Ցիսպլատին

Ցիսպլատին, քիմիոթերապևտիկ դեղամիջոց, որն օգտագործվում է բազմաթիվ ուռուցքների բուժման համար։ Այդ ուռուցքները ներառում են ամորձիների քաղցկեղը, ձվարանի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը, կրծքագեղձի քաղցկեղը, գլխի և պարանոցի քաղցկեղը, կերակրափողի քաղցկեղը, թոքի քաղցկեղը, մեզոթելիոման, ուղեղի ուռուցքները և նեյրոբլաստոման։ Այն օգտագործվում է երակի մեջ ներարկման ձևով։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են ոսկրածուծի ֆունկցիայի ընկճումը, լսողության խանգարումները, երիկամի խնդիրները և փսխումը։ Այլ լուրջ կողմնակի ազդեցություններից են համրությունը, քայլելու դժվարությունը, ալերգիկ ռեակցիաները, էլեկտրոլիտների մակարդակի խախտումները և սրտի հիվանդությունները։ Հղիության ժամանակ օգտագործումը կարող է վնասել երեխային։ Ցիսպլատինը պլատինի հիմքի վրա հակաուռուցքային դեղամիջոցների շարքին է պատկանում։ Այն միանում է ԴՆԹ-ին և խաթարում է նրա կրկնապատկումը։

Ցիսպլատինն առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1845 թվականին և լիցենզավորվել է բժշկական կիրառության համար 1978/1979 թվականներին։ Այն ԱՀԿ-ի հիմնական դեղերի ցուցակում է որպես ամենաանվտանգ և արդյունավետ դեղամիջոցներից մեկը։ Զարգացող երկրներում արժեքը տատանվում է 5.56$-ից մինչև 7.98$ 50 մգ-ի համար։ Մեծ Բրիտանիայում այն արժի մոտ £17։

Բժշկական կիրառություն
Ցիսպլատինը օգտագործվում է ներերակային տարբերակով, ֆիզիոլոգիական լուծույթի հետ միասին՝ պինդ և արյունային չարորակացումների բուժման համար։ Այն օգտագործվում է բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման համար, որոնցից են սարկոման, որոշ կարցինոմաները (թոքի մանրաբջջային քաղցկեղ, գլխի և պարանոցի տափակաբջջային քաղցկեղ և ձվարանի քաղցկեղ), լիմֆոմաներ, միզապարկի քաղցկեղը, արգանդի վզիկի քաղցկեղը և սեռական բջիջների քաղցկեղը։

Ցիսպլատինը մասնակի արդյունավետ է ամորձիների քաղցկեղի դեմ, նրա կիրառությունը մեծացրել է բուժման տոկոսը 10%-ից մինչև 85%։

Կողմնակի ազդեցություններ
Ցիսպլատինը ունի բազմաթիվ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք սահմանափակում են նրա կիրառությունը։
 Նեֆրոտոքսիկություն (Երիկամի վնասում)՝ լուրջ խնդիր է։ Երկամի ֆունկցիայի խանգարման դեպքում դեղաչափը պետք է իջեցնել։ Երիկամի վնասումից խուսափելու համար հիվանդը պետք է ստանա հեղուկի ադեկվատ քանակ։ Ամոֆիստինը կարող է այդ խնդիրները կանխարգելել։ Նեֆրոտոքսիկությունը դեղաչափ-կախյալ ազդեցություն է։ 
 Նեյրոտոքսիկություն (նյարդերի վնասում)՝ կարելի է հայտնաբերել նյարդերի հաղորդականության հետազոտություններ անցկացնելով։ Ցիսպլատինի բնորոշ նյարդաբանական կողմնակի ազդեցություններից են տեսողական պերցեպցիան և լսողության խանգարումները, որոնք կարող են սկիզբ առնել բուժումը սկսվելուց ոչ շատ ժամանակ անց։ ԴՆԹ կրկնապատկման վրա ազդելով, ցիսպլատինը խթանում է ապոպտոզը և դեռ հայտնի չէ դրա հնարավոր կապը նյարդային համակարգի կողմնակի ազդեցությունների հետ։ Վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ ցիսպլատինը արգելակում է արխեպիտալ, թաղանթի հետ կապված մեխանոզգայուն նատրիում-ջրածին իոնային փոխադրիչը, որը հայտնի է որպես NHE-1։ Այն հայտնաբերվում է ծայրամասային նյարդային համակարգի բջիջների վրա, որոնք կապված են բազմաթիվ լսողական և տեսողական ընկալիչների հետ։ Այդ ազդեցությունը կապված է ջրաէլեկտրոլիտային հավասարակշռության խանգարման և բջջակմախքի վնասման հետ, ինչը հաստատվել է և in vitro և in vivo փորձերով։ Սակայն, NHE-1 արգելակումը հայտնաբերվել է, որ դեղաչափ կախյալ է (կիսաարգելակումը = 30 µg/mL) և դարձելի։  
 Սրտխառնոց և փսխում՝ ցիսպլատինը ամենահաճախակի փսխում առաջացնող նյութերից է, բայց դա կարգավորվում է հակափսխումային դեղորայքով և կորտիկոստերոիդներով։ Ապրեպիտանտը օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի հետ միասին ավելի լավ արդյունք է տվել, քան միայն օնդանսետրոնի և դեքսամետազոնի կիրառումը։
 Օտոտոքսիկություն (լսողության կորուստ)՝ ներկայումս չկա այս կողմնակի ազդեցությունը կանխարգելող միջոց, որը կարող է լինել շատ ծանր։ Օտոտոքսիկության ծանրությունը պարզելու նպատակով կարող է անհրաժեշտ լինել կատարել աուդիոմետրիա։ Այլ դեղերը (ամինոգլիկոզիդային հակաբիոտիկները) նույնպես կարող են առաջացնել օտոտոքսիկություն, ինչի պատճառով ցիսպլատին ստացող մարդկանց դեպքում այդ դեղերի օգտագործումը սահմանափակվում է։ Ցիսպլատինի և ամինոգլիկոզիդների օտոտոքսիկությունը կարող է կապված լինել ներքին ականջի անոթային զոլի մելանինը կապելու հետ, կամ թթվածնի ռեակտիվ տեսակներ առաջացնելու հետ։
 Էլեկտրոլիտային խանգարումներ՝ Ցիսպլատինը կարող է առաջացնել հիպոմագնեզիումեմիա, հիպոկալեմիա և հիպոկալցեմիա։ Հիպոկալցեմիան առաջանում է պլազմայի մագնեզիումի ցածր մակարդակով մարդկանց մոտ, ինչը առաջացել է Ցիսպլատինի կիրառման պատճառով։
 Հեմոլիտիկ սակավարյունություն՝ կարող է առաջանալ ցիսպլատինի մի քանի կուրս օգտագործելուց հետո։ Առաջարկվել է տարբերակ, որ հեմոլիզ առաջանում է էրիթրոցիտի թաղանթի վրա հակամարմինների ազդեցության պատճառով։

Ֆարմակոլոգիա 
Ցիսպլատինը ազդում է ԴՆԹ կրկնապատկման վրա և սպանում է ամենաարագ բազմացող բջիջները, որոնք սովորաբար լինում են քաղցկեղային։ Օգտագործումից հետո կատարվում է հիդրատացիա՝ քլորի մեկ իոնը դուրս է մղվում և փոխարինվում է ջրի հետ՝ առաջացնելով ջրային համալիր՝ ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+։ Քլորիդի դիսոցումը բջջի ներսում լավ է կատարվում, որովհետև քլորի իոնների կոնցենտրացիան բջջի ներսում կազմում է արտաբջջային տարածության քլորի իոնների կոնցենտրացիայի (100 mM) 3–20% մասն է կազմում։

ԴՆԹ-ի վրա Ցիս-[PtCl(NH3)2(H2O)]+ միացության կազմում գտնվող ջրի մոլեկուլը փոխարինվում է N-հետերոցիկլիկ հիմքերով։ Գուանինը ընտրողաբար է կապվում։ [PtCl(guanine-DNA)(NH3)2]+ միացության առաջացումից հետո կապումը կարող է տեղի ունենալ այլ քլորի իոնի դուրսմղման ճանապորհով, որպես կանոն այլ գուանինով։ Ցիսպլատինը փոխկապակցված է ԴՆԹ-ի հետ մի քանի ճանապարհներով և խանգարում է միտոզի ժամանակ բջջի կիսման գործընթացին։ Վնասված ԴՆԹ-ն ազդում է ԴՆԹ ռեպարացիայի մեխանիզմների վրա, որն իր հերթին ակտիվացնում է ապոպտոզը, երբ ռեպարացիան դառնում է անհնարին։ 2008 թվականին կատարված հետազոտության արդյունքները ցույց տվեցին, որ հաստ աղու քաղցկեղի ժամանակ ցիսպլատինով խթանված ապոպտոզը կախված է միտոքոնդրիալ սերինային պրոտեազա՝ Omi/Htra2-ից։ Քանզի այդ երևույթը նկարագրվել է միայն հաստ աղու կարցինոմային բջիջների համար, դա դեռևս մնում է չպարզաբանվախ հարց, արդյո՞ք այլ կարցինոմաների դեպում առկա է  Omi/Htra2-ով միջնորդված ապոպտոզ այլ հյուսվածքներում։

ԴՆԹ-ում հայտնաբերվող ամենաակնառու փոփոխություններից են 1,2-ներշղթայական կապերը՝ պուրինային հիմքերի հետ։ Դրանք ներառում են 1,2-ներշղթայական d(Գուանին, GpG) միացումներ, որոնք ձևավորում են միացումների մոտավորապես 90%-ը և ավելի քիչ՝ 1,2-ներշղթայական d(Ադենոզին, ApG) միացումներ։ 1,3-ներշղթայական d(GpXpG) միացումները տեղի են ունենում, սակայն առանց դժվարության կատարվում է նուկլեոտիդի կտրված հատվածի ռեպարացիա։ Այլ միացումները ներառում են ներշղթայական փոխկապակցված և ոչ ֆունկցիոնալ միացումներ, որոնք նպատակամղված են ցիսպլատինի ակտիվացմանը։ Բջջային սպիտակուցների հետ փոխազդեցությունը, հատկապես բարձր շարժունակության խմբի սպիտակուցների տեղամասում, պրոգրեսիվ մեխանիզմ է, թեև այն իր ազդեցության առաջնային մեթոդը չէ, այդուհանդերձ խանգարում է միտոզին։

Ցիսպլատինային կայունություն 
Ցիսպլատինային քիմիոթերապիան բազմաթիվ քաղցկեղների բուժման անկյունաքարն է։ Սկզբնական ազդեցությունը բավականին ուժեղ է լինում, սակայն հիվանդների մեծ մասի մոտ հետագայում զարգանում է պլատինային ռեզիստենտության հիվանդություն։ Առաջարկվել են ռեզիստենտության բազմաթիվ մեխանիզմներ, որոնցից են բջջային կլանման փոփոխությունը, դուրսբերման փոփոխությունները, դեղի մեծացած թունավոր ազդեցությունը, ապոպտոզի ընկճումը և ԴՆԹ վերականգնման ուժեղացումը։ Օքսալիպլատինը շատ ակտիվ է սիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների դեմ, սակայն քիչ ապացույցներ կան նրա կլինիկական արդյունավետության վերաբերյալ։ Պակլիտաքսել դեղամիջոցը կարող է արդյունավետ լինել ցիսպլատինային կայունություն ունեցող քաղցկեղների բուժման համար, սակայն ազդեցության մեխանիզմը անհայտ է։

Տրանսպլատին
Տրանսպլատինը՝ ցիսպլատինի տրանս իզոմերը ունի տրանս-[PtCl2(NH3)2] բանաձևը և չի ցուցաբերում ֆարմակոլոգիական օգտակար ազդեցություն։ Տրանսպլատինի թույլ հակաքաղցկեղային ազդեցության երկու մեխանիզմ է առաջարկվել։ Առաջինը՝ քլորի տրանս դիրքը օժտում է տրանսպլատինը մեծ ռեակտիվականությամբ, որի պատճառով տրանսպլատինը ապաակտիվանում է մինչև ԴՆԹ հասնելը, որտեղ այն պետք է ցուցաբերեր իր ազդեցությունը։ Երկրորդը՝ տրանսպլատինի ստերեո կառուցվածքը թույլ չի տալիս առաջացնել բնորոշ 1,2-ինտրաստրանդ-d(GpG), որը ցիսպլատինի դեպքում շատ է առաջանում։

Մոլեկուլային կառուցվածք
Ցիսպլատինը քիմիական համալիր է՝ cis-[Pt(NH3)2Cl2]։ Ցիս նախածանցը ցույց է տալիս, որ այս միացությունը ցիս իզոմերն է երկու հայելային իզոմերներից։ Այս մոլեկուլի քիմիական անվանումն է ցիս–երկամմիներկքլորպլատին, որտեղ երկու "մ" տառերը ցույց են տալիս ամոնիակի (NH3) լիգանդը, ի տարբերություն ամոնիակի, որի դեպքում օգտագործվում է 1 "մ"։

Պատմություն 
Ցիս-[Pt(NH3)2Cl2] միացությունը առաջին անգամ նկարագրվել է Միշել Պեյրոնի կողմից 1845 թվականին և երկար ժամանակ հայտնի է եղել որպես Պեյրոնի աղ։ Կառուցվածքը պարզաբանվել է Ալֆրեդ Վերների կողմից 1893 թվականին։ 1965 թվականին Բարնետ Ռոզենբերգը, Վան Քեմփը և այլք Միչիգանի համալսարանում հայտնաբերեցին, որ պլատինե էլեկտրոդներով էլեկտրոլիզից առաջանում է լուծելի պլատինային համալիր, որը արգելակում է Escherichia coli (E. coli) բակտերիայի կիսումը։ Բակտերիաների աճը շարունակվում էր, իսկ բաժանվումը արգելակված էր, արդյունքում բակտերիաները աճեցին մինչև իրենց չափը 300 անգամ գերազանցող երկարության։ Ութանկյուն Pt(IV) համալիր՝ ցիս-[PtCl4(NH3)2], բայց ոչ տրանս իզոմերը խանգարում են E. coli բակտերիաների աճը։ Pt(II) համալիր ցիս-[PtCl2(NH3)2] ավելի արդյունավետ է աճը ճնշելու տեսանկյունից։ Հետագայում հայտնաբերվեց, որ ցիս-[PtCl2(NH3)2] միացությունը ճնշում է սարկոմաների աճը առնետների մոտ։ Այդ հայտնագործության հաստատումը և այլ փորձարկումները սկիզբ դրեցին ցիսպլատինի բժշկական կիրառությանը։ ԱՄՆ դեղերի և սննդի վերահսկողության ծառայությունը 1978 թվականի Դեկտեմբերի 19-ին թույլ տվեց օգտագործել ցիսպլատինը ձվարանի և ամորձիների քաղցկեղի դեմ։ Անգլիայում և մի քանի այլ եվրոպական երկրներում թույլ տրվեց օգտագործել 1979 թվականից։

Սինթեզ
Ցիսպլատինի սինթեզը սկսվում է կալիումի քառաքլորպլատինատից։ Կալիումի յոդիդի մեծ քանակների ներկայությամբ ընթանում է ռեակցիա և առաջանում է քառայոդիդ։ Ամոնիակի հետ ռեակցիան առաջացնում է K2[PtI2(NH3)2] միացությունը, որը անջատվում է դեղին նյութի տեսքով։ Երբ ավելացվում է արծաթի նիտրատ, անլուծելի արծաթի յոդիդը անջատվում է որպես նստվածք, իսկ K2[Pt(OH2)2(NH3)2] միացությունը մնում է լուծույթում։ Կալիումի քլորիդի ավելացումը առաջացնում է վերջնական նյութը, որը նստվածքի ձևով անջատվում է։

Տրանսպլատինի սինթեզի համար K2[PtCl4] միացությունը սկզբում վերածվում է Cl2[Pt(NH3)4] միացության՝ ամոնիակի հետ փոխազդելով։ Տրանս տարբերակը ստացվում է հետագայում քլորաջրածնական թթվի հետ փոխազդելով։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 Cisplatin: The Invention of an Anticancer Drug by Andri Smith
 Anti-cancer Agents: A treatment of Cisplatin and their analogues by Sia M. Liu
 MedlinePlus page on cisplatin
 IARC Monograph: "Cisplatin"

Քիմիոթերապիա
Ուռուցքաբանություն
Առողջապահական համակարգում ընդգրկված դեղեր
Պլատինի միացություններ