Գենտամիցին

Գենտամիցին, վաճառքային անունը Գարամիցին, հակամանրէային դեղորայք, կիրառվում է որոշ բակտերիալ հիվանդությունների բուժման համար։ Դրանք են՝ ոսկրի վարակները, էնդոկարդիտը, կոնքի բորբոքային հիվանդությունները, մենինգիտը, թոքաբորբը, միզային ուղիների վարակը և սեպսիսը:Այն արդյունավետ չէ գոնորեայի կամ խլամիդիայի դեմ։ Գենտամիցինը տրվում է ներերակային, միջմկանային կամ տեղային եղանակով։ Տեղային դեղաձևերը կարող են կիրառվել այրվածքների կամ աչքի արտաքին վնասվածքների ժամանակ։  Զարգացած երկրներում այն հաճախ տրվում է միայն երկու օր,  քանի դեռ բակտերիալ կուլտուրայի պատասխանը չկա և յուրահատուկ մանրէն որոշված չէ։ Դեղաչափը պետք է հսկվի արյան հետազոտությամբ։

Գենտամիցինը կարող է առաջացնել ներքին ականջի և երիկամների վնասում։ Ներքին ականջի ախտահարումը ներառում է հավասարակշռության հետ կապված խնդիրներ և լսողության կորուստ։ Այս խնդիրները հնարավոր է անդարձելի լինեն։ Հղիության ժամանակ կիրառելիս լինում է պտղի վնասում։ Այնուամենայնիվ, այն անվտանգ է կերակրող մայրերի համար։ Գենտամիցինը ամինոգլիկոզիդների խմբին է պատկանում։ Խանգարում է մանրէի սպիտակուցի սինթեզը և ի վերջո բերում է մանրէի ոչնչացմանը։

Գենտամիցինը հայտնաբերվել է 1962 թվականին և բժշկական կիրառման համար հաստատվել է 1964 թվականին։ Այն ստացվել է Micromonospora purpurea  բակտերիայից։ Գենտամիցինը ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում։ Առկա է նաև ջեներիկ տարբերակը։ Զարգացող երկրներում դեղի 1մլ-ի արժեքը 2014 թվականին կազմել է 0,05-0,58 ԱՄՆ դոլլար։

Բժշկական կիրառում
Գենտամիցինը ունի ազդեցության լայն ոլորտ, հիմնականում գրամ բացասական մանրէներ՝ կապտաթարախային ցուպիկ, պրոտեուս, աղիքային ցուպիկ, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Serratia և գրամ դրական ստաֆիլակոկ։ Այն կիրառվում է շնչառական, միզային համակարգերի, արյան, ոսկրերի և փափուկ հյուսվածքների վարակների ժամանակ։

Բավարար ապացույցներ չկան Neisseria gonorrhea -ով հարուցված վարակի ժամանակ գենտամիցինի որպես առաջին գծի դեղորայք կիրառելու մասին։ Գենտամիցինը չի կիրառվում  Neisseria meningitidis կամ Legionella pneumophila բակտերիալ վարակների ժամանակ, քանի որ բարձր է որոշ գրամ բացասական մանրէների էնդոտոքսին լիպիդ  A-ով հարուցված շոկի ռիսկը։ Այն օգտակար է նաև Yersinia pestis-ի և Francisella tularensis-ի դեմ՝ տուլարեմիա առաջացնող հարուցիչ, որը հանդիպում է որսորդների մոտ։

Որոշ Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Staphylococcus aureus և այլ ստաֆիլոկոկեր ունեն գենտամիցինի նկատմամբ շատ տարբեր կայունության աստիճաններ։

Կողմնակի ազդեցություններ
Կողմնակի ազդեցություններից են՝ թույլ արտահայտված սրտխառնոցը, փսխումը և ավելի ծանր՝
 Արյան բջիջների ցածր քանակը
Ալերգիկ ռեակցիաները
 Նյարդամկանային խնդիրներ
Նյարդի վնասում՝ նեյրոպաթիա
Երիկամների վնասում՝ նեֆրոտոքսիկություն
Ականջի վնասում՝ օտոտոքսիկություն

Նեֆրոտոքսիկությունը և օտօտոքսիկությունը դեղաչափ կախյալ են։ Այս երկու բարդությունները կարող են ունենալ ուշացած դրսևորում, երբեմն առաջանում են բուժման կուրսը ավարտելուց հետո։

Երկամների վնասում 
Երիկամների վնասումը առաջանում է ամինոգլիկոզիդներ և հատկապես գենտամիցին ստացող 10-25% հիվանդների մոտ։ Շատ անգամ սուր նեֆրոտոքսիկությունը դարձելի է, բայց երբեմն կարող է լինել մահացու։ Նեֆրոտոքսիկության ռիսկը կախված է դեղաչափից, հաճախականությունից, բուժման տևողությունից և որոշ դեղերի միաժամանակյա կիրառումից՝ ՈՍՀԴ, միզամուղներ, ցիսպլատին, ցիկլոսպորին, ցեֆալոսպորիններ, ամֆոտերիցին, յոդի պարունակող կոնտրաստ նյութեր և վանկոմիցին։

Նեֆրոտոքսիկությունը բարձրացնող ռիսկի գործոններն են՝
 Մեծ տարիք
 Երիկամի գործառույթի խանգարում
Հղիություն
Հիպոթիրեոզ
Լյարդի դիսֆունկցիա
 Ջրազրկում
 Նյութափոխանակային ացիդոզ
Նատրիումի կորուստ

Երկամների վնասումը հսկվում է արյան մեջ կրեատինինի, էլեկտրոլիտների մակարդակով և միզաթթվի առկայությամբ, մեզի քանակով, մեզում սպիտակուցի առկայությամբ։

Ներքին ականջ 
Ամինոգլիկոզիդներ ստացողների մոտ 11%-ի մոտ առաջանում է ներքին ականջի վնասում։ Հաճախ հանդիպող ախտանշաններից է տինիտը՝ ականջներում աղմուկի զգացում, լսողության կորուստը, գլխապտույտը և հավասարակշռության խանգարումը։ Գենտամիցինի խրոնիկական կիրառումը կարող է վնասել ներքին ականջի  մազմզուկավոր բջիջները, որը բերում է լսողության անդարձելի կորստի, իսկ վեստիբուլար ապարատի վնասումը կբերի հավասարակշռության խանգարման։ Օտոտոքսիկության ռիսկի նվազեցման համար խորհուրդ է տրվում շատ ջուր խմել։

Ներքին ականջի վնասում առաջացնող ռիսկի գործոններն են՝
 Մեծ տարիք
Միզաթթվի բարձր քանակ արյան մեջ
Երիկամների դիսֆունկցիա
Լյարդի վնասում
 Բարձր դեղաչափեր
 Երկարատև բուժման կուրս
 Հզոր միզամուղներ, օրինակ՝ ֆուրոսեմիդ

Ազդեցության մեխանիզմ
Գենտամիցինը համարվում է բակտերիասպան հակամանրէային դեղորայք, որը անդարձելիորեն կապվում է ռիբոսոմի 30S ենթամիավորին և խաթարում սպիտակուցի սինթեզը։ Ազդեցության առաջնային մեխանիզմը համարվում է փոխադրիչ և տեղեկատվական  ՌՆԹ-ի փոխազդեցության խանգարումը։ Երբ անհամապատասխան փոխադրիչ ՌՆԹ-ն միանում է տեղեկատվական ՌՆԹ-ի ամինոացիլ խմբի հետ, 1492 և 1493 ադենոզինները դուրս են մնում փոխազդեցությունից, որը համարվում է ազդանշան և ռիբոսոմը մերժում է ամինոացիլացված փոխադրիչ ՌՆԹ և էլոնգացիայի գործոն ջերմազգայուն համալիրը։ Այնուամենայնիվ, երբ գենտամիցինը կապվում է 16S ռիբոսոմային ՌՆԹ-ի 44-րդ պարույրին, ադենոզինը մնում է իր ճիշտ դիրքում և ռիբոսոմը ճանաչում է փոխադրիչ ՌՆԹ-ին։ Սա բերում է սխալ ամինոացիլ-փոխադրիչ ՌՆԹ-ի ընդունմանը և ռիբոսոմը սինթեզում է ամինաթթուների ոչ ճիշտ հաջորդականությամբ սպիտակուցներ։ Ոչ ֆունկցիոնալ, սխալ տրանսլյացիայի ենթարկված սպիտակուցները ենթարկվում են միսֆոլդինգի, ագրեգացվում են և բակտերիան ոչնչանում է։ Երկրորդային ազդման մեխանիզմը կախված է գենտամիցինի բյուրեղային կառուցվածքի՝ 23S ռիբոսոմային ՌՆԹ-ի 69-րդ պարույրի երկրորդային  հատվածի և 44-րդ պարույրի փոխզդեցությունից, ինչպես նաև ստոպ կոդոն պարունակող ամինաթթվային հաջորդականություններից։ Այս երկրորդային հատվածում գենտամիցինը  խանգարում է ռիբոսոմի և դրա վերամշակող գործոնների փոխազդեցությունը, որը պատճառ է դառնում ռիբոսոմի երկու ենթամիավորների միացած մնալուն, նույնիսկ տրանսլյացիայից հետո։ Այս ամենի հետևանքով առաջանում են բազմաթիվ ինակտիվ ռիբոսոմներ, որոնք այլևս չեն կարող սինթեզել նոր սպիտակուցներ։

Բաղադրիչներ
Գենտամիցինը պարունակում է բազմաթիվ բաղադրիչներ, որոնք ունեն հակամանրէային տարբեր ակտիվություն։ Հիմնական բաղադրիչը գենտամիցին C համալիրն է ՝ գենտամիցին C1, գենտամիցին C1a և գենտամիցին C2 մասերից կազմված, կազմում է մոտ  80% և ունի ամենամեծ հակամանրէային ակտիվությունը։ Գենտամիցին A, B, X և մի քանի այլ գործոններ կազմում են մնացած 20%-ը և ունեն ավելի ցածր  հակամանրէային ակտիվություն։ Բերված տոկոսային հարաբերությունները կարող են տատանվել կախված արտադրող կազմակեպությունից։ Այս բազմազանության պատճառով դժվար է որոշել գենտամիցինի և՛ ֆարմակոկինետիկան, և՛ միկրոօրգանիզմի զգայունությունը։

Հակացուցումներ
Գենտամիցինը կամ այլ ամինոգլիկոզիդները չպետք է կիրառվեն, եթե հիվանդը դեղի ընդունումից հետո ունեցել է գերզգայունության, անաֆիլաքսիայի դեպքեր կամ այլ լուրջ տոքսիկ ռեակցիաներ։

Հատուկ խմբեր

Հղիություն և կերակրող մայրեր
Գենտամիցինը խորհուրդ չի տրվում հղիության ժամանակ մինչև օգուտը չգերազանցի ռիսկը։ Այն անցնում է ընկերքով և առկա են անդարձելի երկկողմանի բնածին խլության առաջացման դեպքեր։ Մայրերի միջմկանային ներարկումը  առաջացնում է մկանային թուլություն նորածինների մոտ։

Ստնտուների մոտ գենտամիցինի կիրառումը հաստատված չէ։ Գենտամիցինի որոշակի մակարդակ հայտնաբերվել է կրծքի կաթում։

Ծերեր

Մեծերի մոտ ինչպես նախքան բուժումը, այնպես էլ բուժման ընթացքում պետք է ստուգել երիկամների ֆունկցիան։ Այս տարիքի մարդկանց մոտ գենտամիցինի մակարդակը արյան մեջ կարող է լինել բարձր երկար ժամանակ։ Այն պետք է կիրառել զգուշությամբ երիկամների, լսողական, հավասարակշռության և նյարդամկանային խնդիրներ ունեցողների մոտ։

Երեխաներ 

Գենտամիցինը նպատակահարմար չէ նշանակել երեխաներին, հատկապես նորածիններին։ Հետազոտությունները պարզել են, որ այս խմբի ներկայացուցիչները ունեն դեղի կիսադուրսբերման մեծ պարբերություն և արյան մեջ բարձր մակարդակ։ Բուժման ընթացքում պարբերաբար պետք է ստուգել երիկամների ֆունկցիան։ Գենտամիցինի ներարկումից հետո նկարագրվել են հիպոկալցեմիայի, հիպոկալեմիայի և մկանային թուլության դեպքեր։

Պատմություն

Գենտամիցինը ստացվել է Micromonospora purpurea ֆերմենտացիայի արդյունքում։ Այն հայտնաբերվել է 1963 թվականին Վեյնշտեյնի, Վագմանի և այլոց կողմից Ռիկո Վոյչեզի  կողմից ստացված նյութի վրա աշխատելիս Նյու Ջերսիի Բլումֆիլդ քաղաքի Շերինգ կազմակերպությունում։ Հետագայում այն պուրինացվեց և իր երեք բաղադրիչները հայտնաբերվեցին Կուպերի և այլոց կողմից նույն ընկերությունում։ Այն ի սկզբանե կիրառվել է այրվածքների ժամանակ, որպես տեղային դեղորայք Ատլանտայում և Սան Անտոնիոյում, իսկ ներերակային ընդունման տարբերակը ստեղծվել է 1971 թվականին։ Սեպսիսի ժամանակ բուժան հիմնաքարը մնում է գենտամիցինը։

Այն սինթեզվել է միջավայրում (հողում և ջրում) , բավականին տարածված Գրամ դրական Micromonospora-ից։ Գենտամիցինի և խմբի այլ ներկայացուցիչների՝ գենուսվերդամիցին, մուտամիցին, սիսոմիցին, նետիլմիցին և ռետիմիցին, կենսաբանական ծագումը ընդգծելու համար տրվել է յուրահատուկ վերջավորություն՝ ~micin,  այլ ոչ ~mycin:

Հետազոտություն 
Գենտամիցինը կիրառվում է նաև մոլեկուլային կենսաբանության հետազոտություններում ստերիլ միջավայրի վարակումը կանխելու համար, որպես հակամանրէային պրեպարատ։ Այն պատկանում է ջերմակայուն հակամանրէային դեղերի խմբին, որը մնում է ակտիվ նույնիսկ ավտոկլավի մեջ, և այս հատկությունը իրեն դարձնում է բավականին օգտակար կենսաբանական աճի միջավայրերի համար։

Ծանոթագրություններ

Լրացուցիչ գրականություն
ԱՄՆ-ի Ազգային կենսատեխնոլոգիաների տեղեկատվական կենտրոն՝ Medical Genetics Summaries - Gentamicin Therapy and MT-RNR1 Genotype

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Թունաբանություն