Keracunan parasetamol

Keracunan parasetamol, juga dikenal sebagai keracunan asetaminofen, adalah keracunan yang disebabkan oleh penggunaan obat parasetamol (asetaminofen) yang berlebihan. Kebanyakan orang hanya memiliki sedikit gejala atau gejala tak spesifik pada 24 jam pertama setelah overdosis. Gejala ini dapat berupa rasa lelah, sakit perut, atau mual. Setelah beberapa hari tanpa gejala, biasanya muncul kulit kekuningan, masalah pembekuan darah, dan kebingungan sebagai akibat dari gagal hati. Komplikasi tambahan termasuk gagal ginjal, pankreatitis, gula darah rendah, dan asidosis laktat. Jika tidak terjadi kematian, penderita cenderung pulih sepenuhnya dalam waktu lebih dari beberapa minggu. Jika penderita tidak diobati, pada beberapa kasus akan pulih dengan sendirinya, tetapi pada kasus lain dapat menyebabkan kematian.

Keracunan parasetamol dapat terjadi secara tidak sengaja atau sebagai upaya untuk bunuh diri. Faktor risiko keracunan ini termasuk alkoholisme, malagizi, dan mengonsumsi sejumlah obat-obatan lainnya. Kerusakan hati bukan disebabkan oleh parasetamol itu sendiri, tetapi akibat dari salah satu metabolitnya, N-asetil-p-benzokuinona imina (NAPQI). NAPQI menguras glutation hati dan secara langsung merusak sel-sel di dalam hati. Diagnosis didasarkan pada kadar parasetamol dalam darah pada waktu tertentu setelah obat dikonsumsi. Nilai-nilai yang diperoleh sering diplotkan pada nomogram Rumack-Matthew untuk menentukan tingkat perhatian bagi tenaga profesional kesehatan terkait terapi yang akan diberikan.

Perawatan mencakup pemberian arang aktif jika orang tersebut mencari bantuan medis segera setelah overdosis. Upaya memaksa orang tersebut untuk muntah tidak dianjurkan. Jika terdapat potensi toksisitas, maka direkomendasikan antidot asetilsistein. Pengobatan umumnya diberikan setidaknya selama 24 jam. Perawatan psikiatri mungkin diperlukan setelah pemulihan. Transplantasi hati mungkin diperlukan jika kerusakan hati yang parah. Kebutuhan untuk transplantasi sering kali didasarkan pada pH darah yang rendah, laktat darah yang tinggi, pembekuan darah yang buruk, atau ensefalopati hepatik yang signifikan. Dengan pengobatan dini, maka gagal hati jarang terjadi. Kematian terjadi pada sekitar 0,1% kasus.

Keracunan parasetamol pertama kali dideskripsikan pada 1960-an. Tingkat keracunan sangat bervariasi antar wilayah di dunia. Di Amerika Serikat, sebanyak 56.000 kasus terjadi dalam setahun. Di Inggris, keracunan parasetamol bertanggung jawab atas jumlah overdosis terbesar. Anak-anak merupakan populasi yang paling sering terkena. Di Amerika Serikat dan Inggris, parasetamol merupakan penyebab paling umum dari gagal hati akut.

Tanda dan gejala 
Tanda dan gejala keracunan parasetamol terjadi dalam tiga fase. Fase pertama dimulai dalam beberapa jam setelah overdosis, terdiri dari mual, muntah, penampilan pucat, dan berkeringat. Namun, pasien seringkali tidak memiliki gejala spesifik atau hanya gejala ringan dalam 24 jam pertama keracunan. Pada kejadian jarang, setelah overdosis yang tinggi, pasien dapat mengalami gejala asidosis metabolik dan koma di awal perjalanan keracunan.

Fase kedua terjadi antara 24 jam dan 72 jam setelah overdosis dan memiliki tanda-tanda peningkatan kerusakan hati. Secara umum, kerusakan terjadi pada sel-sel hati saat hepatosit memetabolisme parasetamol. Penderita mungkin mengalami nyeri perut kuadran kanan atas. Meningkatnya kerusakan hati juga mengubah penanda biokimiawi fungsi hati: rasio normalisasi internasional (INR) dan transaminase hati (ALT dan AST) naik ke tingkat abnormal. Gagal ginjal akut juga dapat terjadi selama fase ini, biasanya disebabkan oleh sindrom hepatorenal atau sindrom disfungsi multiorgan. Dalam beberapa kasus, gagal ginjal akut mungkin merupakan manifestasi klinis utama dari toksisitas. Pada kasus tersebut, kemungkinan bahwa metabolit toksik dihasilkan lebih banyak di ginjal daripada di hati.

Fase ketiga terjadi pada 3 sampai 5 hari, dan ditandai dengan komplikasi nekrosis hati masif yang mengarah ke gagal hati fulminan dengan komplikasi gangguan koagulasi, gula darah rendah, gagal ginjal, ensefalopati hepatik, pembengkakan otak, sepsis, kegagalan multiorgan, dan kematian. Jika fase ketiga pasien tetap hidup, maka nekrosis hati yang berkembang akan berhenti, dan fungsi hati dan ginjal biasanya kembali normal dalam beberapa minggu. Tingkat keparahan toksisitas parasetamol bervariasi tergantung pada dosis dan apakah pengobatan yang tepat telah diterima.

Penyebab 
Dosis toksik parasetamol sangat bervariasi. Secara umum dosis harian maksimum yang direkomendasikan untuk orang dewasa yang sehat adalah 4 gram. Dosis yang lebih tinggi menyebabkan peningkatan risiko toksisitas. Pada orang dewasa, dosis tunggal di atas 10 gram atau 200 mg/kg berat badan, memiliki kemungkinan menyebabkan toksisitas. Toksisitas juga dapat terjadi ketika obat digunakan beberapa kali dalam dosis lebih kecil dalam 24 jam sehingga melebihi dosis di atas. Konsumsi 1 gram parasetamol sebanyak empat kali sehari selama dua minggu, dapat terjadi peningkatan alanin transaminase di hati menjadi sekitar tiga kali nilai normal. Dosis tersebut kecil kemungkinan dapat menyebabkan gagal hati. Penelitian menunjukkan pasien yang mengonsumsi parasetamol lebih besar dari dosis normal selama 3 sampai 4 hari lebih jarang mengalami hepatotoksisitas parah. Pada orang dewasa, dosis 6 gram sehari selama 48 jam sebelumnya  berpotensi menyebabkan toksisitas, sementara pada anak-anak dosis akut di atas 200 mg/kg berpotensi menyebabkan toksisitas.

Patofisiologi 

Ketika digunakan dalam dosis terapi normal, parasetamol telah terbukti aman. Pada dosis terapeutik, sebagian besar obat diubah menjadi metabolit nontoksik melalui metabolisme fase II melalui konjugasi dengan sulfat dan glukuronida, dengan sebagian kecil dioksidasi melalui sistem enzim sitokrom P450. Sitokrom  dan 3A4 mengubah sekitar 5% parasetamol menjadi metabolit antara yang sangat reaktif, N -asetil-p-benzokuinon imina (NAPQI). Dalam kondisi normal, NAPQI didetoksifikasi melalui konjugasi dengan glutation membentuk konjugat sistein dan asam merkapturat. 

Dalam kasus overdosis parasetamol, jalur sulfat dan glukuronida menjadi jenuh, dan lebih banyak parasetamol dialihkan ke sistem sitokrom P450 untuk menghasilkan NAPQI. Akibatnya, pasokan glutation hepar menjadi habis, karena kebutuhan glutation lebih tinggi daripada pembentukan barunya. Oleh karena itu, NAPQI tetap dalam bentuk toksiknya di hati dan bereaksi dengan molekul membran seluler, mengakibatkan kerusakan dan kematian hepatosit yang meluas, yang menyebabkan nekrosis hati akut. Pada penelitian hewan, simpanan glutation hati ditemukan turun hingga kurang dari 70% dibanding tingkat normal sebelum terjadi toksisitas hati.

Diagnosis 

Riwayat seseorang menggunakan parasetamol cukup akurat untuk diagnosis. Cara paling efektif untuk mendiagnosis keracunan yaitu dengan mendapatkan kadar parasetamol darah. Sebuah nomogram obat yang dikembangkan pada tahun 1975, yang disebut nomogram Rumack-Matthew, memperkirakan risiko toksisitas berdasarkan konsentrasi serum parasetamol pada jumlah jam tertentu setelah konsumsi. Untuk menentukan risiko potensi hepatotoksisitas, kadar parasetamol ditelusuri sepanjang nomogram. Penggunaan kadar parasetamol serum berjangka waktu yang diplot pada nomogram tampaknya menjadi penanda terbaik yang menunjukkan potensi cedera hati. Kadar parasetamol yang diambil dalam empat jam pertama setelah konsumsi mungkin jumlahnya masih dibawah perkiraan karena parasetamol masih dalam proses diserap dari saluran pencernaan. Oleh karena itu, kadar serum yang diambil sebelum 4 jam tidak dianjurkan.

Bukti klinis atau biokimia dari toksisitas hati dapat berkembang dalam satu sampai empat hari, meskipun dalam kasus yang parah, mungkin terlihat dalam 12 hari. Nyeri tekan kuadran kanan atas mungkin terjadi dan ini dapat membantu dalam diagnosis. Pemeriksaan laboratorium dapat menunjukkan bukti nekrosis hati dengan peningkatan AST, ALT, bilirubin, dan waktu koagulasi yang memanjang, terutama waktu protrombin yang meningkat. Setelah overdosis parasetamol, ketika AST dan ALT melebihi 1000 IU/L, maka diagnosis hepatotoksisitas yang diinduksi parasetamol dapat ditegakkan.

Pengobatan 

Asetilsistein, juga disebut N -asetilsistein atau NAC, bekerja untuk mengurangi toksisitas parasetamol dengan mengisi kembali simpanan antioksidan glutation dalam tubuh. Glutation bereaksi dengan metabolit toksik NAPQI sehingga tidak merusak sel dan dapat dikeluarkan dengan aman. Sisteamin dan metionin juga telah digunakan untuk mencegah hepatotoksisitas, meskipun penelitian menunjukkan bahwa keduanya berhubungan dengan lebih banyak efek samping daripada asetilsistein.

Pada orang yang mengalami gagal hati akut atau yang diperkirakan meninggal karena gagal hati, penanganan utama adalah transplantasi hati. Transplantasi hati dilakukan di pusat spesialis. Kriteria yang paling umum digunakan untuk transplantasi hati dikembangkan oleh dokter di Rumah Sakit King's College di London. Pasien direkomendasikan untuk transplantasi jika mereka memiliki pH darah arteri kurang dari 7,3 setelah resusitasi cairan atau jika pasien memiliki ensefalopati Grade III atau IV, waktu protrombin lebih besar dari 100 detik, dan kreatinin serum lebih dari 300 mmol/L dalam periode 24 jam. Bentuk lain dari dukungan fungsi hati yaitu transplantasi hati parsial. Teknik ini memiliki keuntungan mendukung pasien, sementara hati mereka sendiri beregenerasi. Setelah fungsi hati kembali, obat imunosupresif dimulai dan mereka harus minum obat imunosupresif selama sisa hidup mereka.

Prognosis 
Tingkat kematian akibat overdosis parasetamol meningkat dalam dua hari setelah konsumsi, mencapai maksimum pada hari keempat, dan kemudian secara bertahap menurun. Asidosis merupakan indikator tunggal yang paling penting dari kemungkinan kematian dan kebutuhan untuk cangkok hati. Tingkat kematian 95% tanpa transplantasi dilaporkan pada pasien yang memiliki pH kurang dari 7,30. Indikator lain dari perkembangan penyakit yang buruk yaitu penyakit ginjal kronis (stadium 3 atau lebih buruk), ensefalopati hepatik, peningkatan waktu protrombin yang besar, atau peningkatan kadar asam laktat darah (asidosis laktat). Satu penelitian menunjukkan bahwa kadar faktor V kurang dari 10% dari normal menunjukkan prognosis yang buruk (kematian 91%), sedangkan rasio faktor VIII terhadap faktor V kurang dari 30 menunjukkan prognosis yang baik (kelangsungan hidup 100%). Pasien dengan prognosis buruk biasanya ditandai untuk kemungkinan cangkok atau transplantasi hati. Pasien yang tetap hidup diharapkan dapat sembuh total dan memiliki harapan hidup dan kualitas hidup yang normal.

Referensi

Pranala luar 
 

Hepatotoksin
Keracunan oleh obat dan senyawa biologis