengandung berbagai domain struktural yang dikenal karena kemampuannya untuk memfasilitasi interaksi sel dan matriks ekstraseluler. Wilayah ekstraseluler mengandung membran proksimal domain GAIN (GPCR-Autoproteolsis INducing). Data kristalografi dan eksperimental telah menunjukkan domain struktural dilestarikan ini untuk memperantarai proses autokataliktik pada GPCR-proteolytic site (GPS) ke transmembran heliks pertama. Proses autokatalitik menimbulkan suatu ekstraseluler (α) dan (β) subunit membentang membran, yang berhubungan non-kovalen, sehingga ekspresi reseptor heterodimerik di permukaan sel.

Profil ligan dan dalam studi in vitro telah menunjukkan peran GPCR adhesi dalam adhesi dan migrasi sel. Studi memanfaatkan model genetik dibatasi konsep ini dengan menunjukkan bahwa fungsi utama dari GPCR adhesi mungkin berhubungan dengan posisi yang tepat dari sel-sel dalam berbagai sistem organ. Selain itu, bukti yang berkembang menyiratkan peran GPCR adhesi dalam metastasis sel tumor. Pensinyalan GPCR adhesi telah ditunjukkan untuk sejumlah adhesi GPCR, namun status reseptor orphan dari banyak reseptor masih menghambat karakterisasi penuh jalur transduksi sinyal potensial. Saat ini telah ada penamaan resmi sistematika dari GPCR adhesi. Pada tahun 2011, sebuah konsorsium ilmuwan internasional didirikan untuk memfasilitasi penelitian ke fungsi fisiologis dan patologis GPCR adhesi yaitu konsorsium GPCR adhesi .

Klasifikasi 
Superfamili GPCR adalah keluarga gen terbesar dalam genom manusia yang mengandung sekitar 800 gen. Sebagai superfamili vertebrata dapat dikelompokkan secara filogenetik ke dalam lima famili utama sistem klasifikasi GRAFS telah diusulkan yaitu Glutamat, Rhodopsin, GPCR Adhesi, Frizzled/Taste2, sekretin.

Ada 33 GPCR adhesi manusia yang dapat dibagi dalam 8 kelompok dan 2 reseptor independen.

 Kelompok I terdiri dari LPHN1, LPHN2, LPHN3, dan ETL.
 Kelompok II terdiri dari CD97, EMR1, EMR2, EMR3, dan EMR4.
 Kelompok III terdiri dari GPR123, GPR124, dan GPR125.
 Kelompok IV terdiri dari CELSR1, CELSR2, dan CELSR3.
 Kelompok V terdiri dari GPR133 dan GPR144.
 Kelompok VI terdiri dari GPR110, GPR111, GPR113, GPR115, dan GPR116.
 Kelompok VII terdiri dari BAI1, BAI2, dan BAI3.
 Kelompok VIII terdiri dari GPR56, GPR97, GPR112, GPR114, GPR126, dan GPR64.

Dua tambahan GPCR adhesi tidak masuk ke dalam kelompok ini: VLGR1 dan GPR128.

Evolusi dan GPCR adhesi non-manusia 
GPCR adhesi ditemukan dalam jamur. Mereka diyakini telah berevolusi dari keluarga reseptor cAMP, muncul sekitar 1275 juta tahun yang lalu sebelum pemisahan Unikont dari leluhur yang sama. Beberapa jamur memiliki GPCR adhesi baru yang memiliki residu asam amino pendek sepanjang 2–66, dan residu asam amino panjang sepanjang 312–4202. Analisis jamur menunjukkan bahwa tidak ada GPCR famili reseptor secretin, yang menunjukkan bahwa mereka berevolusi dari GPCR adhesi dalam organisme kemudian.

Analisis genom dari rubel Teleost Takifugu telah mengungkapkan bahwa ia hanya memiliki dua GPCR adhesi yang menunjukkan homologi pada Ig-hepta/GPR116. Sementara genom Fugu relatif kompak dan terbatas dengan jumlah GPCR adhesi, Tetraodon nigroviridis, spesies lain dari ikan buntal, memiliki jumlah yang jauh lebih banyak, dengan total 29 GPCR adhesi.

Ligan 
Sebagian besar GPCR adhesi merupakan reseptor orphan (tidak diketahui ligannya) dan penelitian sedang dilakukan untuk menentukan ligan dari reseptor ini. GPCR adhesi mendapatkan namanya dari domain N-terminal mereka yang memiliki domain seperti adhesi, seperti EGF, dan keyakinan bahwa mereka berinteraksi dengan sel ke sel dan sel ke matriks ekstraseluler (extracellular matrix, ECM). Sementara ligan untuk banyak reseptor masih belum diketahui, para peneliti menggunakan perpustakaan obat untuk menyelidiki senyawa yang dapat mengaktifkan GPCR dan menggunakan data ini untuk penelitian ligan di masa depan.

Satu GPCR adhesi, GPR56, memiliki ligan yang dikenal yaitu Collagen III, yang terlibat dalam penghambatan migrasi saraf. GPR56 telah terbukti menjadi penyebab polymicrogyria pada manusia dan mungkin berperan dalam metastasis kanker. Pengikatan Collagen III ke GPR56 terjadi pada N-terminus dan telah dipersempit menjadi asam amino pendek. N-terminus GPR56 secara alami glikosilasi, tetapi glikosilasi ini tidak diperlukan untuk pengikatan Collagen III. Collagen III, menghasilkan GPR56 untuk memberi sinyal melalui Gα12/13 yang mengaktifkan RhoA.

Pensinyalan 
Adhesi GPCR tampaknya mampu mengikuti mode pensinyalan GPCR standar  dan memberi sinyal melalui Gαs, Gαq, Gαi, dan Gα12/13. Sampai hari ini, banyak dari GPCR adhesi masih merupakan reseptor orphan dan jalur pensinyalannya belum diidentifikasi. Kelompok-kelompok penelitian sedang bekerja untuk menjelaskan molekul pensinyalan hilir dengan menggunakan beberapa metode, termasuk penyaringan kimia dan analisis tingkat kurir kedua dalam sel yang diekspresikan secara berlebihan. Menambahkan obat secara in vitro, sementara sel-sel yang mengekspresikan GPCR adhesi, telah memungkinkan identifikasi molekul yang mengaktifkan GPCR dan kurir kedua digunakan.

GPR133 memberi sinyal melalui Gαs untuk mengaktifkan adenilil siklase. Telah ditunjukkan bahwa overekspresi GPCRs in vitro dapat menyebabkan aktivasi reseptor tanpa adanya ligan atau agonis. Dengan lebih mengekspresikan GPR133 in vitro, peningkatan gen reporter dan cAMP diamati. Pemberian sinyal pada GPR133 yang diekspresikan berlebih tidak memerlukan pembelahan N-terminus atau GPS. Mutasi missense di wilayah 7TM mengakibatkan hilangnya pensinyalan.

Homolog latrofilin LPHN1 ditunjukkan dalam C. elegans untuk memerlukan GPS untuk pensinyalan, tetapi pembelahan di situs GPS tidak diperlukan. Selain itu, memiliki 7 domain transmembran yang lebih pendek, tetapi dengan domain GPS yang utuh, mengakibatkan hilangnya pensinyalan. Ini menunjukkan bahwa memiliki GPS dan 7 domain transmembran utuh terlibat dalam pensinyalan dan bahwa situs GPS dapat bertindak sebagai atau menjadi bagian penting dari ligan endogen.

GPR56 telah terbukti dibelah di situs GPS dan kemudian tetap dikaitkan dengan domain 7TM. Dalam sebuah studi di mana N-terminus dipindahkan hingga N342 (awal GPS), reseptor menjadi aktif secara konstitutif dan terlihat adanya regulasi Gα12/13. Ketika reseptor aktif, mereka diubikuitin dan GPR56 yang tidak memiliki N-terminus sangat diubikuitin.

Pembelahan 
Banyak GPCR adhesi mengalami peristiwa proteolitik pasca-translasi pada motif kaya Cys yang sangat terkonservasi yang dikenal sebagai situs proteolisis GPCR (GPS), yang terletak di sebelah wilayah transmembran pertama. Situs ini disebut situs HL-S (T). Setelah protein ini dibelah, bagian-bagiannya diekspresikan di permukaan sel sebagai heterodimer. Pembelahan ini diduga terjadi dari dalam protein itu sendiri, melalui domain GAIN yang dilestarikan. Proses ini tampaknya mirip dengan yang ditemukan pada protein auto-proteolitik lainnya seperti Ntn hidrolase dan protein Hedgehog.

Domain 
Salah satu karakteristik adhesi GPCR adalah wilayah ekstraseluler yang diperluas. Wilayah ini bersifat modular, sering memiliki berbagai domain protein yang ditentukan secara struktural dan domain GAIN proksimal membran. Pada VLGR1, daerah ekstraseluler meluas hingga hampir 6000 asam amino. GPCR adhesi manusia memiliki domain termasuk EGF-like (Pfam PF00053), Cadherin (Pfam PF00028), thrombospondin (Pfam PF00090), Immunoglobulin (Pfam PF00047), Pentraxin (Pfam PF00354), Calx-beta (Pfam PF003160 kaya) ( Pfam PF00560 ). Pada spesies non-vertebrata beberapa motif struktural lainnya termasuk Kringle, Somatomedin B (Pfam PF01033), SRCR (Pfam PF00530) dapat berisi wilayah ekstraseluler. Karena banyak dari domain ini telah ditunjukkan untuk memediasi interaksi protein-protein dalam protein lain, mereka diyakini memainkan peran yang sama dalam GPCR adhesi. Memang, banyak ligan telah ditemukan untuk GPCR adhesi (lihat bagian ligan). Banyak adhesi GPCR memiliki asam amino membentang panjang dengan sedikit homologi untuk domain protein yang diketahui menunjukkan kemungkinan domain struktural baru yang dijelaskan dalam wilayah ekstraseluler mereka.

Peran

Sistem imun 
Sejumlah GPCR adhesi mungkin memiliki peran penting dalam sistem imun. Khususnya, anggota subfamili EGF-TM7 yang memiliki domain N-terminal seperti EGF sebagian besar terbatas pada leukosit yang menunjukkan peran yang diduga dalam fungsi kekebalan tubuh. Keluarga manusia EGF ‑ TM7 terdiri dari CD97, EMR1 (ortolog reseptor F4/80)  EMR2, EMR3, dan EMR4 (kemungkinan pseudogen pada manusia). Reseptor EMR2 yang terbatas manusia, diekspresikan oleh sel-sel myeloid termasuk monosit, sel dendritik, dan neutrofil telah terbukti terlibat dalam aktivasi dan migrasi neutrofil manusia dan gangguan pada pasien yang menderita sindrom respons peradangan sistemik (<i>systemic inflammatory response syndrome</i>, SIRS). Rincian EMR, CD97 diperlukan. GPCR adhesi brain angiogenesis inhibitor 1 (BAI1) bertindak sebagai reseptor fosfatidilserin yang memainkan peran potensial dalam pengikatan dan pembersihan sel-sel apoptosis, dan fagositosis bakteri Gram negatif. GPR56 telah ditunjukkan sebagai penanda untuk subset sel NK inflamasi dan diekspresikan oleh limfosit sitotoksik.

Perkembangan saraf 
GPR126 diperlukan untuk mielinisasi sel Schwann. Kejatuhan GPCR adhesi ini baik di Danio rerio dan Mus musculus mengakibatkan penangkapan pada tahap promyelinating. Sel Schwann muncul dari puncak saraf, yang bermigrasi ke saraf perifer untuk membentuk sel myelinating atau non-myelinating. Dalam KO GPR126, sel-sel prekursor ini berkembang ke tahap promyelinating, di mana mereka telah membungkus sekitar 1,5 kali. Mielinisasi ditangkap pada tahap prominelinasi dan pada ikan tidak ada protein dasar mielin yang dapat dideteksi. Pada ikan ini dapat diselamatkan dengan menambahkan forskolin selama perkembangan, yang menyelamatkan ekspresi protein dasar mielin.

Sumsum tulang dan sel punca hematapoietik 
GPR56 dapat berperan dalam interaksi antara sumsum tulang dan sel induk hematopoietik.

Penyakit 
Hilangnya fungsi mutasi telah ditunjukkan dalam sejumlah GPCR adhesi, termasuk GPR56, GPR126 dan VLRG1. Banyak mutasi memengaruhi fungsi melalui penurunan ekspresi permukaan sel atau penghambatan autoproteolisis didalam domain "GAIN".

Mutasi pada GPR56 menghasilkan polimikrogyria frontoparietal bilateral pada manusia, ditandai oleh migrasi neuron abnormal dan ektopi permukaan, varian GPR126 telah dikaitkan dengan skoliosis idiopatik remaja, serta bertanggung jawab atas congenita arthrogryposis multiplex yang parah. Gain mutasi fungsi dalam domain GAIN EMR2 telah terbukti menghasilkan degranulasi berlebihan oleh sel mast yang menghasilkan urtikaria getaran.

Referensi 

Transduksi sinyal
Pensinyalan sel
Reseptor terhubung protein G
GPCR adhesi
Persinyalan sel