Էրիթրոմիցին

Էրիթրոմիցին, մի շարք բակտերիալ վարակների ժամանակ օգտագործվող հակաբիոտիկ։ Այն ներառում է շնչառական համակարգի վարակները, մաշկային վարակները, խլամիդիայով պայմանավորված վարակները, կոնքի խոռոչի օրգանների վարակները և սիֆիլիսը։ Այն օգտագործվում է նաև հղիների դեպքում՝ նորածնի մոտ B խմբի ստրեպտոկոկային վարակները կանխարգելելու համար, ինչպես նաև ստամոքսի դատարկումն ապահովելու համար։ Այն ներմուծվում է ներերակային և պերօրալ ճանապարհներով։ Ծննդաբերութունից հետո խորհուրդ է տրվում օգտագործել աչքի քսուքներ՝ աչքի վարակներից խուսափելու համար։

Ընդհանուր կողմնակի երևույթները ընդգրկում են որովայնային սպազմները, սրտխառնոցը և փորլուծությունը։ Առավել վտանգավոր կողմնակի երևույթներից են՝ Կլոստրիդիում դիֆիցիլեով պայմանավորված կոլիտը, լյարդի խանգարումները, QT հատվածի երկարումը, ալերգիկ ռեակցիաները։ Սովորաբար այն անվտանգ է այն մարդկանց համար, ովքեր ունեն ալերգիա պենիցիլինի հանդեպ։ Էրիթրոմիցինի կիրառումն անվտանգ է նաև հղիության ժամանակ։ Չնայած նրան, որ սովորաբար կրծքով կերակրելու ընթացքում դեղի կիրառումն անվտանգ է՝ մոր կողմից առաջին երկու շաբաթների ընթացքում կիրառումը կարող է բարձրացնել երեխայի մոտ պիլորիկ սֆինկտերի ստենոզի ռիսկը։ Ռիսկը գործում է նաև այն դեպքերում, երբ երեխան այն կիրառում է հակացուցված տարիքում։ Այն պատկանում է հակաբիոտիկների մակրոլիդային ընտանիքին և գործում է բակտերիաների սպիտակուցի սինթեզը ընկճելու հաշվին։

Էրիթրոմիցինը առաջին անգամ սինթեզվել է 1952 թվականին Սախարոպոլիսպորա էրիթրեա բակտերիայից։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության Հատուկ դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահության համակարգի համար պարտադիր, առավել անվտանգ և արդյունավետ դեղերը։ Այն հասանելի է որպես չպատենտավորված դեղամիջոց և այդքան էլ թանկարժեք չէ։ Զարգացող երկրներում մեկ հաբի գինը տատանվում է 0,03-0,06 ԱՄՆ դոլարի սահմաններում։ 2016 թվականին ԱՄՆ-ում այն եղել է ամենաշատ նշանակված դեղերի ցանկում 281-րդը և նշանակվել ավելի քան մեկ միլիոն դեղատոմսերով։

Բժշկական կիրառումներ 
Էրիթրոմիցինը կարելի է կիրառել բակտերիաներով հարուցված մաշկային հիվանդությունների և վերին շնչառական վարակների բուժման համար, որոնք ներառում են Ստրեպտոկոկերի, Ստաֆիլոկոկերի, Հեմոֆիլուսի և Կորինոբակտերիաների ընտանիքները։ Ստորև ներկայացված են բժշկական տեսանկյունից մի շարք բակտերիաների ընկալունակության մասին տվյալներ։
 Հեմոֆիլուս ինֆլուենզե։ 0.015-256 մկգ/մլ 
 Ստաֆիլոկոկուս աուրեուս 0.023-1024 մկգ/մլ
 Ստրեպտոկոկուս պիոգենես 0.004-256 մկգ/մլ
 Կորինեբակտերիում մինուտիսիմում 0.015-64 մկգ/մլ

Հասանելի ձևեր  

Էրիթրոմիցինը հասանելի է էնտերոսոլյուբիլ թաղանթով պատված հաբերի, դանդաղ ազդող կապսուլաների, պերօրալ սուսպենզիաների, ակնային լուծույթների, քսուկների, գելերի, էնտերոսոլյուբիլ կապսուլաների, ոչ էնտերոսոլյուբիլ հաբերի, ոչ էնտերոսոլյուբիլ կապսուլաների և ներարկումների ձևով։ Էրիթրոմիցինի հաջորդիվ տրված զուգակցումները հասանելի են պերօրալ կիրառման համար։

հիմնական էրիթրոմիցին (կապսուլաներ, հաբեր)
էրիթրոմիցինի էսթոլատ (կապսուլաներ, պերօրալ սուսպենզիաներ, հաբեր) հակացուցված է հղիության ընթացքում։
էրիթրոմիցինի էթիլսուկցինատ (պերօրալ սուսպենզիաներ, հաբեր)
էրիթրոմիցինի ստեարատ (պերօրալ սուսպենզիաներ, հաբեր)

Ներարկման համար հասանելի տարբերակերն են՝
էրիթրոմիցինի գլուցեպտատ
էրիթրոմիցինի լակտոբիոնատ

Ակնային կիրառման համար ՝
հիմնական էրիթրոմիցին (քսուկ)

Կողմնակի երևույթներ 
Ստամոքսաղիքային խանգարումներ, մասնավորապես փորլուծություն, սրտխառնոց, որովայնային ցավեր և փսխում, որոնց տարածված լինելը պայմանավորված է այն փաստով, որ էրիթրոմիցինը հանդիսանում է մոթիլինի ագոնիստը։ Այդ պատճառով էրիթրոմիցինը չեն նշանակում որպես առաջին ընտրության դեղ։ Այն կարող է օգտակար լինել գաստրոպարեզների ժամանակ՝ շնորհիվ իր խթանիչ էֆեկտի։ Ներերակային էրիթրոմիցինը կարող է օգտագործվել նաև էնդոսկոպիայում, որպես ստամոքսի պարունակության մաքրման հավելում։

Ավելի լուրջ կողմնակի երևույթները ներառում են առիթմիան՝ QT ինտերվալի երկարացմամբ, torsades de pointes, և ձևավորվող խլությունը։ Ալերգիկ ռեակցիաները կարող են դրսևորվել ցանավորումից մինչև անաֆիլաքսիա։ Խոլեստազը, Սթեֆենս-Ջոնսոնի համախտանիշը և տոքսիկ վերնամաշկային նեկրոլիզը մնացած մի քանի կողմնակի երևույթներն են, որոնք կարող են դրսևորվել։

Հետազոտությունները ի հայտ են բերել մի շարք ապացույցներ, որ էրիթրոմիցինի պրենատալ և պոստնատալ կիրառումները թողնում են և՛ համազդիչ, և՛ հակազդիչ էֆեկտներ պիլորիկ ստենոզի վրա։ Էրիթրոմիցինի ազդեցությունը (առավելապես հակաբակտերիալ դոզաների երկարատև կուրսերը, ինչպես նաև կրծքով կերակրումը) կապված է փոքր երեխաների մոտ պիլորիկ ստենոզի առաջացման ռիսկի բարձրացման հետ։ Անտոլերանտություն ունեցող երեխաների մոտ Էրիթրոմիցինի կիրառումը կապված չէ հիպերտրոֆիկ պիլորիկ ստենոզի հետ։

Էրիթրոմիցինի էսթոլատի հեպատոտոքսիկությունը հղիների մոտ կապված է արյան շիճուկում գլյուտամինո-օկսալաթթվային տրանսամինազների քանակության բարձրացման հետ, և դրանով էլ պայմանավորված՝ խորհուրդ չի տրվում կիրառել հղիության ընթացքում։ Որոշ հետազոտություններ այլ պոպուլյացիաներում բացահայտել են միանման հեպատոտոքսիկ էֆեկտներ։

Այն կարող է նաև ազդել կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա՝ առաջացնելով փսիխոտիկ ռեակցիաներ, գշերային մղձավանջներ և վախերկյուղներ։

Այն կարող է նաև փոփոխել կոմբինացված հակաբեղմնավորիչների ազդեցությունը, քանի որ ունի ազդեցություն աղիների միկրոֆլորայի վրա։ Էրիթրոմիցինը հանդիսանում է ցիտոքրոմ-P450 համակարգի ինհիբիտոր, ինչը նշանակում է, որ այն կարող է թողնել արագացնող ազդեցություն այս համակարգի կողմից կարգավորվող դեղերի մետաբոլիզմի վրա, օրինակ՝ Վարֆարին։

Փոխազդեցություններ 
Էրիթրոմիցինը նյութափոխանակության մեջ է մտնում ցիտոքրոմ P450-ի ֆերմենտներով՝ մասնավորապես CYP3A սուպերընտանիքի իզոզիմներով։ CYP3A ֆերմենտների ակտիվությունը կարող է ակտիվանալ կամ թուլանալ որոշ դեղորայքային միջոցների ազդեցությամբ (օրինակ՝ դեքսամետազոն) որն էլ կարող է ազդել այլ դեղերի ակտիվության վրա, ներառյալ Էրիթրոմիցինը։ Եթե CYP3A սուբստրատ-պրեպարատները շարքից դուրս են գալիս, օրինակ՝ սիմվաստատին (Զոկոր), Լովաստատին (Մեվակոր) կամ Ատորվաստատին (Լիպիտոր)՝ միաժամանակ կիրառվում են էրիթրոմիցինի հետ, սուբստրատների մակարդակը բարձրանում է և բերում կողմնակի երևույթների առաջացման։ Տարբեր դեղերի գրանցված փոխազդեցությունները ներառում են էրիթրոմիցինը և սիմվաստատինը, որը բերում է սիմվաստատինի մակարդակի և ռաբդոմիոլիզի պոտենցիալ ռիսկի բարձրացման ։ Մեկ այլ խմբի՝ CYP3A4-ին պատկանող սուբստրատները դեղեր են, որոնք կիրառվում են միգրենի համար, օրինակ՝ Էրգոտամին և դիհիդրոէրգոտամին․ նրանց կողմնակի էֆեկտներն ավելի վառ են արտահայտվում, եթե միաժամանակ կիրառվում են էրիթրոմիցինի հետ։ Ավելի վաղ հանդիպած դեպքերը ստիպել են կատարել հետազոտություններ մեծ խմբի մոտ, որոնք հաստատել են էրիթրոմիցինի կապը փորոքային տախիկարդիայի և սրտային հանկարծամահության հետ այն պացիենտների մոտ, ովքեր օգտագործել են էրիթրոմիցինի մետաբոլիզմը CYP3A4-ի հետ փոխազդեցության միջոով արագացնող դեղեր (օրինակ՝ վերապամիլ և դիլտիազեմ)։ Էրիթրոմիցինը չպետք է նշանակել այս դեղերը կիրառող մարդկանց, ինչպես նաև QT ինտերվալը երկարացնող դեղորայք օգտագործողներին։ Այլ օրինակները ներառում են տերֆենադինները (Սելդանե, Սելդանե-D) աստեմիզոլ(Հիսմանալ), ցիսապրիդ(Պրոպուլսիդ, որը մի շարք երկրներում հանվել է կիրառումից, քանի որ բերում էր QT ինտերվալի երկարացման) և պիմոզիդ (Օրապ)։ Թեոֆիլինը, որը կիրառվում է ասթմայի համար՝ նույնպես հակացուցված է։

Էրիթրոմիցինը և դոքսիցիկլինը կարող են ունենալ համազդիչ ազդեցություն բակտերիաների ոչնչացման գործում (Է․ Կոլի) ավելի բարձր էֆեկտիվությամբ, քան երկու դեղերը իրար հետ միասին։ Այս համազդիչ էֆեկտը ժամանակավոր է։ 72 ժամ անց նրանց փոխազդեցությունը վերածվում է հակազդիչի, և նույնիսկ նրանց 50/50 միաժամանակյա կիրառումը ավելի թույլ ազդեցություն է թողնում, քան նրանց կիրառումը առանձին վերցրած։

Դեղաբանություն

Ազդեցության մեխանիզմ 

Էրիթրոմիցինը թողնում է բակտերիոստատիկ էֆեկտ կամ նվազեցնում է բակտերիաների աճը բացառապես բարձր դոզաներրի դեպքում։ Միանալով բակտերիալ կոմպլեքսի ռ-ՌՆԹ-ի 50S ենթամիավորի հետ, այն ընկճում է կյանքի համար պարտադիր այնպիսի ֆունկցիաներ, ինչպիսիք են սպիտակուցի սինթեզը և այլ կառուցվածքային գործընթացները։ Էրիթրոմիցինը միջամտում է ամինոացիլի տրանսլոկացիային, կանխելով թ-ՌՆԹ-ի փոխադրումը, ռ-ՌՆԹ-ի A հատվածից մինչև ռ-ՌՆԹ-ի P հատված։ Առանց այս տեղափոխման А հատվածը մնում է զբաղված, և այս եղանակով եկող թ-ՌՆԹ-ի  և առաջացող պոլիպեպտիդային շղթային ամինաթթուների միացումը ճնշվում է։ Այն խանգարում է ֆունկցիոնալ առումով օգտակար սպիտակուցների սինթեզը, ինչն էլ հանդիսանում է հակամիկրոբային ազդեցության հիմքը։

Էրիթրոմիցինը՝ կապվելով Մոտիլինի հետ, բարձրացնում է աղիների շարժունակությունը, այդ եղանակով այն հանդիսանում է Մոտիլինի ագոնիստը՝ համալրելով նրա հակամիկրոբային ազդեցությանը։

Ֆարմակոկինետիկա 

Էրիթրոմիցինը հեշտությամբ ինակտիվանում է ստամոքսաթթվից․ դա է պատճառը, որ նրա պերօրալ կիրառվող ձևերը ներկայացված են էնտերոսոլյուբիլ թաղանթներով և ավելի կայուն աղերի կամ բարդ եթերների տեսքով, ինչպես օրինակ՝ էրիթրոմիցինի էթիլսուկցինատը։ Էրիթրոմիցինը շատ արագ է ներծծվում և կլանվում հյուսվածքների մեծամասնության և ֆագոցիտների կողմից։ Ֆագոցիտներում բարձր կոնցենտրացիա ունենալու շնորհիվ Էրիթրոմիցինը հեշտությամբ հասնում է վարակի օջախ, որտեղ էլ ակտիվ ֆագոցիտոզի շնորհիվ ազատվում է մեծ քանակությամբ էրիթրոմիցին։

Մետաբոլիզմ 

Էրիթրոմիցինի մեծ մասը մետաբոլիզվում է լյարդում՝ դեմեթիլացվելով լյարդային CYP3A4 ֆերմենտի կողմից։  Նրա էլիմինացիայի հիմնական ճանապարհը լեղին է՝ երիկամային չնչին էքսկրեցիայի դեպքում, 2%-15% անփոփոխ ձևով։ Էրիթրոմիցինի կիսադուրսբերման պարբերությունը տատանվում է 1,5-2 ժամի սահմաններում այն դեպքում, երբ երիկամային անբավարարաության վերջին փուլերում այն կազմում է 5-6 ժամ։ Արյան շիճուկում էրիթրոմիցինը հասնում է իր խտության բարձրակետին դոզավորումից 4 ժամ անց․ էթիլսուկցինատի բարձրակետը հասունանում է դոզավորումից 0,5-2 ժամ հետո, սակայն սնունդ ընդունելու հետ զուգակցման դեպքում այդ ժամանակը կարող է երկարաձգվել։

Էրիթրոմիցինը թափանցում է ընկերքային պատնեշով և մտնում մայրական կաթի մեջ։ Մանկաբույժների Ամերիկյան Ասոցիացիան հաստատել է կրծքով կերակրման դեպքում էրիթրոմիցինի կիրառության անվտանգ լինելը։ Ապացուցված է, որ հղի կանանց շրջանում դեղի ներծծումը փոփոխական է, և հաճախ մակարդակը լինում է ավելի ցածր, քան ոչ հղիների մոտ։

Քիմիա

Բաղադրություն 

Ստանդարտ որակի էրիթրոմիցինը սովորաբար բաղկացած է 4 միանման միացություններից՝ էրիթրոմիցին A, B, C և D։ Այս միացություններից յուրաքանչյուրը՝ կախված դեղի տվյալ խմբաքանակից, կարող է պարունակվել տարբեր քանակություններով։ Ապացուցված է, որ Էրիթրոմիցին А-ն ունի ամենաբարձր հակաբակտերիալ ակտիվությունը, որին հաջորդում է էրիթրոմիցին B-ն։ Էրիթրոմիցին C-ն և D-ն իրենց ակտիվությամբ կրկնակի անգամ զիջում են էրիթրոմիցին А-ին։ Այս միացություններից որոշները սինթեզվել են մաքուր ձևով և կարող են ուսումնասիրվել առանձին վերցված։

Սինթեզ 
Երեք տասնամյակի ընթացքում՝ էրիթրոմիցին А-ի և նրա հակամիկրոբային ակտիվության բացահայտումից հետո կատարվել են բազմաթիվ  փորձեր՝ այն լաբորատորիայում սինթեզեու համար։ Ածխածնի ստերեոսպեցիֆիկ 10 ատոմների առկայությունը և մի քանի կետերում նրանց հստակ տեղակայումը մեծ դժվարությամբ հնարավորություն է տվել սինթեզել Էրիթրոմիցին А: Էրիթրոմիցինի հետ կապված միացությունների սինթեզի ավարտը,օրինակ՝ 6-դեզօքսիէրիթրոնոլիդ-B-ն, հնարավորություն տվեց սինթեզել էրիթրոմիցինի տարբեր տեսակներ և մակրոլիդային այլ հակաբիոտիկներ։ Վուդվարդը հաջողությամբ ավարտել է էրիթրոմիցին А-ի սինթեզը։

Էրիթրոմիցինին մոտ միացություններ  

 Ազիտրոմիցին
 Կարբոմիցին
 Ցետրոմիցին
 Կլարիթրոմիցին
 Դիրիթրոմիցին 
 Միտեմցինալ
 Օլեանդոմիցին
 Ռոքսիտրոմիցին 
 Սպիրամիցին
 Տելիթրոմիցին
 Թիլոզին

Պատմություն 

Էրթրոմիցինը հայտնաբերվել է Աբելարդո Ագիլարի կողմից, երբ նա որպես հետազոտող աշխատում էր  Eli Lilly and Company դեղագործական ընկերությունում։

1949 թվականին ֆիլիպինցի գիտնական Աբելարդո Բ․ Ագիլարը մի քանի նմուշ է ուղարկում իր գործատու Eli Lilly ընկերությանը։ Eli Lilly-ի հետազոտական թիմը՝ Ջ․ Մ․ՄքԳուայրի գլխավորությամբ, հաջողացրեց առանձնացնել էրիթրոմիցինը նմուշներում հայտնաբերված Ստրեպտոկոկուս էրիթրեուս շտամի նյութափոխանակության արգասիքներից (հետագայում փոխարինվեց Սախարոպոլիսֆորա էրիթրեայով)։

Lilly-ն հայց է ներկայացրել հեղինակային իրավունքները ստանալու համար․ Ամերիկյան արտոնագիրը տրվել է 1953 թվականին։ Դեղորայքը մտել է շրջանառության մեջ 1952 թվականին Իլոսոն անվամբ (Ֆիլիպինների Իլոիլո շրջանի պատվին, որտեղ առաջին անգամ սինթեզվել էր)։ Նախկինում Էրիթրոմիցինը անվանվել է նաև Իլոտիցին։

1981 թվականին Նոբելյան մրցանակակիր (1965 թվականին քիմիայի ոլորտում) և Հարվարդի համալսարանի քիմիայի պրոֆեսոր Ռոբերտ Բ․ Վուդվարդը (հետմահու) ներառյալ հետազոտական խմբի մի խումբ անդամներ հայտարարել են էրիթրոմիցին А-ի ստերեովերահսկվող ասիմետրիկ քիմիական միացության սինթեզի մասին։

Հակաբիոտիկ կլարիթրոմիցինը սինթեզվել է 1970-ականներին ճապոնական Տաիշո դեղագործական ընկերության գիտնականների կողմից, էրիթրոմիցինի թթվային անկայունությունը հաղթահարելու մեծ ջանքերի շնորհիվ։

Չունգայ դեղագործական ընկերության գիտնականները հայտնաբերել են Էրիթրոմիցինից ստացված և մոտիլինի ագոնիստ հանդիսացող միտեմցինալը, որն օժտված է շատ ուժեղ պրոկինետիկ ակտիվությամբ (էրիթրոմիցինին համանման) սակայն օժտված չէ հակաբակտերիալ ակտիվությամբ։ Էրիթրոմիցինը սովորաբար չի կիրառվում ստամոքսի մոտորիկայի խանգարումների ժամանակ, օրինակ՝ գաստրոպարեզ։ Եթե հնարավոր լինի ապացուցել միտեմցինալի պրոկինետիկ էֆեկտիվությունը, ապա այն զգալի առաջընթաց կապահովի ստամոքսաղիքային շրջանի համար, քանի որ այն չի նպաստի համաբակտերիալ դեղամիջոցների հանդեպ կայուն մանրէների աճին։

Հասարակություն և մշակույթ

Արժեք 

Այն հասանելի է եղել չպատենտավորված դեղերի տեսքով և երկար տարիների  ընթացքում թանկարժեք չի եղել։ ԱՄՆ-ում մեկ հաբի արժեքը տատանվում էր 0,03-0,06 դոլարի սահմաններում։

2014 թվականին մեկ հաբի արժեքն ԱՄՆ-ում բարձրացավ՝ հասնելով 7 դոլարի։

2010-2015 թվականների ընթացքում էրիթրոմիցինի գինը եռապատկվել է՝ 2010-ի 24 ցենտից հասնելով 2015-ի 8,96 դոլարի մեկ հաբի համար։ 2017 թվականին Կայզեր Հելֆ Նյուզ հետազոտությունը ցույց է տվել,որ տասնյակ չպատենտավորված դեղերի արժեքը կրկնապատկվել և նույնիսկ եռապատկվել է 2015-2016 թվականների ընթացքում՝ մեծացնելով Մեդիքեյդ ծրագրի ծախսերը։ Դեղարտադրողների կողմից գների բարձրացման պատճառով Մեդիքեյդը 2016-ին էրիթրոմիցինի համար վճարել է 2,685,330 դոլարով ավելի, քան 2015-ին (չհաշված զեղչերը)։ 2018 թվականին չպատենտավորված դեղամիջոցների գները ավելացել են ևս 5%-ով։

Բրենդային անուններ
Բրենդային անունները ներառում են Ռոբիմիցին, Է-Միցին, Է․Է․Ս․ գրանուլներ, Է․Է․Ս․-200, Է․Է․Ս․-400 Ֆիլմտաբ, Էրիմաքս, Էրի-տաբ, Էրիկ, Ռանբաքսի, Էրիպար, ԷրիՊեդ, ԷրիՊեդ 200, ԷրիՊեդ 400, Էրիթրոմիցին Ստեարատ Ֆիլմտաբ, Էրիթրոկոտ, Է-Բեյս, Էրիթրոպեդ, Իլոսոն, Պեդիամիցին, Զիներիտ, Աբոտիցին, Աբոտիցին- ԷՍ, Էրիցին, ՊՍԷ Դիսպերտաբ, Ստիեմիցին, Ակնազոլ և Տիլորիթ։

Տես նաև 
Էրիթրոմիցին/տրեթինոին, Տրեթինոինի և հակաբիոտիկ էրիթրոմիցինի խառնուրդ է։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
Էրիթրոմիցին - Մեդեքս
U.S. Patent 2,653,899
E.E.S. (Erythromycin Ethylsuccinate) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings at RxList