Կարբամազեպին

Կարբամազեպին (ԿԲԶ), վաճառվում է Տեգրետոլ անվան տակ, հակացնցումային դեղ, որը հիմնականում օգտագործվում է էպիլեպսիայի և նեյրոպաթիկ ցավի բուժման համար։ Այն արդյունավետ չէ աբսենս և միոկլոնալ գրոհների համար։ Այլ դեղերի հետ այն օգտագործվում է շիզոֆրենիայի բուժման մեջ և որպես երկրորդ շարքի միջոց՝ երկբևեռ խանգարման ժամանակ։ Կարբամազեպինը գործում է ինչպես ֆենիտոինը և վալպրոատը։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններն ընդգրկում են սրտխառնոցը և քնկոտությունը։ Լուրջ կողմնակի ազդեցությունները կարող են ներառել մաշկի ցանավորում, ոսկրածուծի ֆունկցիայի ընկճում, ինքանասպանության մտքեր կամ շփոթություն։ Այն չպետք է օգտագործեն ոսկրածուծի հետ խնդիրներ ունեցածները։ Հղիության ժամանակ օգտագործումը կարող է վնասել երեխային, այնուամենայնիվ խորհուրդ չի տրվում ընդհատել դեղի ընդունումը հղի կանանց, ովքեր ունեն ցնցման գրոհներ։ Օգտագործումը կրծքով կերակրման ժամանակ խորհուրդ չի տրվում։ Խնամքի կարիք ունեն հատկապես երիկամի կամ լյարդի խնդիրներ ունեցողները։

Կարբամազեպինը հայտնաբերվել է 1953 թվականին շվեյցարացի քիմիկոս Վոլթեր Շինդլերի կողմից։ Առաջին անգամ այն վաճառվել է 1962 թվականին։ Այն հասանելի է որպես ունիվերսալ բուժում։ Այն ներառված է Համաշխարհային առողջապահության կազմակերպության հիմնական դեղերի ցուցակում, որպես արդյունավետ և ապահով միջոց՝ առողջապահական համակարգում։ Զարգացող երկրներում դեղորայքի արժեքը կազմել է 0,01–0,07 ԱՄՆ դոլար 1 դեղաչափի համար 2014 թվականին։ 2016 թվականին այն 197-րդ ամենահաճախ նշանակված դեղն էր ԱՄՆ-ում, ավելի քան 2 մլն նշանակմամբ։

Բժշկական կիրառում 

Կարբամազեպինը հիմնականում օգտագործվում է ցնցումային խանգարումների և նեյրոպաթիկ ցավի բուժման համար։ Այն օգտագործվում է նաև որպես երկրորդ շարքի դեղ երկբևեռ խանգարման ժամանակ և հակափսիխոզային միջոցի հետ կիրառվում է շիզոֆրենիայի որոշ դեպքերի բուժման մեջ, երբ հակափսիխոզայինով մոնոթերապիան ձախողվել է։ Այն արդյունավետ չէ աբսենս և միոկլոնալ գրոհների համար։

ԱՄՆ-ում Սննդի և դեղորայքի ասոցիացիայի թույլատրած բժշկական կիրառություններն են էպիլեպսիան (ներառում է մասնակի, տարածուն տոնիկ-կլոնիկ և խառը ցնցման գրոհները), եռվորյակ նյարդի նևրալգիան և երկբևեռ խանգարման մանիակալ և խառը էպիզոդները։

Համարվում է նաև, որ դեղն արդյունավետ է ուշադրության պակասի և հիպերակտիվության համախտանիշի ժամանակ։

2014 թվականից սկսած, դեղի բացթողման վերահսկման ձևակերպմամբ պայմանավորված՝ հասանելի դարձան նախնական վկայություններ դեղի կողմնակի ազդեցությունների նվազման մասին և ոչ հստակ վկայություն կապված արդյունավետության փոփոխության հետ։

Կողմնակի ազդեցություններ 
ԱՄՆ-ում կարբամազեպինի պիտակը պարունակում է զգուշացումներ պայմանավորված․

 օրգանիզմի կողմից էրիթրոցիտների և թրոմբոցիտների արտադրության վրա ազդեցությամբ․ հազվադեպ պատահում են մեծամասշտաբ ազդեցություններ ապլաստիկ անեմիայի և ագրանուլոցիտոզի դեպքերի ձևով, ավելի հաճախ պատահում են փոփոխություններ, ինչպիսիք են լեյկոցիտների և թրոմբոցիտների քանակի նվազում, բայց այս փոփոխությունները չեն հարաճում ավելի լուրջ խնդիրների
 ինքնասպանությունների ռիսկի բարձրացմամբ
 հիպոնատրիեմիայի և հակամիզամուղ հորմոնի անադեկվատ արտազատման համախտանիշի զարգացման ռիսկի բարձրացմամբ
 ցնցումների ռիսկի բարձրացմամբ, եթե անձը կտրուկ դադարեցրել է դեղի ընդունումը
 հղի կանանց, դեղի ընդունման դեպքում, պտղի բնածին անոմալիաների ռիսկի բարձրացմամբ, ինչպիսիք են ողնաշարի ճողվածքը (սպինա բիֆիդա) և զարգացման խանգարումները։

Տարածված կողմնակի ազդեցությունները կարող են ներառել քնկոտություն, գլխապտույտ, գլխացավեր և միգրեն, շարժողական կոորդինացիայի խանգարումներ, սրտխառնոց, փսխում և/կամ փորկապություն։ Կարբամազեպինի ընդունման ընթացքում ալկոհոլի օգտագործումը կարող է բերել կենտրոնական նյարդային համակարգի խորը ընկճմանը։ Ավելի քիչ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից են ցնցումների ռիսկի բարձրացումը խառը ցնցումային խանգարումներ ունեցողների մոտ, սրտի ռիթմի խանգարումները, աղոտ կամ երկակի տեսողությունը։ Նաև, հազվադեպ հանդիպում են լսողական կողմնակի ազդեցություններ, ուստի հիվանդները ընկալում են հնչյունները մեկ կիսատոն ցածր, քան նախկինում․ այս անսովոր կողմնակի ազդեցությունը դեպքերի մեծամասնությունում անցնում է, երբ անձը դադարեցնում է կարբամազեպինի ընդունումը։

Փոխազդեցություններ 
Կարբամազեպինն ունի փոխազդեցությունների ներուժ․ պետք է զգուշավորություն պահպանել այլ դեղերի հետ համատեղման դեպքում, ինչպիսիք են այլ հակալեպտիկները և տրամադրության կայունացուցիչները։ Կարբամազեպինի ցածր մակարդակ դիտվում է, երբ նշանակվում է ֆենոբարբիտալի, ֆենիտոինի կամ պրիմիդոնի հետ, ինչը կարող է բերել ցնցման հանկարծակի գրոհների։ Կարբամազեպինը, որպես CYP450-ի խթանիչ, կարող է բարձրացնել շատ դեղերի քլիրենսը, նվազեցնելով դրանց խտությունն արյան մեջ մինչև մինչթերապևտիկ մակարդակ և սահմանափակելով դրանց ցանկալի ազդեցությունը։ Դեղերի շարքը, որոնք արագ մետաբոլիզվում են կարբամազեպինի հետ ներառում է վարֆարինը, լամոտրիգինը, ֆենիտոինը, թեոֆիլինը և վալպրոաթթուն։ Դեղերը, որոնք դանդաղեցնում են կարբամազեպինի մետաբոլիզմը, այլ կերպ ասած բարձրացնում են դրա մակարդակն արյան մեջ, հանդիսանում են էրիթրոմիցինը, ցիմետիդինը, պրոպոքսիֆենը և կալցիումական անցուղիների պաշարիչները։ Կարբամազեպինը նաև բարձրացնում է հղիությունը կանխարգելող հորմոնների մետաբոլիզմը և կարող է նվազեցնել դրանց արդյունավետությունը՝ բերելով անցանկալի հղիությունների։ Որպես ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտը խթանող դեղ, այն արագացնում է շատ բենզոդիազեպինների դուրսբերումն օրգանիզմից և նվազեցնում դրանց գործունեությունը։

Վալպրոաթթուն և վալնոկտամիդը, երկուսն էլ արգելակում են միկրոսոմալ էպօքսիդ հիդրոլազը (ՄԷՀ)՝ ֆերմենտ, որը պատասխանատու է կարբամազեպին-10,11 էպօքսիդի ճեղքման համար մինչև ոչ ակտիվ մետաբոլիտներ։ Արգելակելով ՄԷՀ-ը՝ վալպրոաթթուն և վալնոկտամիդը հարուցում են կարբամազեպինի ակտիվ մետաբոլիտների քանակի բարձրացում, դրա ազդեցության երկարացում և արտազատման հետաձգում։

Թուրինջի հյութը բարձրացնում է կարբամազեպինի կենսամատչելիությունը, արգելակելով CYP3A4 ֆերմենտը աղիքի պատում և լյարդում։ Կարբամազեպինը բարձրացնում է մեթադոնի փոխարկումը՝ հարուցելով արյան մակարդակի նվազում։

Ֆարմակոգենետիկա 
Մարդու լեյկոցիտային հակածնի(HLA) B*1502 ալել ունեցողները կարբամազեպինային թերապիայի հետևանքով հակված են ձեռք բերել Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշ կամ վերնամաշկային տոքսիկ նեկրոլիզ։ Կախված հետազոտված բնակչության քանակից, պարզ է դարձել, որ մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն այդ ալելը, երկու, երեք և նույնիսկ չորս անգամ ավելի մեծ է Սթիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշի և վերնամաշկային տոքսիկ նեկրոլիզի զարգացման հավանականությունը։ HLA-B*1502-ը համդիպում է բացառապես ասիական արմատներ ունեցող մարդկանց մոտ և շատ քիչ կամ գրեթե չի հանդիպում եվրոպական, ճապոնական, կորեական և աֆրիկյան հասարակություններում։ Այնուամենայնիվ, պարզվել է, որ HLA-A*31:01 ալելի կրելը ունի մեծ կանխատեսողական նշանակություն ճապոնացիների, չինացիների, կորեացիների և եվրոպացիների մոտ կարբամազեպինի օգտագործումից մեղմ և սուր կողմնակի ազդեցությունների ի հայտ գալու հարցում, ինչպիսիք են DRESS (դեղի ազդեցությամբ էոզինոֆիլիա և համակարգային նշանների արտահայտում) համախտանիշի մաշկային սուր արտահայտությունները։

Ֆարմակոկինետիկա 
Կարբամազեպինը համեմատաբար դանդաղ, բայց լավ ներծծվող դեղ է մարսողական ճանապարհով ընդունելու դեպքում։ Եզակի դեղաչափի կիրառման դեպքում, պլազմայում դրա կիսակյանքը 30 ժամ է, բայց այն լյարդի ֆերմենտների հզոր խթանիչ է և շարունակական օգտագործումը նվազեցնում է դրա կիսակյանքը պլազմայում մինչև 15 ժամ։

Ազդեցության մեխանիզմ 
Կարբամազեպինը նատրիումական անցուղիների պաշարիչ է։ Այն ընտրողաբար կապվում է պոտենցիալ կախյալ նատրիումական անցուղիներին դրանց ինակտիվ վիճակում, ինչը կանխում է գործողության պոտենցիալի առաջացումը։ Կարբամազեպինն ունի ազդեցություն սերոտոնինային համակարգի վրա, բայց չկան հստակ տեղեկություններ այդ ազդեցության հետևանքի մասին հակացնցումային հատկության վրա։ Կա վկայություն, դրա՝ սերոտոնինի արտազատումը և հետզավթումն արգելակող ազդեցության մասին։

Պատմություն 
Կարբամազեպինը հատնաբերվել է քիմիկոս Վոլթեր Շինդլերի կողմից Բազելում, Շվեյցարիա գտնվող դեղագործական կազմակերպություն J. R. Geigy AG-ում (ներկայումս՝ Novartis) 1953 թվականին։ Այն առաջին անգամ վաճառքի է հանվել 1963 թվական-ին «Տեգրետոլ» անվան տակ, միևնույն ժամանակ նաև ներկայացվել է դրա՝ եռվորյակ նյարդի նևրալգիայի բուժման մեջ կիրառությունը (նախկինում հայտնի էր որպես եռվորյակի տիկ)։ 1965 թվականից Միացյալ Թագավորությունում այն օգտագործվում է որպես հակացնցումային և հակաէպիլեպտիկ միջոց և 1968թվականից դրա կիրառությունը ընդունվել է նաև ԱՄՆ-ում։

1971 թվականին բժիշկներ Տակեզակին և Հանաոկան առաջին անգամ օգտագործել են կարբամազեպինը` կառավարելու համար մոլուցքները, որոնք չէին ենթարկվում հասկափսիխոզային միջոցներով բուժմանը (այդ ժամանակաշրժանում Ճապոնիայում հասանելի չէր լիթիումը)։ Բժիշկ Օկուման, աշխատելով անկախ վերոնշյալ բժիշկներից, հաջողությամբ կատարել է նույնը։ Քանի որ նրանք նաև էպիլեպտաբաններ էին, նրանք որոշակիորեն ծանոթ էին այս դեղի հակաագրեսիոն ազդեցություններին։ 1970-ականներից կարբամազեպինը հետազոտվել է երկբևեռ խանգարումների բուժման համար։

Ազդեցությունը շրջակա միջավայրի վրա  
Կարբամազեպինը հայտնաբերվել է կեղտաջրերի հոսքում։ Լաբորատոր հետազոտություններ են կատարվել հասկանալու համար կարբամազեպինի կուտակումը տիղմաջրերով ոռոգվող հողերում աճող բույսերի մեջ, որը տարբերվում է կախված կարբամազեպինի խտությունից տիղմաջրերում և տիղմաջրերի խտությունից հողում։ Հաշվի առնելով միայն հետազոտությունները, որոնք օգտագործել են սովորաբար հանդիպող խտությունները, 2014 թվականին կատարված անդրադարձը ցույց է տվել, որ կարբամազեպինի խտությունը բույսերում, որոնք աճում են տիղմաջրերով ոռոգվող հողերում, մարդու առողջության վրա չունի նշանակալի ազդեցություն։

Բրենդային անվանումներ 
Կարբամազեպինը հասանելի է ամբողջ աշխարհով մեկ տարբեր բրենդային անվանումների ներքո։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 

 Կարբամազեպին - Մեդեքս
 Extensive review of the effects of carbamazepine in pregnancy and breastfeeding
 U.S. National Center for Biotechnology Information: Medical Genetics Summaries - Carbamazepine therapy and HLA genotype

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Հակացնցումային դեղեր
Նախադեղեր
Միզանյութեր