Նիստատին

Նիստատին, դեղորայք, որը վաճառվում է Միկոստատին ապրանքանիշի անվան տակ, համարվում է հակասնկային դեղամիջոց։ Այն օգտագործվում է Կանդիդա սնկով (կանդիդոզ) պայմանավորված մաշկային ախտահարումները՝ շփաբորբերը, կաթնախտը, կերակրափողի կանդիդոզը և հեշտոցի սնկային ախտահարումները բուժելու նպատակով։ Այն կարող է կիրառվել նաև այն անձանց շրջանում, ովքեր ունեն սնկային ախտահարումներ ունենալու բարձր ռիսկ։ Նիստատինը կարող է կիրառվել բերանացի, ներհեշտոցային կամ էլ կարող են կիրառվել մաշկի վրա քսելու միջոցով։

Երբ այն կիրառում են մաշկի մակերևույթին, ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները կարող են ներառել այրոցի զգացողությունը, կարմրությունը և ցանը։ Երբ կիրառվում է բերանացի ընդհանուր կողմնակի ազդեցությունները ներառում են փսխումը և դիարեան (փորլուծություն)։ Հղիության ընթացքում ներհեշտոցային կիրառումը ապահով է, թեև այլ եղանկաները դեռևս չեն հետազոտվել։ Այն գործում է սնկերի բջջաթաղանթը վնասելու եղանակով։

Նիստատինը հայտնաբերվել է 1950 թվականին Ռեյչլ Ֆուլեր Բրաունի և Էլիզաբեթ Լի Հազենի կողմից։ Դա առաջին պոլիեն մակրոլիդային հակասնկային դեղամիջոցն էր։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության գլխավոր դեղերի ցանկում, առողջապահական համակարգում անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից է։ Այն մատչելի է որպես ջեներիկ դեղորայք։ Քսուկի մեծածախ գինը զարգացող աշխարհում կազմում է մոտավորապես 0.70 դոլար՝ 30 գրամի համար։ Միացյալ Նահանգներում բուժման արժեքը պակաս է 25 դոլարից։ Այն պատրաստված է Ստրեպտոմիցես նուրսեի բակտերիայից։ 2016 թվականին ԱՄՆ-ում 217-րդ ամենաշատ նշանակված դեղորայքն էր՝ ավելի քան 2 միլիոն դեղատոմս։

Բժշկական կիրառում 
Մաշկի, հեշտոցի, բերանի և կերակրափողի կանդիդոզային ինֆեկցիաները սովորաբար լավ են պատասխանում նիստատինային բուժմանը։ Եղունգների ինֆեկցումը կամ մաշկի հիպերկերատոզը (գերեղջերացում) բուժմանը լավ չեն պատասխանում։ Այն հասանելի է մի շարք տեսակներով։

Պարէնտերալ ներմուծման դեպքում նրա ակտիվությունը կրճատվում է պլազմայի առկայության հետևանքով։

Բերանացի նիստատինը հաճախ օգտագործվում է որպես կանխարգելիչ բուժում այն անձանց շրջանում, ովքեր ունեն սկնային վարակներով ախտահարվելու բարձր ռիսկ։ Դրանք ՄԻԱՎ ունեցող հիվանդներն են, ում մոտ CD4+-ի մակարդակը ցածր է, ինչպես նաև քիմիաթերապիա ստացող հիվանդները։ Այն ուսումնասիրվել է լյարդի փոխպատվաստումից հետո հիվանդների օգտագործման համար, սակայն հայտնաբերվել է, որ ֆլյուկոնազոլը ավելի արդյունավետ կոլոնիզացիայի, ինվազիվ վարակի և մահվան կանխարգելման համար։ Այն արդյունավետ է բերանի խոռոչի կանդիդոզների բուժման նպատակով այն անձանց շրջանում, ովքեր կրում են ատամնային պրոթեզներ։ Այն կիրառվում է նաև շատ ցածր քաշով (1500 գրամից ցածր քաշ) ծնված երեխաների շրջանում սնկային ինֆեկցիաները կանխելու նպատակով, թեև ֆլյուկոնազոլն է համարվում նախընտրելի բուժման մեթոդը։ Հայտնաբերվել է, որ այն նվազեցնում է մանկական ինվազիվ սնկային ախտահարումների առաջացման տեմպերը և երեխաների շրջանում՝ մահերը։

Լիպոսոմալ նիստատինը առևտրային առումով հասանելի չէ, բայց փորձարարական հետազոտությունները ցույց են  տվել դրա ավելի բարձր in vitro ակտիվությունը ի համեմատ ամֆոտերիցին B-ի կոլոիդային ձևի, ինչպես նաև փորձարկվել է դրա արդյունավետությունը ամֆոտերիցին B-ռեզիստետնտ սնկախտների պարագայում։

Այն առաջարկում է հետաքրքիր հնարավորություն դժվար բուժման ենթարկվող այնպիսի համակարգային վարակների դեպքում, ինչպիսիք են ինվազիվ ասպերգիլյոզը կամ այն վիրուսները, որոնք ցույց են ամֆոտերիցին B-ի նկատմամբ ռեզիստենտություն։ Կրիպտոկոկերը զգայուն է նաև նիստատինի հանդեպ։ Բացի այդ, լիպոսոմալ նիստատինը առաջացնում է ավելի քիչ և ավելի թեթև նեֆրոտոքսիկության դեպքեր՝ ի համեմատ ամֆոտերիցին B-ի։

Մեծ Բրիտանիայում նորածնային բերանային կաթնախտի բուժման լիցենզիան սահմանափակվում է մեկ ամսվա ընթացքում։

Այն սահմանվում է «միավորներով», 100,000 միավորից (բերանային ինֆեկցիաների համար) տարբերվում է 1 մլն-ի (աղիքային) համար։ Քանի որ աղիներից չի ներծծվում, այն բավականին ապահով է բերանացի օգտագործման համար և չի առաջացնում դեղամիջոցների փոխազդեցության խնդիրներ։ Դեղորայքի շիճուկային մակարդակները, որոշ դեպքերում, կարող են հայտնաբերվել բերանացի, հեշտոցային կամ մաշկային կիրառման դեպքում և կարող են հանգեցնել թունավորման։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Դառը համը և սրտխառնոցը ավելի տարածված կողմնակի ազդեցություններից են։

Բերանացի կախույթային ձևերը նույնպես առաջացնում են մի շարք կողմնակի երևույթներ․

 Դիարեա
 Որովայնի ցավ
 Հազվադեպ, տախիկարդիա (հաճախասրտություն), բրոնխոսպազմ, դեմքի այտուցվածություն, մկանային ախտահարումներ։

Ե՛վ բերանացի կախույթները, և՛ տեղային կիրառվողները կարող են առաջացնել հետևյալը․

 Գերզգայունության ռեակցիաներ, ներառյալ որոշ դեպքերում Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշը
 Ցանավորում, քոր, այրոցի զգացողություն և սուր գեներալիզացված էկզանթեմատոզ պուստուլյոզ

Գործողության մեխանիզմ 
Ամֆոտերիցինի և նատամիցինի պես՝ նիստատինը նույնպես իոնոֆոր է։ Դա կապված է էրգոստերոլի հետ, որը բջջաթաղանթի գլխավոր և մեծ բաղադրամասն է։ Երբ առկա է բավարար կոնցենտրացիաներով, այն պատռվածքներ է առաջացնում մեմբրանում, որոնք հանգեցնում են K+-ի արտահոսքի, թթվայնացմանը սնկի մահվանը։ Էրգոստերոլը ստերոլ է, որը հատուկ է սնկերին, հետևաբար այս դեղամիջոցը չի ունենում աղետալի ազդեցություններ կենդանիների կամ բույսերի վրա։ Ինչևէ, նիստատինի համակարգային/տոքսիկ ազդեցություններից շատերը պայմանավորված են կաթնասունների ստերոլների, մասնավորապես խոլեստերոլի հետ՝ պայմանավորված դրանց կապումով։ Սա է այն ազդեցությունը, որը հաշվի է առնում նեֆրոտոքսիկությունը, երբ նկատվում է արյան շիճուկում նիստատինի բարձր մակարդակ։

Կենսասինթեզ 
Նիստատին A1-ը (կամ անվանվում է նիստատին) կենսասինթեզվում է բակտերիալ շտամից՝ Ստրեպտոմիցես նուրսեից։ Այս ակտիվ բաղադրիչի կառուցվածքը բնութագրվում է որպես մակրոլիդ պոլիեն՝ դեզօքսիշաքար D-միկոզամինի հետ միասին ՝որպես ամինոգլիկոզիդ։ Նիստատինի գենոմիկական հաջորդականությունը բացահայտում է պոլիկետիդ բեռնման մոդուլը (nysA), վեց պոլիկետիդի սինթեզի մոդուլները (nysB, nysC, nysI, nys և nysK) և երկու թիոէսթերազ մոդուլները (nysK և nysE)։ Ակնհայտ է, որ մակրոլիդների կենսասինթեզի ֆունկցիոնալությունը հետևում է պոլիկետիդ սինթազ I-ի ուղուն։

Հետևելով մակրոլիդների կենսասինթեզին, միացումը ենթարկվում է հետսինթետիկ փոփոխությունների, որոնք պայմանավորված են հետևյալ ֆերմենտներով․ GDP-մաննոզ դեհիդրատազ (nysIII), P450 մոնոօքսիգենազ (nysL and nysN), ամինոտրանսֆերազ (nysDII) և գլյուկոզիլտրանսֆերազ (nysDI)։ Կենսասինթեզի ուղին, ըստ որոշ կարծիքների, միտված է նիստատինի քանակության պահպանմանը։Նիստատինի հալման ջերմաստիճանը 44-46 °C է։

Պատմություն 

Այլ հակասնկայինների և հակաբիոտիկների պես նիստատինը ևս ունի բակտերիալ ծագում։ Այն առանձնացվել է Ստրեպտոմիցես նուրսեից 1950 թվականին Ռեյչլ Ֆուլեր Բրաունի և Էլիզաբեթ Լի Հազենի կողմից, ովքեր հետազոտություն էին իրականացնում Նյու Յորքի առողջապահության պետական դեպարտամենտի լաբորատորիայի և հետազոտության բաժնի համար։ Հազենը հայտնաբերեց խոստումնալից միկրոօրգանիզմ ընկերոջ կաթնամթերքի ֆերմայի հողում։ Նա այն անվանեց Ստրեպտոմիցես նուրսեի՝ ֆերմայի սեփականատիրոջ կնոջ՝ Ջեսսի Նուրսեի անունով։ Հազենն ու Բրաունը նիստատին են անվանել Նյու Յորքի Պետական առողջության դեպարտամենտի անունով 1954 թվականին։ Երկու հայտնագործողները արտոնագրեցին դեղամիջոցները, իսկ հետո 13 միլիոն դոլարի եկամուտները նվիրաբերեցին հիմնադրամին նմանատիպ հետազոտությունների ֆինանսավորումը ապահովելու համար։

Այլ կիրառումներ 
Այն կիրառվում է նաև բջջային կենսաբանությունում  կաթնասունների բջիջների վրա, մոտ 3 մկգ\մլ կոնցենտրացիաներով՝ որպես ճարպային կավեոլի էնդոցիտոզի ուղու արգելակիչ։

Որոշ դեպքերում նիստատինն օգտագործվում է, որպեսզի կանխվի բորբոսի տարածումը այնպիսի օբյեկտների վրա, ինչպիսիք են արվեստի գործերը։ Օրինակ, 1966 թվականին Իտալիայում՝ Ֆլորենցիայի Առնո գետի ջրհեղեղի արդյունքում վնասված փայտի վահանակների նկարների վրա է այն կիրառվել։

Նիստատինը նաև շատ գիտնականների կողմից կիրառվում է որպես գործիք, որն իրականացնում է բջիջների էլեկտրոֆիզիոլոգիական գրառում՝ պոտենցիալի տեղային ֆիքսման մեթոդի միջոցով։ Գրանցող կաթոցիչի մեջ ընկղմված լինելով, այն թույլ է տալիս չափել էլեկտրական հոսանքները՝ առանց ներբջջային պարունակության լվացման, քանի որ միայն միավալենտ իոններ ներթափանցող բջջի մեմբրանում այն առաջացնում է ծակոտիներ։

Ձևակերպումներ 
 Բերանացի կախույթային ձևը օգտագործվում է բերանըմպանային սնկախտի պրոֆիլակտիկ, բերանի և ըմպանի մակերեսային սնկային ախտահարումների բուժման նպաատակով։
 Հաբերը նախատեսվում է կիրառել աղիների սնկային ախտահարումների պարագայում։
 Նիստատինը հասանելի է տեղային քսուկի տարբերակով և կարող է օգտագործվել մաշկի մակերեսային սնկային ախտահարումների բուժման նպատակով։
 Բացի այդ, նիստատինի լիպոսոմային ձևը հետազոտվել է 1980-ական թվականներին և 21-րդ դարի սկզբին։ Լիպոսոմային ձևը նպատակաուղղված էր լուծելու այն խնդիրները, որոնք առաջացել էին ծնողական մոլեկուլի վատ լուծելիության և դեղամիջոցի համակարգային թունավորության հետևանքով։
 Ցույց է տրվել, որ նիստատինի պաստեղները ավելի արդյունավետ են բերանի խոռոչի կանդիդոզային ախտահարումների բուժման պարագայում, քան նիստատինի կախույթային ձևը։

Իր տոքսիկության հետևանքով այն արյան շիճուկում հայտնաբերվում է բարձր քանակներով, և այժմ այս դեղամիջոցի ոչ ներարկումային ձևերն են առկա ԱՄՆ-ի շուկայում։ Ինչևէ, ներարկումային ձևերը հետազոտության ենթարկվեցին հետագայում։

Վաճառքային անվանումներ 
Օրիգինալ վաճառքային անվանումը Ֆունգիցիդին է։

Նիամիկ
 Պեդի-դրի
 Պեդիադերմ AF ամբողջական
 Կանդիստատին
 Նիադերմ
 Բիո-Ստատին
 PMS-Նիստատիմ
 Նիստան (բերանացի ընդունման համար նախատեսված հաբեր,կետային քսուկներ և պեսարիներ)
 Ինֆեստատ
 Մեդինովայի նիստոլոկալ ձև
 Նիստամոնտ
 Նիստոպ (տեղային փոշի)
 Նիստեքս
 Միկինաք
 Նիսերտ (հեշտոցային մոմիկներ)
Նիստաֆորմ
 Նիլստատ (հեշտոցային մոմիկներ, բերանացի կաթիլներ)
 Կոռոստատին (հեշտոցային մոմիկներ)
Միկոստատին (հեշտոցային մոմիկներ, տեղային փոշի)
 Միկոլոգ-II (տեղային քսուկ, զուգակցված տրիամսինոլոնի հետ)
 Միտրեքս (տեղային քսուկ, զուգակցված տրիամսինոլոնի հետ)
 Միկասետ (տեղային քսուկ, զուգակցված տրիամսինոլոնի հետ)
 Միկո-Տրիասետ II (տեղային քսուկ, զուգակցված տրիամսինոլոնի հետ)
 Ֆլագիստատին II (քսուկ, զուգակցված մետրոնիդազոլի հետ)
Թիմոդին (քսուկ, զուգակցված հիդրոկորտիզոնի և դիմեթիկոնի հետ)
 Նիստատինա (բերանացի հաբեր)
 Նիդոֆլոր (քսուկ զուգակցված նեոմիցինի սուլֆատի և տրիամիցինոլոնի ացետոնիդի հետ)
 Ստամիցին (բերանացի հաբեր)
Լիստին
Անիմաքս (անասնաբուժության մեջ արդիական քսուկ կամ կրեմ, զուգակցված նեոմիցինի սուլֆատի, թիաստրեպտոնի և տրիամիցինոլոնի ացետոնիդի հետ)
 Նիատա (տեղային փոշի)

Ծանոթագրություններ 

Հակասնկային դեղեր
Առողջապահական համակարգում ընդգրկված դեղեր
Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր