Գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազայի պակասուրդ

Գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազայի պակասուրդ (Գ6ՖԴՊ), մետաբոլիզմի բնածին խանգարում, որը բերում է արյան կարմիր բջիջների (էրիթրոցիտներ) քայքայմանը։ Հաճախ ախտահարվածները չեն ունենում ախտանիշներ։ Որոշակի տրիգերների ազդեցությանը հետևում է այնպիսի ախտանիշների դրսևորումն, ինչպիսիք են՝ դեղնուկը, մեզի գույնի մգացումը, հևոցը, հոգնածության զգացում։ Բարդությունները կարող են ներառել սակավարյունությունն և նորածինների դեղնուկը Որոշներն երբեք ախտանիշներ չեն ունենում։

Այն X-շղթայակցված ռեցեսիվ խանգարում է, որը հանգեցնում է գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազա ֆերմենտի պակասուրդին։ Էրիթրոցիտների քայքայումը կարող է հարուցվել ինֆեկցիայով, որոշակի դեղամիջոցներով, սթրեսով կամ սննդամթերքով՝ ինչպիսին է ֆավա լոբին։ Կախված մուտացիայի տեսակից ծանրության աստիճանը կարող է տարբեր լինել։ Ախտորոշումը հաստատվում է ախտանիշների հիման վրա, ինչպես նաև արյան քննությամբ և գենետիկական թեստավորմամբ։

Կարևորվում է հրահրող գործոններից խուսափումը։ Սուր էպիզոդների բուժումը կատարվում է ինֆեկցիայի դեմ դեղամիջոցների կիրառմամբ, վնասող դեղերի դադարեցմամբ և արյան փոխներարկմամբ։ Նորածնային դեղնուկը հնարավոր է բուժել ֆոտոթերապիայով։ Մինչ այնպիսի դեղորայքի կիրառումն ինչպիսին է Պրիմաքվինը, խորհուրդ է տրվում անցնել Գ6ՖԴՊ թեստ։

Ողջ աշխարհում շուրջ 400 միլիոն մարդ տառապում է Գ6ՖԴՊ-ով։ Այն մասնավորապես տարածված է Աֆրիկայի որոշ հատվածներում, Ասիայում, Միջերկրական ծովում և Մերձավոր Արևելքում։ Տղամարդիկ ավելի հաճախ են հիվանդանում, քան կանայք։ Ըստ ենթադրություններիրի՝ 2015 թվականին մահացել է 33.000 մարդ։ Գ6ՖԴՊ ալելը կրողները մասամբ պաշտպանված են մալարիայից։

Նշաններ և ախտանիշներ 
Գ6ՖԴ պակասուրդ ունեցող անհատների մեծամասնությունը ասիմպտոմ են։

Սիմպտոմատիկ հիվանդները բացառապես տղամարդիկ են պայմանավորված ժառանգման X-շղթայակցված ձևով, սակայն կին կրողները կարող են կլինիկական դրսևորումներ ունենալ քրոմոսոմի անբարենպաստ ինակտիվացիայի հետևանքով, երբ X-քրոմոսոմի պատահական ինակտիվացիան որոշակի բջիջներում բերում է Գ6ՖԴՊ ունեցող էրիթրոցիտար խմբի ձևավորևման։

G6PD- ի պակասուրդի դեպքում արյան կարմիր բջիջների քայքայումը ( հայտնի որպես հեմոլիզ) կարող է դրսևորվել մի շարք ձևերով․

նորածինների երկարատև դեղնուկը, որը կարող է բերել կորիզային դեղնուկի ( Գ6ՖԴ պակասուրդի ամենալուրջ բարդություններից մեկը)
 Հեմոլիտիկ կրիզ, ի պատասխան
 Հիվանդությունների (հատկապես վարակային)
 Որոշ դեղերի (տես ստորև)
Որոշ սննդամթերքների, հատկապես բակլաի, որից էլ բխում է ֆավիզմ բառը
 Որոշակի քիմիական նյութերի
Դիաբետիկ կետոացիդոզ
Ծանր ճգնաժամերը կարող են առաջացնել սուր երիկամային անբավարարություն

Ֆավիզմը հեմոլիտիկ պատասխանն է ֆավա լոբու սպառմանը։ Թեև բոլոր ֆավիզ ունեցողների մոտ կա Գ6ՖԴ պակասուրդ, սակայն ոչ բոլոր Գ6ՖԴ պակասուրդով անձինք ունեն ֆավիզմ։ Այս վիճակը առավել տարածված է նորածինների և երեխաների մոտ, Գ6ՖԴ գենետիկ տարբերակը կարող է ազդել քիմիական զգայունության վրա։ Բացի դրանից Գ6ՖԴ և ֆավիզմի միջև քիմիական կապի յուրահատկությունները լավ հասկանալի չեն։

Պատճառներ

Ազդակներ 
Հիվանդության հիմքում ընկած մուտացիան կրողները չունեն որև ախտանիշներ մինչ նրանց էրիթոցիտները կենթարկվեն որոշակի ազդակների, որոնք լինում են երեք հիմնական տեսակի։

Սնունդ (ֆավա լոբին Գ6ՖԴ մուտացիան կրողների մոտ տարբերակիչ ազդակն է)
Որոշակի դեղորայք (Ասպիրին, Քինին և նրանից ստացված այլ հակամալարիային միջոցներ)
Նավթալին
Սթրես բակտերիալ կամ վիրուսային վարակի պատճառով

Հեմոլիտիկ սակավարյունությունից խուսափելու համար Գ6ՖԴ մուտացիա կրողները պետք է խուսափեն որոշակի դեղամիջոցներից և սննդից։

Դեղամիջոցներ
Գ6ՖԴ պակասուրդ ունեցող մարդկանց համար շատ նյութեր պոտենցիալ վտանգ են ներկայացնում։ Այս նյութերի հանդեպ ռեակցիայի տարբերությունը դժվարեցնում է անհատական կանխատեսումները։ Հակամալարիային սուր հեմոլիզ առաջացնող դեղերի շարքին են պատկանում պրիմաքվին, պարմաքվին և քլորոքվին։ Կան ապացույցներ, որ այլ հակամալարիային դեղամիջոցները նույնպես վատթարացնում են Գ6ՖԴ պակասուրդը, բայց ավելի բարձր դեզաչափերի դեպքում։ Հարկավոր է նաև խուսափել Սուլֆանիլամիդնեերից (Սուլֆանիդամին, Սուլֆամետօքսազոլ, Մաֆենիդ), Թիազոլսուլֆոնից, Մեթիլեն կապույտից, նավթալինից, որոնք հակազդում են Ֆոլաթթվի սինթեզին։ Նաև որոշակի անալգետիկներից (Ացետամին, Ֆենազոպիրիդին) և մի քանի ոչ սուլֆատային հակաբիոտիկներից (Նալդիքսաթթո, Նիտրոֆուրանտոին, Իզոնիազիդ, Ֆուրազոլիդոն, Դապսոն)։ Հայտնի է, որ Հինան առաջացնում է հեմոլիտիկ կրիզ Գ6ՖԴՊ նորածինների մոտ։ Վիտամին C- ի ներերակային բարձր դեղաչաձերը հեմոլիտիկ կրիզի զարգացման պատճառ կարող են հանդիսանալ։

Գենետիկա 
Երկու տարբերակները (Գ6ՖԴ A- և Գ6ՖԴ Միջերկրածովյան) մարդկային պոպուլյացիայում առավել տարածված են։ Գ6ՖԴ A- ը տարածված է աֆրիկացիների և աֆրո-ամերիկացիների 10% -ի մոտ, իսկ Միջին Արևելքում տարածված է Գ6ՖԴ Միջերկրածովյան տեսակը։ Հայտնի մուտացված ալելի տարածումը հիմնականում սահմանափակված է Միջերկրական ծագում ունեցող ժողովոիրդներում (իսպանացիներ, իտալացիներ, հույներ, հայեր, սեֆարդի հրեաներ և այլ սեմական ժողովուրդներ)։ Ըստ ենթադրության՝ երկու տարբերակն էլ առաջացնում են ուժեղ պաշտպանություն Plasmodium falciparum և Plasmodium vivax մալարիայի դեմ։ Դա հատկապես հաճախակի է հանդիպում քրդական, հրեական պոպուլացիայում, որտեղ,  մոտավորապես, երկու տղամարդկանցից մեկը հիվանդ է, իսկ կանանց նույն չափը՝ կրող։ Այն նաև տարածված է աֆրո-ամերիկացիների, Սաուդյան Արաբիայի, սարդինյան տղամարդկանց մոտ, որոշ աֆրիկական պոպուլացիաներում  և ասիական խմբերում։

Գ6ՖԴ պակասուրդ առաջացնող բոլոր մուտացիաները գտնվում են X քրոմոսոմի երկար թևի վրա, Xq28 խմբում։ G6PD գենը կազմում է մոտ 18.5 կիլոբազ։ Հետևյալ մուտացիաներն ու տարբերակներն առավել հայտնի են և նկարագրված։

Ախտաֆիզիոլոգիա

Գլյուկոզ-6-ֆոսֆատ դեհիդրոգենազան (Գ6ՖԴ) հանդիսանում է պենտոզ ֆոսֆատային ուղու ֆերմենտ (տես պատկերը, որը նաև հայտնի է որպես HMP շունտային ուղի)։ Գ6ՖԴ փոխակերպում է գլյուկոզ-6-ֆոսֆատը 6-ֆոսֆոգլյուկոնոլակտոնի և հանդիսանում է այս մետաբոլիկ ուղու արագությունը լիմիտավորող ֆերմենտ։ Ուղին ապահովում է կոֆերմենտ նիկոտինամիդ ադենին դինուկլեոտիդ ֆոսֆատի (NADPH) վերականգնված ձևի մակարդակը։ NADPH իր հերթին պահպանում է վերականգնված գլյուտաթիոնի մակարդակը բջիջներում, որն էլ օգտագործվում է օքսիդատիվ վնասում առաջացնող ազատ ռադիկալներին չեզոքացնելու համար։

Գ6ՖԴ/ՆԱԴՖ ուղին արյան կարմիր բջիջներում (էրիթրոցիտ) վերականգնված գլյուտաթիոնի միակ աղբյուրն է։ Չնայած Գ6ՖԴ/ՆԱԴՖ/գյլուտաթիոն պրոտեկտիվ ազդեցությանը, էրիթրոցիտներում բարձր է օսիդատիվ վնասման ռիսկը, քանի որ դրանք թթվածնի փոխադրիչներ են։ Հետևաբար Գ6ՖԴ պակասուրդ ունեցող անհատները օքսիդատիվ սթրեսի պայմաններում ունենում են հեմոլիտիլ անեմիայի ռիսկ։ Օքսիդատիվ սթրեսը կարող է հարուցվել ինֆեկցիայով, դեղորայքների քիմիական ազդեցության հետևանքով և որոշակի սննդից։

Երբ ողջ վերականգնված գլյուտաթիոնը սպառվում է, ֆերմենտներն ու սպիտակուցները (ներառյալ հեմոգլոբինը) վնասվում են օքսիդանտներով։ Առաջ է գալիս էրիթրոցիտների թաղանթների վնասում, վնասված էրիթրոցիտնրը ենթարկվում են ֆագոցիտոզի և սեկվեստրացիայի (դուրս են մղվում շրջանառությունից) փայծաղով։ Հեմոգլոբինը փոխակերպվում է բիլիռուբինի (բարձր կոնցենտրացիայով առաջացնում է դեղնուկ)։ Էրիթրոցիտնրը հազվադեպ քայքայվում են արյան շրջանառությունում, և հեմոգլոբինը անուղղակիորեն էքսկրեցիայի է ենթարկվում երիկամներով, սակայն ծանր դեպքերում կարող է առաջանալ սուր երիկամային անբավարարության։ Գ6ՖԴ պակասուրդն այլընտրանքային ուղում բերում է գլյուկոզի կուտակմանը, գլիկացման վերջնական պրոդուկտների շատացմանը։ Պակասուրդը նաև նվազեցնում է NADPH- ի մակարդակը, որը պահանջվում է ազոտի օքսիդի (NO) առաջացման համար։ Արևմուտքում տիպ 2 շաքարային դիաբետի և հիպերտոնիայի բարձր տարածվածությունը աֆրո-կարիբիանների մոտ հնարավոր է, որ այդ պոպուլյացիայում անուղղակի կապված է Գ6ՖԴՊ հաճախականության հետ։

Չնայած որ կին կրողները կարող են ունենալ Գ6ՖԴՊ մեղմ ձևը (կախված չախտահարված X-քրոմոսոմի ինակտիվացիայի աստիճանից) հոմոզիգոտ կանայք ունենում են կինիկա։ Այս կանաց մոտ հանդիպում է հազվադեպ հանդիպող, քրոնիկ գրանուլեմատոզ հիվանդություն կոչվող իմուն խանգարում։

Ախտորոշում 
Ախտորոշումը սովորաբար հաստատվում է, երբ որոշակի էթնիկ խմբերի հիվանդների (տես՝ էպիդեմիոլոգիան) մոտ վերը նշված պատճառներից որևէ մեկին բախվելուց հետո (հատկապես, երբ դրական ընտանեկան պատմություն կա) զարգացնում են սակավարյունություն, դեղնախտ և հեմոլիզի ախտանիշներ։

Հիմնական ախտորոշիչ մեթոդներն են

Արյան ընդհանուր և ռետիկուլոցիտների անալիզ։ Ակտիվ Գ6ՖԴՊ դեպքում էրիթրոցիտներում կարող են նկատվել Հեյնցի մարմնիկներ։
 Լյարդի ֆերմենտներ (ժխտելու համար այլ ծագման դեղնախտը)
Լակտատ դեհիդրոգենազա ( բարձրանում է հեմոլիզի դեպքում և հանդիսանում է հեմոլզի ծանրության մարկեր) 
Հապտոգլոբին (նվազում է հեմոլիզի ժամանակ)
«Ուղղակի անտիգլոբուլինային թոստ» (Կումբսի թեստ)։ Այն պետք է լինի բացասական, քանի որ հեմոլիզը իմուն միջնորդավորված չէ։

Երբ կան բավարար հիմքեր Գ6ՖԴՊ կասկածելու համար «Բեյտլերի ֆլյուրեսցենտային հետքի թեստը» հանդիսանում է ուղղակի թեստ։ Այն մեծապես փոխարինեց հին թեստը (Մոտուլսկու ներկի անգունացման թեստ)։ Այլ միջոցներ են ԴՆԹ-ի ուղղակի թեստավորումը և/կամ Գ6ՖԴ գենի սեկվենացիան

Բեյտլերի ֆլյուրեսցենտային հետքի թեստն արագ և ոչ թանկարժեք միջոց է, որը ուլտրամանուշակագույն լույսի տակ վիզուալիզացնում է Գ6ՖԴ-ի կողմից արտադրված ՆԱԴՖ-ն։ Երբ արյան հետքը ֆլյուրեսցենցիայի չի ենթարկվում, թեստը համարվում է դրակաՆ։ Այն կարող է կեղծ բացասական լինել ակտիվ հեմոլիզ ունեցող հիվանդների մոտ։ Այդ պատճառով էլ այն կատարվում է հեմոլիտիկ կրիզից 2-3 շաբաթ անց։

Երբ փայծաղում մակրոֆագը իդենտիֆիկացնում է Հեյնցի մարմնիկով էրիթրոցիտ, վերացնում է պրեցիպիտատն և թաղանթի մի փոքր հատված։ Առաջանում է բնութագրական «կծած բջիջներ»։ Երբ Հեյնցի մարմնիկներն արտադրվում են մեծ քանակությամբ, (ինչպես Գ6ՖԴՊ-ի դեպքում) դրանցից որոշները տեսանելի են դառնում էրիթրոցիտներում՝ բյուրեղային մանուշակագույնով ներկելիս։ Այս հեշտ և ոչ թանկարժեք թեստի միջոցով կարելի է նախնական ենթադրել Գ6ՖԴՊ մասին, որը հետագայում կարելի է հաստատել այլ թեստերով։

Դասակարգում 
Առողջապահություն համաշխարհային կազմակերպությունը (ԱՀԿ) Գ6ՖԴ գենետիկ տարբերակները դասակարգում է 5 դասերի, որոնցից առաջին երեքը վիճակներ են.

 Դաս I: Սուր պակասուրդ (<10% ակտիվություն) քրոնիկ (ոչ սֆերոցիտեմիկ) հեմոլիտիկ անեմիայով
 Դաս II: Սուր պակասուրդ (<10% ակտիվություն), ինտերմիտվող հեմոլիզով
 Դաս III: Միջին աստիճանի պակասուրդ (10-60% ակտիվություն) հեմոլիզ միայն սթրեսսորների ազդեցությամբ
 Դաս IV: Ոչ պակասուրդային տարբերակ (չկա կլինական հետևանքներ)
 Դաս V: Ֆերմենտի աճող ակտիվությամբ (չկա կլինական հետևանքներ)

Տարբերակիչ ախտորոշում
6-ֆոսֆոգլուկոնատ դեհիդրոգենազային (6ՖԳԴ) անբավարարությունը ունի նույնատիպ ախտանիշներ և հաճախ շփոթվում է Գ6ՖԴՊ-ի հետ։ Երկուսն էլ նույն ուղու ֆերմենտներ են, սակայն այս հիվանդությունները կապված չեն և կարող են միաժամանկ հայտնաբերվել նույն անհատի մոտ։

Բուժում
Առավել կարևոր է կանխարգելումը։ Պետք է խուսափել հեմոլիզ առաջացնող դեղամիջոցներից և պրոդուկտներից։ Որոշ պաթոգենների դեմ (հեպատիտ A և հեմպատիտ B) վակցինացիան կարող է կանխել ինֆեկցիա ինդուկցված գրոհը։

Հեմոլիզի սուր փուլում կարող է անհրաժեշտ լինել արյան փոխներարկում կամ նույնիսկ դիալիզ սուր երիկամային անբավարարության ժամանակ։ Արյան փոխներարկումը համարվում է կարևոր սիմպտոմատիկ միջոց, քանի որ փոխներարկված էրիթրոցիտները չունեն Գ6ՖԴՊ և կունենան կյանքի նորմալ տևողություն ռեցիպիենտի արյան շրջանառությունում։ Հիվանդները պետք է խուսափեն այնպիսի դեղորայքից ինչպիսին է ասպիրինը։

Որոշ հիվանդներ կարող են շահել փայծաղի հեռացումի (սպլենէկտոմիա), քանի որ այն համարվում է էրիթրոցիտների ոչնչացման կարևոր վայր։ Ֆոլաթթուն նշանակվում է ցանկացած դեպքում, երբ շրջանառվող էրիթրոցիտների քանակը բարձր է։ Թեպետ վիտամին E և սելենն ունեն հակաօքսիդանտային հատկություն, սակայն դրանց կիրառումը չի թեթևացնում Գ6ՖԴՊ-ի ծանրությունը։

Կանխատեսում
Գ6ՖԴՊ ունեցող անհատները համեմատած առողջների ունեն սրտի իշեմիկ հիվանդության և ցերեբրովասկուլյար հիվանդություններով հիվանդանալու ավելի ցածր ռիսկ։

Համաճարակաբանություն
Գ6ՖԴ պակասուրդը երկրորդ ամենատարածված ֆերմենտային ախտահարումն է ALDH2-ից հետո։ Այն ամբողջ աշխարհում հանդիպում է առավել քան 400 միլիոն մարդկանց մոտ։ Գ6ՖԴՊ-ից 2013 թվականին մահացել է 4.100 մարդ և 3400 մարդ 1990 թվականին։ Աֆրիկյան, Մերձավոր Արևելքի և Հարավային Ասիայի բնակչությանը ամենից հաճախն են ախտահարվում։ Գ6ՖԴՊ կոմնակի ազդեցությունն է մալարիայից պաշտպանությունը, մասնավորապես, Plasmodium falciparum-ով հարուցված (համարվում է առավել մահացու ձևը)։ Կա նմանատիպ կապ մալարիայի և մանգաղաձև բջջային անեմիայի միջև։ Մի տեսության համաձայն Plasmodium պարազիտով ախտահարված բջիջները արագ են հեռանում փայծաղով։ Այս երևույթը Գ6ՖԴՊ կրողներին տալիս է էվոլուցիոն առավելություն էնդեմիկ միջավայրում։ In vitro փորձարկումները պարզել են, որ Plasmodium falciparum -ը շատ զգայուն է օքսիդատիվ վնասմանը։ Սա հիմք է հանդիսանում մյուս տեսության համար։ Գենետիկական դեֆեկտը հաղորդում է կայունության այն պատճառով, որ Գ6ՖԴՊ-ով տերը ունի օքսիդանտների բարձր մակարդակ, որոնք տանելի են տիրոջ կողմից, սակայն մահացու են պարազիտի համար։

Պատմություն
Վիճակի ժամանակակից հասկացությունը սկսվել է Պրիմաքվինի նկատմամբ զգայուն անհատների հետազոտությամբ։ Գ6ՖԴ պակասուրդի հայտանբերումը մեծապես իրականացվել է Իլլինոիսի պետական բանտի բանտարկյալ-կամավորների վրա թեստավորման արդյունքում։ Այս հետազոտման մեթոն այսօր չի կատարվում և համարվում է ոչ էթիկական։ Երբ որոշ բանտարկյալներին տալիս էին Պրիմաքվին դեղորայքը, մի մասի մոտ ի հայտ էր գալիս հեմոլիզ, մնուսների մոտ` ոչ։ Չնայած այս արդյունքներին, ԱՄՆ զինված ուժերը լայնորեն կիրառեցին դեղամիջոցը Կորեական պատերազմի ժամանակ, որպեսզի կանխեն վարակի տարածումը, որը հարուցվել էր Plasmodium vivax -ով։ Հյուսիս-աֆրիկյան և միջերկրածովյան ծագում ունեցող ամերիկյան զինվորների մոտ նկատվեցին բազմաթիվ հեմոլիտիկ անեմիայի դեպքեր։

Cr51 թեստի միջոցով մեխանիզմը ուսումնասիրելուց հետո պարզ դարձավ, որ Պրիմաքվինի հեմոլիտիկ ազդեցությունը պայմանավորված է էրիթրոցիտների ներքին դեֆեկտի հետ։

Հասարակություն և մշակույթ
Թե՛ դիցաբանությունում, թե՛ լեգենդներում ֆավիզմը հայտնի է հնագույն ժամանակներից։ Հունա-հռոմեկան դարաշրջանի քրմերին արգելված էր ուտել կամ նույնիսկ հիշատակել բակլայի մասին։ Պիֆագորասը ուներ խիստ կանոն, ըստ որի պիֆագորյան հասարակությանը միանալու համար պետք էր հրաժարվել բակլայից։ Ենթադրաբար այս արգելքն այն պատճառով էր, որ բակլան նման էր տղամարդու սեռական օրգաններին։ Կար նաև համոզմունք, թե բակլան և մարդիկ ստեղծված են միևնույն նյութից։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
G6PD Deficiency Association
Family Practice Notebook/G6PD Deficiency (Favism)