Kimia kombinatorial

Kimia kombinatorial adalah suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik.

Kimia kombinatorial melibatkan metode sintesis kimia yang memungkinkan untuk mempreparasi senyawa dalam jumlah yang besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) dalam suatu proses tunggal. Perpustakaan senyawa tersebut dapat dibuat sebagai campuran, serangkaian senyawa tunggal atau struktur senyawa kimia yang dihasilkan dari program komputer. Kimia kombinatorial dapat pula digunakan untuk mensintesis molekul kecil dan peptida.

Strategi yang digunakan untuk mengidentifikasi komponen yang berguna dalam perpustakaan senyawa tersebut juga merupakan bagian dari kimia kombinatorial. Metode yang digunakan dalam kimia kombinatorial dapat pula diaplikasikan di luar bidang ilmu kimia.

Pendahuluan 
Sintesis molekul secara kombinatorial dapat secara cepat menghasilkan molekul dalam jumlah yang besar. Misalnya, suatu molekul dengan tiga titik perbedaan (R1, R2, dan R3) dapat membentuk struktur  yang mungkin, di mana , , dan  adalah jumlah substituen berbeda yang dipergunakan.

Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah untuk menyiapkan perpustakaan senyawa dalam jumlah besar dan kemudian mengidentifikasi komponen dari perpustakaan tersebut.

Walaupun kimia kombinatorial telah benar-benar diterapkan dalam industri sejak 1990-an, akar penerapannya dapat dilihat kembali pada tahun 1960-an ketika seorang peneliti di Rockefeller University, Bruce Merrifield, memulai menginvestigasi sintesis fasa padat dari peptida, komponen protein.

Dalam bentuk modernnya, kimia kombinatorial kemungkinan memberi pengaruh besar bagi industri farmasi. Peneliti mencoba untuk mengoptimasi profil aktivitas dari suatu senyawa dengan membuat 'perpustakaan' dari banyak senyawa yang berbeda namun saling terkait satu sama lain. Kemajuan dalam robotika menjadikan pendekatan industri terhadap sintesis kombinatorial semakin erat, membuat perusahaan secara rutin menghasilkan lebih dari 100,000 senyawa baru dan unik setiap tahun.

Untuk memegang kendali terhadap banyaknya kemungkinan struktur, peneliti terkadang membuat suatu 'perpustakaan virtual', suatu pencacahan komputasi dari seluruh struktur yang mungkin dari farmakofor yang diberikan dengan semua reaktan yang tersedia. Perpustakaan tersebut dapat terdiri dari ribuan hingga jutaan senyawa 'virtual'. Peneliti akan memilih suatu subset 'perpustakaan virtual' bagi sintesis yang sebenarnya, berdasarkan berbagai perhitungan dan kriteria (lihat ADME, kimia komputasi, dan QSAR).

Sintesis kombinatorial - peptida 

"Sintesis pisah-campur" ("split-mix synthesis") kombinatorial didasari oleh sintesis fasa padat yang dikembangkan oleh Merrifield. Jika perpustakaan peptida kombinatorial disintesis menggunakan 20 asam amino (atau jenis lain dari blok pembangun) manik akan membentuk dukungan padat yang dibagi menjadi 20 bagian yang sama. Hal ini diikuti dengan kopling asam amino yang berbeda untuk setiap bagian. Langkah ketiga adalah mencampur semua bagian. Ketiga langkah tersebut menampilkan berbagai siklus. Pemanjangan rantai peptida dapat diwujudkan hanya dengan mengulangi langkah-langkah dalam siklus.

Prosedur ini diilustrasikan oleh sintesis perpustakaan dipeptida menggunakan tiga asam amino yang sama seperti blok pembangun di kedua siklus. Setiap komponen dari perpustakaan ini mengandung dua asam amino yang disusun dalam urutan yang berbeda. Asam amino yang digunakan dalam kopling diwakili oleh lingkaran kuning, biru dan merah pada gambar. Panah divergen menunjukkan pembagian resin dukungan padat (lingkaran hijau) ke dalam bagian yang sama, panah vertikal berarti kopling dan panah konvergen mewakili pencampuran dan homogenisasi bagian dari dukungan.

Gambar diatas menunjukkan bahwa dalam dua siklus sintetis 9 dipeptida terbentuk. Dalam siklus ketiga dan keempat 27 tripeptida dan 81 tetrapeptida akan terbentuk masing-masing.

Pada tahun 1990 tiga kelompok menjelaskan metode untuk mempersiapkan perpustakaan peptida dengan metode biologis dan satu tahun kemudian Fodor et al. mempublikasikan metode yang luar biasa untuk sintesis dari susunan peptida pada slide kaca kecil.

Sebuah metode "sintesis paralel" dikembangkan oleh Mario Geysen dan rekan-rekannya untuk preparasi susunan peptida. Mereka mensintesis 96 peptida pada batang plastik (pin) yang dilapisi di ujungnya dengan dukungan padat. Pin direndam ke dalam larutan pereaksi yang ditempatkan di dalam sumur dari piringan mikrotiter. Metode ini banyak diterapkan terutama dengan menggunakan synthesizer paralel otomatis. Meskipun metode paralel jauh lebih lambat daripada kombinatorial nyata, keuntungannya adalah bahwa hal itu diketahui persis mana peptida atau bentuk senyawa lainnya pada setiap pin.

Prosedur lebih lanjut dikembangkan untuk menggabungkan keuntungan baik pisah-campur dan sintesis paralel. Dalam metode yang dijelaskan oleh dua kelompok lainnya dukungan padat ditutupi dalam kapsul plastik permeabel bersama-sama dengan tag frekuensi radio yang membawa kode senyawa yang akan dibentuk dalam kapsul. Prosedur ini dilaksanakan mirip dengan metode pisah-campur. Pada langkah pisah, namun kapsul yang didistribusikan di antara pembuluh reaksi sesuai dengan kode yang dibaca dari tag frekuensi radio pada kapsul.
 
Sebuah metode yang berbeda untuk tujuan yang sama dikembangkan oleh Furka et al. bernama "sintesis senar". Dalam metode ini kapsul tersebut membawa tanpa kode. Mereka dirangkai seperti mutiara di dalam kalung dan ditempatkan ke dalam pembuluh reaksi dalam bentuk senar. Identitas kapsul tersebut, serta isinya, disimpan oleh posisi mereka ditempati pada string. Setelah setiap langkah kopling, kapsul didistribusikan di antara senar baru sesuai dengan aturan yang pasti.

Sintesis kombinatorial - molekul kecil 

Kimia kombinatorial dinamis menggunakan pendekatan yang berbeda untuk sintesis perpustakaan senyawa. Perpustakaan kombinatorial dinamis dihasilkan dari serangkaian dari blok pembangun reaktif yang dapat bereaksi dengan satu sama lain melalui reaksi reversibel. Dalam hal ini, distribusi produk di perpustakaan ditentukan oleh stabilitas relatif dari anggotanya. Salah satu komponen pada perpustakaan dapat distabilkan dengan menambahkan templat daripada yang dapat membentuk ikatan non-kovalen dengannya. Hal ini mengubah distribusi produk dan lebih menyukai pembentukan anggota perpustakaan yang stabil dengan mengorbankan komponen.

Teknik material 
Teknik material telah menerapkan teknik kimia kombinatorial untuk penemuan material baru. Karya ini dipelopori oleh P.G. Schultz et al. pada pertengahan 1990-an dalam konteks material berkilau yang diperoleh dengan pengendapan bersama unsur-unsur pada substrat silikon. Karyanya didahului oleh J. J. Hanak pada tahun 1970 namun alat komputer dan robotika tidak tersedia untuk metode ini menyebar pada saat itu. Karyanya telah dilanjutkan oleh beberapa kelompok akademis serta perusahaan dengan program penelitian dan pengembangan yang besar (Symyx Technologies, GE, Dow Chemical dan lainnya). Teknik ini telah digunakan secara luas untuk katalisis, pelapis, elektronik, dan banyak bidang lainnya Penerapan alat informatika yang tepat sangat penting untuk menangani, mengelola, dan menyimpan volume besar data yang dihasilkan Jenis baru metode desain eksperimen juga telah dikembangkan untuk secara efisien mengatasi ruang eksperimen besar yang dapat ditangani dengan menggunakan metode kombinatorial.

Lihat pula 
 Bioinformatika
 Informatika kimia
 Kombinatorika
 Kimia komputasi
 Kimia matematis
 Permodelan molekuler

Referensi

Pranala luar 
 English version of the 1982 document
 "The concealed side of the history of combinatorial chemistry"
 IUPAC's "Glossary of Terms Used in Combinatorial Chemistry"
 ACS Combinatorial Science (formerly Journal of Combinatorial Chemistry)
 Combinatorial Chemistry Review
 Molecular Diversity 
 Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening 
 Combinatorial Chemistry: an Online Journal
 SmiLib - A free open-source software for combinatorial library enumeration 
 GLARE - A free open-source software for combinatorial library design

Kimia
Informatika kimia
Kimia komputasi