Թեյ-Սաքսի հիվանդություն

Թեյ-Սաքսի հիվանդություն, ժառանգական խանգարում, որը հանգեցնում է նյարդային բջիջների քայքայման՝ գլխուղեղում և ողնուղեղում։ Ամենահաճախակի հանդիպողը ձևը, որը հայտնի է որպես մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդություն, դրսևորվում է մոտավորապես կյանքի երրորդից վեցերորդ ամիսների ընթացքում երեխայի պտտվելու, նստելու կամ սողալու ունակությունների խանգարմամբ։ Այս ամենին հաջորդում են ցնցումները, լսողության կորուստը և շարժվելու ունակության կորուստը։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում վաղ մանկական հասակում։ Ավելի հազվադեպ հիվանդությունը կարող է դրսևորվել վաղ մանկական հասակում կամ մեծ տարիքում։ Հիվանդության այս ձևերը սովորաբար իրենց բնույթով ավելի մեղմ են։

Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը 15-րդ քրոմոսոմի HEXA գենի ժառանգական մուտացիան է։ Այն ժառանգվում է անձի ծնողներից աուտոսոմ ռեցեսիվ եղանակով։ Մուտացին հանգեցնում է բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի հետ կապված խնդիրների, ինչի արդյունքում բջիջներում GM2 գանգլիոզիդ է կուտակվում, բերելով տոքսիկության։ Ախտորոշումը դրվում է չափելով հեքսոզամինիդազա A-ի մակարդակը արյան մեջ, կամ ժառանգական հետազոտությումբ։ Այս հիվանդությունը GM2 գանգլիոզիդոզի և սֆինգոլիպիդոզի ձևերից է։

Թեյ-Սաքսի հիվանդության բուժումը հիմնականում աջակցող է։ Այն կարող է ներառել բազմաթիվ մասնագետների ընդգրկում, ինչպես նաև հոգեբանական աջակցություն ընտանիքին։ Հիվանդությունը հազվադեպ է ընդհանուր պոպուլյացիայում։ Աշկենազի հրեաների, հարավարևելյան Քվեբեկի Ֆրանսիական կանադացիներ և հարավային Լուիզիանայի Կայունների շրջանում հիվանդությունը առավել տարածված է։ 3,600-ից 1 Աշկենազի հրեան ախտահարված է։

Հիվանդությունը կոչված է Ուորեն Թեյի անունով, որը 1881-ին առաջին անգամ նկարագրեց աչքի ցանցենու կարմիր բիծը, և Բեռնար Սաքսի, ով 1887-ին նկարագրեց բջջային փոփոխությունները և նկատեց հիվանդության առավել մեծ տարածվածությունը Աշկենազի հրեաների շրջանում։ Թեյ-Սաքսի միակի ալելի կրողները սովորաբար հիվանդություն չունեն։ Գոյություն ունի կարծիք, որ կրելիությունը կարող է պաշտպանություն ապահովել մեկ այլ հիվանդությունից, ինչպիսին է տուբերկուլյոզը, ինչը բացատրում է ալելի մնայունությունը որոշ պոպուլյացիաներում։ Հետազոտողները դիտարկում են գենային թերապիան և ֆերմենտը փոխարինող բուժումները որպես բուժման հնարավոր մեթոդներ։

Նշաններ և ախտանիշներ
Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը սովորաբար հայտնաբերվում է մոտավորապես վեց ամսական հասակում, երբ նկատվում է անոմալ ուժեղ պատասխան աղմուկին կամ այլ գրգռիչներին, որը հայտնի է, որպես «ստարտ ռեֆլեքս»։ Նրանց շրջանում կարող է նկատվել թորշոմածություն, կամ մկանային լարվածություն (հիպերտոնիա)։ Հիվանդությունը դասակարգվում է մի քանի ձևերի, որոնք տարբերվում են նյարդաբանական ախտանիշների ի հայտ գալու ժամանակով։

Մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդություն
Թեյ-Սաքսի հիվանդություն ունեցող երեխաները սովորաբար նորմալ զարգանում են կյանքի առաջին վեց ամիսների ընթացքում։ Այնուհետ նեյրոնները բեռնվում են գանգլիոզիդներով, պրոգրեսիվում է մտավոր և ֆիզիկական ունակությունների հարաճող վատացումը։ Երախան կարող է կուրանալ, խլանալ, խանգարվում է կլման ակտը, երեխան հյուծվում է և պարալիզվում։ Մահը վրա է հասնում մինչև չորս տարեկանը։

Յուվենիլ Թեյ-Սաքսի հիվանդություն 
Յուվենիլ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը Թեյ-Սաքսի հիվանդության ամենահազվադեպ ձևն է, և սովորաբար առաջին անգամ հայտնաբերվում է երկուսից տասերորդ տարիների միջակայքում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդություն ունեցող երեխաների շրջանում զարգանում են իմացական և շարժողական խանգարումներ, դիզարտրիա, ատաքսիա և սպաստիկություն։ Մահը սովորաբար վրա է հասնում 5-15 տարեկան հասակում։

Մեծահասակների/Ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդություն 
Հիվանդության հազվադեպ հանդիպող ձև է, հայտնի որպես մեծահասակների կամ ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդություն։ Սովորաբար առաջին ախտանիշներն ի հայտ են գալիս 30-40 տարեկանում։ Մյուս ձևերի համեմատ, ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը մահացու չէ, քանի որ կարելի է կանխարգելել դրա հետագա զարգացումը։ Այս հիվանդությունը հաճախ ախտորոշման դժվարությունների է հանդիպում։ Այն դրսևորվում է կեցվածքի անկայունությամբ և հարաճող նյարդաբանական հետզարգացումով։ Մեծահասակների Թեյ-Սաքսի հիվանդության ախտանիշները, որոնք սովորաբար սկզբնավորվում են մեծ տարիքում, ներառում են խոսակցական և կլման դժվարությունները, կեցվածքի անկայունությունը, սպաստիկությունը, իմացական խանգարումները և հոգեբուժական հիվանդությունները՝ մասնավորապես շիզոֆրենիայանման պսիխոզը։ Մեծահասակների Թեյ-Սաքսի հիվանդությունով տառապողները դառնում են հաշմանդամական սայլակների մշտական օգտագործողներ ավելի մեծ տարիքում։

Մինչև 1970-1980-ականները, երբ հիվանդության մոլեկուլյար գենետիկան հայտնի դարձավ, յուվենիլ և մեծահասակների ձևերը միշտ չէ, որ ճանաչվում էին, որպես Թեյ-Սաքսի հիվանդության տարատեսակներ։ Հետ-մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդության տարբերակները սխալմամբ ախտորոշվում էին, որպես նյարդաբանական խանգարումներ, ինչպիսին է Ֆրիդրիխի ատաքսիան։

Ժառանգականություն
Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը աուտոսոմ ռեցեսիվ ժառանգական խանգարում է, ինչը նշանակում է, որ եթե երկու ծնողներն էլ կրող են, հիվանդ երեխային կյանք տալու 25% հավանականություն կա ամեն հղիության ժամանակ։ Ախտահարված երեխան ամեն ծնողից ստանում է  ախտահարված գենի ալելը։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը 15-րդ քրոմոսոմի HEXA գենի ժառանգական մուտացիան է, որը կոդավորում է լիզոսոմալ ֆերմենտ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ալֆա ենթամիավորը։ 2000 թվականի դրությամբ, ավելի քան 100 տարբեր մուտացիաներ էին հայտնաբերվել մարդու HEXA գենում։ Այս մուտացիաները ներառում են մեկ հիմքի ինսերցիաներ և դելեցիաներ, սպլայսինգի փուլի մուտացիաներ, միսենս մուտացիաներ և այլ բարդ մոդելներ։ Այս մուտացիաներից յուրաքանչյուրը ազդում է գենի ածանցյալ սպիտակուցի (ֆերմենտի) կառուցվածքի վրա, նշանակալիորեն ընկճելով դրա ֆունկցիան։ Վերջին տարիներին պոպուլյացիոն հետազոտությունները  և տոհմածառերի վերլուծությունը ցույց է տվել, որ այսպիսի մուտացիաների քանակությունը աճել է և մուտացիաները տարածվել են փոքրաքանակ, հիմնադիր պոպուլյացիաներում։

 Աշկենազի հրեաներ։ 11-րդ էկզոնում չորս հիմքանի ինսերցիան (1278insTATC) պատճառ է դառնում HEXA գենի ֆրեյմշիֆթ մուտացիայի։ Այս մուտացիան ամենատարածվածը Աշկենազի հրեաների պոպուլյացիայում է, և այն հանգեցնում է Թեյ-Սաքսի հիվանդության մանկական ձևին։
 Կայուններ։ Նույն 1278insTATC մուտացիան, որը հայտնաբերվում է Աշկենազի հրեաների շրջանում տարածված է հարավային Լուիզիանայի Կայունների պոպուլյացիայում։ Հետազոտողները հայտնաբերել են Լուիզիանայում մատացիայի տարածվածության համար «մեղավոր» նախնիների, նրանք հրեաներ էին, ովքեր ապրել են Ֆրանսիայում 18-րդ դարում։
Ֆրանսիական կանադացիներ։ Երկու մուտացիաները, որոնք Աշկենազի/Կայունների մուտացիայի հետ առնչություն չունեն, բացակայում են Ֆրանսիանյում, բայց տարածված են Ֆրանսիական կանադացիների շրջանում, որոնք ապրում են արևելյան Քվեբեկում ու Ակադիաններում Նոր Բրանսվիկի համայնքից։ Տոհմածառերի ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս որ մուտացիան մինչև 17-րդ դարի վերջը լայն տարածում չուներ։

1960-ականներին և վաղ 1970-ականներին, երբ Թեյ-Սաքսի հիվանդության բիոքիմիական հիմքը հայտնի դարձավ, ոչ մի մուտացիա ուղղակի կերպով չսեքվենավորվեց գենետիկ հիվանդությունների համար։ Այդ ժամանակաշրջանի հետազոտողները դեռ չգիտեին, թե ինչպես կարելի է ապացուցել պոլիմորֆիզմի (բազմաձևության) գոյությունը։ Համաձայն «մորթու հրեա առևտրականների հիպոթեզ»-ի, եզակի մուտացիան պետք է որ փոխանցված լինի մեկ պոպուլյացիայից մյուսին, ինչը արտացոլում էր այդ ժամանակաշրջանի պատկերացումները։ Հետագա հետազոտությունները, սակայն, ապացուցեցին, որ գոյություն ունի հիվանդություն առջացնելու ունակ HEXA մուտացիաների մեծ բազմազանություն։ Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին ժառանգական խանգարումներից է, որոնց համար համատարած ժառանգական սքրինինգը հնարավոր է, այն առաջին ժառանգական խանգարումներից է, որի օրինակով ցույց տրվեց խարնուրդ հետերոզիգոտության տարածվածությունը։

Խարնուրդ հետերոզիգոտությունը վերջնականապես բացատրում է հիվանդության բազմաձևությունը, այդ թվում նաև հիվանդության ուշ դրսևորվող ձևերի առկայությունը։ Հիվանդությունը կարող է զարգանալ երկու տարբեր, միմյանց հետ առնչություն չունեցող HEXA գենի մուտացիաներով, որոնք ժառանգվում են երկու ծնողներից։ Դասական մանկական Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը զարգանում է, երբ երեխան ժառանգում է երկու ծնողներից այնպիսի մուտացիաներ, որոնք ամբողջությամբ արգելակում են գանգլիոզիդների կենսաքայքայումը։ Ուշ դրսևորվող ձևերը զարգանում են, երբ բազմազան մուտացիաներ միավորվում են (տարբեր ալելներ)՝Թեյ-Սաքսով հիվանդները կարող են տեխնիկապես հետերոզիգոտ լինել, երկու տարբեր HEXA մուտացիաներով, որոնք երկուսն էլ ինակտիվացնում են, վնասում են, կամ ճնշում ֆերմենտի ակտիվությունը։ Երբ անձը ունի գոնե մեկ HEXA գենի տարբերակ, որը թույլ է տալիս ինչ-որ քանակությամբ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվություն ապահովել, հիվանդության ուշ ձևն է զարգանում։ Երբ հիվանդությունը զարգանում է երկու՝ միմյանց հետ կապ չունեցող մուտացիաներից, հիվանդը համարվում է խառնուրդ հետերոզիգոտ։

Հետերոզիգոտ կրողները անձիք են, (ովքեր ժառանգել են մուտանտ ալելի մեկ օրինակ)ովքեր ունենում են ֆերմետի անոմալ ակտիվություն, սակայն հիվանդությունը չի դրսևորվում։ Այս երևույթը կոչվում է դոմինանտություն, վայրի տիպի ալելների գոյության բիոքիմիական պատճառը ոչ ֆունկցոնալ ալելների նկատմամբ ֆունկցիոնալ ալելների դոմինանտությունն է նյութափոխանակության բնածին սխալների ժամանակ, և բացատրվում է ֆերմենտի ֆունկցիոնալ առանձնահատկություններով։ Ֆերմենտները քիմիական ռեակցիաների սպիտակուցային կատալիզատորներ են, որպես կատալիզատորներ դրանք արագացնում են ռեակցիաները, առանց ընթացքում օգտագործվելու, ուստի ֆերմենտի անգամ փոքր քանակությունը բավարար է ռեակցիան բարեհաջող իրականացնելու համար։ Հոմոզիգոտ անձիք, ովքեր ունեն ֆերմետը կոդավորող գենի ոչ ֆունկցիոնալ մուտացիա, ունեն ֆերմենտի ցածր ակտիվություն կամ դրա բացակայություն, ուստի նրանք կունենան անոմալ ֆենոտիպ։ Հետերոզիգոտ անձիք ունեն ամենաքիչը կիսով նորմալ ֆերմետատիվ ակտիվության մակարդակ, վայրի տիպի ալելների էքսպրեսիայի պատճառով։ Ֆերմետատիվ ակտիվության այս մակարդակը սովորոաբար բավական է նորմալ ֆունկցիոնալություն և հիվանդագին ֆենոտիպի դրսևորումը կանխելու համար։

Ախտաֆիզիոլոգիա
Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջանում է բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի անբավարար ակտիվության պատճառով։ Բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտը կենսական հիդրոլիտիկ ֆերմենտ է, որը գտնվում է լիզոսոմներում, որոնք քայքայում են սֆինգոլիպիդները։ Երբ բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտը այլևս պատշաճ չի իրականացնում իր ֆունկցիան, լիպիդները կուտակվում են գլխուղեղում և խանգարում են նորմալ կենսաբանական գործընթացների իրականացումը։ Բետա-հեքսոզամինիդազա A-ն մասնավորապես քայքայում է ճարպաթթուների ածանցյալները, որոնք գանգլիոզիդներ են կոչվում, սրանք սինթեզվում և արագորեն կենսաքայքայման են եթարկվում վաղ հասակում գլխուղեղի զարգացման ընթացքում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդությամբ տառապողները կարող են հեշտությամբ հայտնաբերվել արյան պարզ թեստով, չափելով բետա-հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվությունը։

GM2-գանգլիոզիդի հիդրոլիզը պահանջում է երք պրոտեինի մասնակցություն։ Դրանցից երկուսը հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ենթամիավորներ են, երրորդը փոքր գլիկոլիպիդների տրանսպորտային սպիտակուց է, GM2 ակտիվացնող սպիտակուց է (GM2A), որը աշխատում է որպես ելանյութ-սպեցիֆիկ կոֆակտոր ֆերմենտի համար։ Թվարկվածներից յուրաքանչյուրի անբավարարությունը հանգեցնում է լիզոսոմներում և նյարդային բջիջներում գանգլիոզիդի կուտակմանը։ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը AB-տեսակի GM2 գանգլիոզիդոզի և Շադհոֆի հիվանդության հետ միասին ֆենոտիպորեն դրսևորվում է, քանի որ մուտացիան, որը ժառանգվում է երկու ծնողներից դեակտիվացնում կամ ընկճում է պրոցեսը։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության մուտացիաների մեծամասնությունը ուղղակիորեն չի ախտահարում սպիտակուցի ֆունկցիոնալ էլեմենտները (ակտիվ կենտրոնը), փոխարենը առաջացնում է սխալ ֆոլդինգ կամ արգելակում ներբջջային տրանսպորտը։

Ախտորոշում
Թեյ-սաքսի հիվանդությամբ տառապելու կլինիկակական կասկածով հիվանդնրեին, անկախ հիվանդության դրսևորման տարիքից, նախ ենթարկում են ֆերմենտատիվ անալիզի, չափելով նրանց հեքսոզամինիդազի քանակը արյան շիճուկում, ֆիբրոբլաստներում կամ լեյկոցիտներում։ Հեքսոզամինիդազի ընդհանուր ակտիվությունը, ինպես նաև ֆերմենտի քանակը նվազած է Թեյ-Սաքսի հիվանդությամբ տառապողների շրջանում։ Ֆերմենտի նվազած քանակության հաստատումից հետո, կարելի է կատարել մոլեկուլյար հետազոտություն։ Թեյ-Սաքսի մանկական ձևով տառապողներից բոլորը ունեն « բալի կարմրության» բիծ ցանցենու վրա, որը հեշտությամբ տեսանելի է օֆթալմոսկոպ օգտագործող բժշկի համար։ Այս կարմիր բիծը ցանցենու շրջանում կարմիր է երևում, ցանցենու նյարդահանգուցային բջիջներում գանգլիոզիդների կուտակման պատճառով։ Խորոիդալ շրջանառությունը կարմիր է երևում դեղին բծի fovea centralis-ի շրջանում, որտեղ ցանցենու բոլոր հանգուցային(գանգլիոնար) բջիջները դուրս են մղվում, տեսողության սրությունը մեծացնելու համար։ Այսպիսով, այս կարմիր բիծը ցանցենու միակ նորմալ հատվածն է, որը երևում է ախտահարված ցանցենու մնացած հատվածի ֆոնին։ Ցանցենու նյարդային բջիջների մանրադիտակային հետազոտթությունը ցույց է տալիս դրանց բեռնվածությունը  գանգլիոզիդի կուտակումներով։ Ի տարբերություն մյուս լիզոսոմալ կուտակային հիվանդությունների (Գոշեի հիվանդություն, Նիեման-Փիկի հիվանդություն և Սանդհոֆի հիվանդություն), Թեյ-Սաքսի հիվանդությանը լյարդի մեծացում բնորոշ չէ:

Կանխարգելում
Թեյ-Սաքսով հիվանդացությունը նվազեցնելու կամ կանխելու համար գոյություն ունի 3 հիմնական ճանապարհ.

 Մինչծննդային ախտորոշում։ Եթե երկու ծնողները ճանաչվում են կրողներ, մինչծծնդային գենետիկ հետազոտությունը թույլ է տալիս իմանալ արդյո՞ք պտուղը ժառանգել է դեֆեկտիվ գենը երկու ծնողներից, թե ոչ։ Խորիոնի բիոպսիան մինչծննդային ախտարաշման ամենաընդունված մեթոդն է, և կարող է իրականացվել հղիության 10-րդ և 14-րդ շաբաթների միջև։ Ամնիոցենտնեզը սովորաբար կատարվում է 15-18-րդ շաբաթներում։ Այս գործողություններից վիժելու ռիսկը 1% է կամ դրանից պակաս։
Մինչիմպլանտացիոն գենետիկական ախտորոշում։ Ստանալով մոր ձվաբջիջները in vitro բեղմնավորման նպատակով, հնարավոր է նաև ստուգել սաղմը ժառանգական խանգարման առկայության կապակցությամբ, իմպլանտացիայից առաջ։ Դրանից հետո առողջ սաղմերն առանձնացվում են և տեղափոխվում մոր արգանդ, իսկ ախտահարվածները դեն են նետվում։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության հետ միասին, մինչիմպլանտացիոն գենետիկ ախտորոշումն օգտագործվում է ցիստիկ ֆիբրոզը և մանգաղաձև-բջջային սակավարյունությունը կանխելու նպատակով։
 Զուգընկերոջ ընտրություն։ Օրթոդոքսալ հրեաների շրջանում, Դոռ Յեշորիմ կազմակերպությունը իրականացնում է անանուն սքրինինգային ծրագիր, որպեսզի Թեյ-Սաքսի և ժառանգական խանգարումների կրողները խուսափեն միմյանց հետ ամուսնանալուց։

Վարում
2010 թվականի տվյալներով Թեյ-Սաքսի էթիոտրոպ բուժում, որը կդանդաղեցնի դրա զարգացման ընթացքը, գոյություն չունի։ Մարդիկ աջակցող բուժում են ստանում ախտանիշները թեթևացնելու և ինֆեկցիաները կանխելով, կյանքի տևողությունը երկարացնելու նպատակով։ Երեխաներին կերակրող խողովակներ են տալիս, երբ նրանք այլևս ունակ չեն լինում կլման ակտ իրանացնել։ Ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդության բուժումը ներառում է այնպիսի դեղամիջոցներ(օրինակ՝ Լիթիում), որոնք կարող են վերահսկել հոգեբուժական ախտանիշները և ցնցումները, չնայած որոշ դեղամիջոցներ(օրիանակ՝ Եռցիկլիկ հակադեպրեսանտներ, Ֆենոթիազիններ, Հալոպերիդոլ և Ռիսպերիդոն) ասոցացված են նշանակալի կողմնակի էֆեկտների հետ։

Արդյունքներ 
2010-ի տվյալներով, նույնիսկ լավագույն բուժման պարագայում, հիվանդության մանկական ձևով տառապող երեխաները մահանում են 4 տարեկան հասակում։ Յուվենիլ ձևով երեխաները ավելի հավանական է մահանան 5-15 տարեկանում, մինչդեռ մեծահասակների ձևով տառապողները սովորաբար հիվանդությունից չեն մահանում։

Համաճարակաբանություն

Աշկենազի հրաների շրջանում Թեյ-Սաքսի հիվնդությունը և այլ ճարպային կուտակային հիվանդությունները զգալիորեն տարածված են։ ԱՄՆ-ում 27 Աշկենազի հրեաներից 1-ը, կամ 30-ից 1-ը ռեցեսիվ կրող է։ Հիվանդացությունը կազմում է 3500 նորածնից մեկ հիվանդ Աշկենազի հրեաների շրջանում։ Ֆրանսիական կանադացիները և Լուիզիանայի կայունները ունեն նմանատիպ հիվանդացության ցուցանիշներ։ Իռլանդական ամերիակացիների շրջանում կրող լինելու հավանականությունը հավասար է 1/50-ի։ Ընդհանուր պոպւլյացիայում հետերոզիգոտ կրող լինելու հավանականությունը կազմում է 1-ը 300-ից։ ԱՄՆ-ում 320, 000 նորածնին բաժին է հասնում մեկ հիվանդ։

Աշկենազի հրեաների շրջանում Թեյ-Սաքսի հիվանդության գենի կրողների բարձր տարածվածությունը բացատրող վարկածների երեք հիմանական դաս կա՝

 Հետերոզիգոտների առավելություն։ Քննարկելով կոնկրետ ալելը, այս վարկածը պնդում է, որ մուտացիան կրողները ընտրողական առավելություն ունեն, հնարավոր է կոնկրետ միջավայրում։
Վերարտադրողական փոխհատուցում։ Ծնողները, ովքեր երեխա են կորցրել, հակված են «փոխհատուցելու» կորուստը, ունենալով լրացուցիչ երեխաներ։ Սյս երևույթը կարող է սատարել, և հավանաբար բարձրացնել աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդությունով հիվանդացությունը։
Հիմնադիրի էֆեկտ։ Այս վարկածը պնդում է, որ 1278insTATC քրոմոսոմների բարձր տարածվածությունը ալելների բարձրացած հաճախության հետևանք է, որը ըստ հավանականության գոյություն ունի հիմնադիր պոպուլյացիայում։

Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին հիվանդություններից է, որի համաճարակաբանությունն ուսումնասիրվել է մոլեկուլյար տեղեկատվաությունն ուսումնասիրելով։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության մուտացիաներն ուսումնասիրելով այնպիսի նոր մոլեկուլյար մեթոդներով, ինչպիսիք են կապի անհավասարակշռությունը և միավորման անալիզը ձևավորել են փոքրիշատե միացյալ կարծիք հետազոտողների շրջանում, սատարելով հիմնադիրի էֆեկտի վարկածը։

Պատմություն
Ուորեն Թեյը և Բերնարդ Սաքսը՝ երկու բժիշկներ, նկարագրել են հիվանդության առաջընթացը և տարբերակիչ ախտորոշման չափանիշներ են առաջարկել, նմանատիպ ախտանիշներով այլ նյարդաբանական հիվանդություններից Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը տարբերակելու համար։

Երկուսն էլ՝ Թեյը և Սաքսը, նկարագրել են իրենց կողմից ախտորոշված առաջին դեպքերը Աշկենազի հրեաների շրջանում։ Թեյը նկարագրել է 1881-ի իր դիտարկումները Բրիտանական Ակնաբուժական Միության առաջին համարում, որի հիմնադիրներից մեկը հենց ինքն էր։ 1884-ին մեկ ընտանիքում նա երեք դեպք էր հայտնաբերել։ Տարիներ անց, ամերիկացի նյարդաբան Բեռնարդ Սաքսը արձանագրեց նմանատիմ պատկեր, «ուղեղի ձերբակալված զարգացման» դեպքերն ներկայացնելիս Նյու-Յորքի նյարդաբանական միավորման անդամներին։

Սաքսը, ով հասկացավ, որ հիվանդությունը ընտանեկան հիմք ունի, առաջարկեց այն անվանել ամավրոտիկ ընտանեկան ապուշություն։ Այնուամենայնիվ, հիվանդության ժառանգական հիմքը դեռ ամբողջովին չի հասկացվել։ Չնայած Գրեգոր Մենդելը 1865-ին ոլոռի գենետիկայի մասին հոդված հրապարակեց, այս աշխատությունը ամբողջովին մոռացության մատնվեց ավելի քան մեկ սերնդի կողմից և չվերաբացահայտվեց այլ գիտնականների կողմից մինչև 1899-ը։ Այսպիսով, Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բացատրող Մենդելյան մոդելը անհասանելի էր այդ ժամանակաշրջանի գիտնականներին և բժիշկներին։ Հրեական հանրագիտարանի առաջին հրատարակությունը, հրատարակվեց 12 հատորով 1901-ից 1906-ի միջև, նկարագրելով թե ինչ էր հայտնի հիվանդության մասին՝

Միացյալ Նահանգներ հրեաների իմիգրացիան իր գագաթնակետին հասավ 1880–1924-ի միջև։ Նրանք ժամանում էին Ռուսաստանից և արևելյան Եվրոպայի երկրներից, սա նաև նատիվիզմի շրջան էր (թշնամանք իմիգրանտների նկատմամբ) ԱՄՆ-ում։ Իմիգրացիայի ընդդիմադիրները հաճախ բարձրացնում էին այն հարցը, թե արդյո՞ք հարավային կամ արևելյան Եվրոպայից ժամանածները կարող են միաձուլվել ամերիկյան հասարակության հետ։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության արձանագրությունները նպաստում էին նատիվիստների շրջանում, հրեաներին՝ որպես ստորադիր ռասա դիտարկող հայացքների ձևավորմանը։

1969-ին, Շինտարո Օկադան և Ջոն Ս. Օ'Բրիենը ցույց տվեցին, որ Թեյ-Սաքսի հիվանդության պատճառը ֆերմենտի դեֆեկտն է, նրանք նաև ցույց տվեցին որ Թեյ-Սաքսով հիվանդները կարող են ախտորոշվել հեքսոզամինիդազա A ֆերմենտի ակտիվության հետազոտությամբ։ Ֆերմենտի հետազոտությունների հետագա զարգացումը ցույց տվեց որ հեքսոզամինիդազա A-ի և  հեքսոզամինիդազա B-ի ֆերմենտների քանակությունը կարող է չափվել ինչպես հիվանդների, այնպես էլ կրողների շրջանում, թույլ տալով հավաստիորեն բացահայտել հետերոզիգոտներին։ Վաղ 1970-ականներին, հետազոտողները նորածինների թեստավորման ուղղեցույցներ մշակեցին, կրողների սքրինիգի և պրենատալ դիագնոստիկայի նպատակով։ Արդեն 1979-ի վերջին, հետազոտողներին GM2 գանգլիոզիդոզի 3 տարբերակ էր հայտնի, այդ թվում Սանդհոֆի հիվանդությունը և GM2 գանգլիոզիդոզի AB տարբերակը, որոնք կեղծ բացասական արդյունք ունեցողների թվում էին, կրողներին հետազոտելիս։

Հասարակություն և մշակույթ
Ինչ 1971-ից սկսվեց Թեյ-Սաքսի հիվանդության կրողներին հայտնաբերող թեստավորումը, սքրինինգ անցածներից կրող միլիոնավոր Աշկենազի հրեաներ ի հայտ եկան։ Հրեական համայնքները 1970-ից քաջալերվեցին սքրինիգ անցնելու։ Թեյ-Սաքսի հիվանդության հետ կապված հաջողությունները հանգեցրին նրան, որ Իսրայելը դարձավ առաջին երկիրը, որն անվճար գենետիկական սքրինինգ և խորհրդատվություն էր առաջարկում բոլոր զույգերին և քննարկումներ էր նախաձեռնում համապատասխան ոլորտի գենետիկ թեստավորումներ անցկացնելու համար՝ այլ ժառանգական հիվանդությունների դեմ պայքարելու նպատակով։

Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը առաջին աուտոսոմ ռեցեսիվ ժառանգական հիվանդություններից է, որի համար ֆերմենտային անալիզի թեստ գոյություն ուներ (պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի մեթոդից առաջ), այն ակտիվորեն ուսումնասիրվում էր, որպես նմանատիպ հիվանդությունները նմանակող մոդել և հետազոտողները սելեկտիվ պրոցեսի ապացույցներ տեսան։ Շարունակվում էին վեճերը այն հարցի շուրջ, թե արդյոք հետերոզիգոտները սելեկտիվ առավելություն ունեն։ Աշկենազի հրեաների պոպուլյացիայում 4 տարբեր լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություների առկայությունը թույլ էր տալիս ենթադրել, որ հետերոզիգոտ կրողները սելեկտիվ առավելություն են ունեցել։

Այս հակամարտությունը հետազոտողների միջև մեծ հաշվով երեք հիմանական ուղղության էր բաժանվում.

Դոմինանտություն ընդդեմ վերդոմինանտության։ Կիրառական գենետիկայում (սելեկտիվ և գյուղատնտեսական բազմացում) այս վեճն արտացոլվում էր շուրջ մեկ դար տևող երկխոսությունով այն հարցի շուրջ, թե արդյո՞ք դոմինանտությունը, թե վերդոմինանտությունն է տալիս հետերոզիսի(հիբրիդային էներգիա) լավագույն բացատրությունը։
Դասական/բալանսավորված հակամարտություն։ Ժառանգական փոփոխականության դասական հիպոթեզը, որը հաճախ  ասոցացվում է Հերման Մյուլլերի անվան հետ, պնդում է, որ գեների մեծ մասը նորմալ վայրի տիպի է և որ անձանց մեծամասնությունը հոմոզիգոտ է այդ վայրի տիպով, այնինչ սելեկցիայի մեծամասնությունը զտող սելեկցիա է, որը միտված է հեռացնելու վնասակար ալելները։ Բալանսավորման հիպոթեզը հաճախ ասոցացվում է Թեոդոզիուս Դոբժանսկու հետ, պնդելով որ հետերոզիգոտությունը տարածված է լոկուսում և այն հաճախ արտացոլում է կա՛մ նպատակաուղղված սելեկցիան, կա՛մ բալանսավորված սելեկցիան։
Սելեկցիոնիստներն ընդդեմ նեյտրալիստների։ Վարկածային պոպուլյացիոն գենետիկայում սելեկցիոնիստներն ընդգծում են բնական ընտրության առաջնայնությունը, որպես էվոլյուցիոն դետերմինանտի, կարևորելով պոպուլյացիայի ներսում փոփոխականությունը, այնիչն նեյտրալիստները Մոտոո Կիմուրայի մոլեկուլյար էվոլյուցիայի նեյտրալ վարկածի կողմնակիցներն են, որը առանձնակի ընգծում է գենետիկական դրիֆտի կարևորությունը։

Հետազոտական ուղղությունները

Ֆերմենտ փոխարինող թերապիա
Ֆերմենտ փոխարինող թերապիայի մեթոդները ուսումնասիրվել են լիզոսոմալ կուտակային հիվանդությունների համար և պոտենցիալ կերպով կարող էին օգտագործվել այդ թվում նաև Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բուժելու նպատակով։ Նպատակը ոչ ֆունկցիոնալ ֆերմենտի փոխարինումն էր, ինչը նման է շաքարախտով հիվանդների շրջանում ինսուլինի ներարկումներին։ Այնուամենայնիվ նախկին հետազոտություններում պարզվել է, որ HEXA ֆերմենտը ինքնին չափից մեծ է մարդկային արյուն-ուղեղային պատնեշը, որն իրենից մասնագիտացված բջիջների շերտ է ներկայացնում, հաղթահարելու համար։

Հետազոտողները նաև փորձել են HEXA ֆերմենտը անմիջապես գլխուղեղը ողողող ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկի մեջ ներարկել, սակայն ներուղեղային նեյրոնները ունակ չեղան էֆեկտիվ կերպով կլանելու ֆիզիկապես մեծ մոլեկուլները, երբ դրանք անմիջական հարևանության մեջ էին այս բջիջների հետ։ Ուստի բուժման այս մոտեցումը մինչ այժմ ևս էֆեկտիվ չէ։

Ջեյքոբ ոչխարի մոդել 
Թեյ-Սաքսի հիվանդությունն առկա է նաև Հակոբ տեսակի ոչխարների շրջանում։ Հիվանդության կենսաքիմիական մեխանիզմը նման է մարդկայինին, ընդ որում հեքսոզամինիդազա A-ի ցածր ակտիվությունը այս դեպքում ևս հանգեցնում է GM2 գանգլիոզիդի կուտակմանը ախտահարված կենդանում։ Կոմպլեմենտար ԴՆԹ-ի HEXA գենի սեքվենավորումը ախտահարված Հակոբ ոչխարների շրջանում ցույց է տվել, որ նուկլեոտիդների և էկզոնների քանակությունը նույնպիսին է, ինչպես մարդու HEXA գենում և նուկլեոտիդային հաջորականության  86%-ը միևնույնն է։ Ախտահարված ոչխարների HEXA cDNA-ում G444R միսենս մուտացիա է հայտնաբերվել։ Այս մուտացիան մեկ նուկլետիդի փոխարինում է 11-րդ էկզոնի վերջնահատվածում, որը հանգեցնում է սպլայսինգի ժամանակ այդ էկզոնի դելեցիայի(մինչև տրանսլյացիան)։ Հակոբ տեսակի ոչխարները հիվանդության հրաշալի մոդել են ապահովում, որը թույլ է տալիս գենետիկական թերապիայի կլինիկական հետազոտություններ անցկացնել դրանց վրա, խոստանալով օգտակար լինել հիվանդության բուժման կատարելագործման հարցում։

Սուբստարատ նվազեցնող թերապիա
Ուսումնասիրություններում ընդգրկված այլ փորձարարական մեթոդներից է սուբստրարտ նվազեցնող թերապիան, որը փորձում է ալտերնատիվ ֆերմենտներ օգտագործելով մեծացնել  GM2 գանգլիոզիդի կատաբոլիզմը գլխուղեղում հասնելով մի կետի, երբ մնացորդային դեգրադատիվ ակտիվությունը բավական է սուբստրատի կուտակումը կանխելու համար։ Հետազոտություններից մեկը ցույց է տվել, որ սիալիդազա ֆերմենտի օգտագործումը թույլ է տալիս շրջանցել ժառանգական դեֆեկտը, և որպես հետևանք  GM2 գանգլիոզիդները մետաբոլիզվում են և դրանց մակարդակն աննշան է դառնում։ Եթե հաջողվի անվտանգ ֆարմակոլոգիական թերապիա զարգացնել, որը կբերի նեյրոններում լիզոսոմալ սիալիդազի էքսպրեսիայի ուժեղացման առանց այլ տոքսիկ էֆեկտների, ապա բուժման այս նոր մեթոդը թույլ կտա ձերբազատվել հիվանդությունից։

Մեկ այլ մետաբոլիկ թերապիա, որը Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը բուժելու համար ուսումնասիրությունների փուլում է, օգտագործում է Միգլուստատ։ Այս դեղը գլյուկոզիլցերամիդ սինթազի դարձելի արգելակիչ է, որը կատալիզում է գլյուկոզի հիմքով գլիկոսֆինգոլիպիդների(GM2 գանգլիոզիդի նման) սինթեզի առաջին քայլը։

β-հեքսոզամինիդազա A-ի ակտիվության մեծացում
Քանի որ Թեյ-Սաքսի հիվանդությունը β-հեքսոզամինիդազա A-ի դեֆիցիտի հետևանք է, որոշակի նյութերի միջոցով, որոնք կմեծացնեն այս ֆերմենտի ակտիվությունը, կարելի է զգալի լավացման կամ նույնիսկ հիվանդության առաջընթացի արգելակման հասնել։ Քանի որ մանկական Թեյ-Սաքսի պարագայում β-հեքսոզամինիդազա A առհասարակ չկա, բուժումը այս դեպքում էֆեկտիվ չի լինի։ Սակայն մարդիկ, ովքեր տառապում են ուշ դրսևորվող Թեյ-Սաքսի հիվանդությունով, փոքր քանակներով β-հեքսոզամինիդազա A ունեն։ Ապացուցված է, որ Պիրիմեթամինը մեծացնում է β-հեքսոզամինիդազա A-ի ակտիվությունը։ Այնուամենայնիվ β-հեքսոզամինիդազա A-ի մեծացած քանակները դեռևս անբավարար են ցանկալի «նորմալ β-հեքսոզամինիդազա A-ի 10%-ին» հասնելու համար, որի դեպքում բոլոր ֆենոտիպային դրսևորումները սկսում են անհետանալ։

Պորտային արյան տրանսպլանտացիա 
Սա կոպիտ մեթոդ է, որը ներառում է հիվանդի արյան համակարգի ոչնչացում քիմիոպրեպարատներով և պորտային արյան նշանակում։ Այս մեթոդը կիրառվել է նախկինում, մանկական Թեյ-Սաքսով հիվանդների կյանքը երկարացնելով մինչև 8 տարեկանը և ավելին։ Այժմ այս մեթոդն իրականցնող երկու հոսպիտալներ են Միննեսոտայի Համալսարանը և Դյուկի բժշկական կենտրոնը։

Քննադատները քննադատում են այս պրոցեդուրայի կոպիտ բնույթը, շեշտելով ապացուցողական հիմքի բացակայությունը։ Բարդություն է ներկայացնում նաև արյուն-ուղեղային պատնեշի հաղթահարումը։ Ինչքան շուտ է սկսվում բուժումը, այնքան արդյունքը զգալի է։ Մեծահասկները պորտային արյան բազմաթիվ միավորների կարիք ունեն։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ

 GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on hexosaminidase A deficiency, Tay–Sachs disease
 NINDS Tay–Sachs Disease Information Page
 Tay–Sachs on NCBI

Աուտոսոմ ռեցեսիվ հիվանդություններ
Լիպիդների կուտակային հիվանդություններ
Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդություններ
Ժառանգական հիվանդություններ
Լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություններ
Նյարդաբանական խանգարումներ
Նյարդաբանական խանգարումներ երեխաների շրջանում
Աշկենազի հրեաներին վերաբերող թեմաներ
Բնածին արատներ