Մետֆորմին

Մետֆորմին, հաբի տեսքով շաքար իջեցնող դեղամիջոց, որը պատկանում է բիգուանիդների շարքին և նախատեսված է ներքին ընդունման համար։ Այն կիրառվում է 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի բուժման համար, հատկապես այն անձանց շրջանում, ովքեր ունեն մարմնի հավելյալ քաշ՝ պահպանված երիկամային ֆունկցիայի պայմաններում։ Հետազոտվում է նաև մետֆորմինի կիրառումը գեստացիոն դիաբետի և ձվարանների պոլիկիստոզ համախտանիշի ժամանակ։ Դեղամիջոցը հետազոտվել է նաև այլ հիվանդությունների դեպքում, որոնց ժամանակ ինսուլինի հանդեպ կայունությունը հանդիսանում է կարևոր գործոն։

Մետֆորմինի ճիշտ նշանակումը քիչ կողմնակի ազդեցություններ է ունենում (որոնց մեջ հաճախ են ստամոքս-աղիքային խանգարումները) և պայմանավորված է հիպոգլիկեմիա առաջացնելու ցածր ռիսկով։ Գերդոզավորման ու հակացուցումներ ունեցող անձանց շրջանում կիրառելիս լակտատացիդոզը (կաթնաթթվի կուտակում արյան մեջ) կարող է լինել լուրջ բարդություն, բայց մնացած դեպքերում զգալի ռիսկ չկա։ Մետֆորմինը նպաստում է խոլեսթերինի, ցածր խտության լիպոպրոտեիդների և տրիգլիցերիդների մակարդակի իջեցմանը և չի առաջացնում մարմնի քաշի ավելացում։ Մետֆորմինի կիրառման կարևոր արդյունքներից մեկը հանդիսանում է շաքարային դիաբետի ժամանակ սրտանոթային հիվանդությունների բարդություններից մահացության հավաստի իջեցումը։ Այն, մեկ այլ ներքին ընդունման շաքար իջեցնող դեղամիջոցի՝ գլիբենկլամիդի հետ միասին, մտնում է Առողջապահութան Համաշխարհային Կազմակերպության կարևորագուն դեղամիջոցների ցանկի մեջ։

Պատմություն 
Մետֆորմինն առաջին անգամ գրականության մեջ նկարագրվել է 1922 թվականին Էմիլ Վերների և Ջեյմս Բելի կողմից՝ որպես N, N-դիմեթիլգուանիդինի սինթեզի արգասիք։ 1929 թվականին Սլոտը և Չեշեն հայտնաբերեցին նրա շաքար իջեցնող ազդեցությունը ճագարների վրա, նշելով, որ այն իրենց կողմից հետազոտված բիգունիդներից ամենաուժեղն է։ Այդ, ինչպես նաև գուանիդինի այլ նմանակների, ինչպիսին օրինակ սիտալինն է, վերաբերող հետազոտությունները մոռացվեցին՝ ինսուլինի հայտնիության ֆոնին։

Մետֆորմինի նկատմամբ հետաքրքրությունը, սական, վերականգնվեց 1940-ականների վերջում։ 1950 թվականին հայտնաբերվեց, որ մետֆորմինը, ի տարբերություն ուրիշ նմանատիպ միացությունների, չի իջեցնում զարկերակային ճնշումը և սրտի կծկման հաճախությունը կենդանիների մոտ։ Նույն թվականին ֆիլիպինցի բժիշկ Էուսեբիո Գարսիան մետֆորմինը (որը նա կոչել էր ֆլյուամին) կիրառեց գրիպի բուժման համար։ Նա նկատեց, որ դեղորայքը հիվանդների բուժման ժամանակ «իջեցնում է արյան մեջ շաքարի պարունակությունը մինչև նվազագուն ֆիզիոլոգիական մակարդակ» և թունավոր չէ։ Գարսիան նաև համարում էր, որ մետֆորմինն օժտված է բակտերիոստատիկ, հակավիրուսային, հակամալարիային, ջերմիջեցնող և ցավազրկող ազդեցություններով։ 1954 թվականին իր հոդվածների շարքով լեհ դեղաբան Յանուշ Սուպնևսկին չկարողացավ ապացուցել վերոնշյալ ազդեցություններից շատերը, այդ թվում և արյան մեջ շաքարի պարունակության իջեցումը, բայց նկատեց որոշ հակավիրուսային ազդեցություններ մարդու մոտ։

Սալպետրիեր հիվանդանոցում ֆրանսիացի դիաբետոլոգ Ժան Ստերնը ուսումնասիրել է գալեգինի (ալկալոիդ, որն անջատված է դեղատու այծախոտ () բույսից) շաքար իջեցնող ազդեցությունը, որը մետֆորմինի կառուցվածքային նմանակն է և մինչև սինտալինների մշակումը որոշակի կարճատև ժամանակահատվածում կիրառվել է որպես հակադիաբետիկ միջոց։ Ավելի ուշ, աշխատելով Փարիզում, «Արոն լաբորատորիաներ»-ում, նա կրկնակի հետազոտեց մետֆորմինի և ուրիշ բիգուանիդների շաքար իջեցնող ազդեցությունը։ Ստերնը եղավ առաջինը, ով փորձեց կիրառել մետֆորմինը մարդու մոտ շաքարային դիաբետի բուժման համար։ Նա դեղամիջոցի համար ստեղծեց «Գլյուկոֆաժ» անվանումը (գլյուկոզա խժռող) և հրապարակեց իր արդյունքները 1957 թվականին։

Մետֆորմինը 1958 թվականին դարձավ հասանելի դեղերի բրիտանական ազգային գրանցամատյանում և առաջինը սկսեց վաճառվել Բրիտանիայում։

Մետֆորմինի նկատմամբ մեծ հետաքրքրությունը վերածնվեց 1970-ականներին՝ միայն այլ բիգուանիդները դեղորայքային շրջանառությունից հանելուց հետո։ 1972 թվականին մետֆորմինը հաստատվեց Կանադայում, իսկ ԱՄՆ-ում սննդի և դեղերի որակի վերահսկման գործակալության (FDA) կողմից հաստատվեց միայն 1994 թվականին՝ որպես 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետի բուժման միջոց։ Բրիսթոլ Մայերս Սքվիբ () ընկերության լիցենզիայով արտադրված Գլյուկոֆաժը, սկսած 1995 թվականի մարտի 3-ից, դարձավ մետֆորմինի առաջին առևտրային անվանումը ԱՄՆ-ում վաճառվելու համար։ Այժմ ջեներիկները հասանելի են մի քանի երկրներում, և, ինչպես ենթադրվում է, մետֆորմինը դարձել է առավել հաճախ նշանակվող հակաշաքարային դեղամիջոցն աշխարհում։

Նյութի ստացում և հատկություններ  

Մետֆորմինի ստանդարտ սինթեզն առաջին անգամ նկարագրվել է 1922 թվականին։ Այն առաջանում է տաքացման ժամանակ դիմեթիլամին հիդրոքլորիդի և 2-ցիանոգուանիդի (դիցիանդիամիդ) փոխազդեցությունից։

Համաձայան ընթացակարգի, որը նկարագրված է Արոնի 1975 թվականի արտոնագրում և դեղագործական արտադրության հանրագիտարանում (), հավասար քանակություններով (էկվիմոլյար) դիմեթիլամինը և 2-ցիանոգուանիդը լուծում են տոլուոլում, սառեցմամբ ստանում են խիտ լուծույթ, իսկ հետո դանդաղ ավելացնում են էկվիմոլյար քանակությամբ ջրածնի հիդրոքլորիդ. խառնուրդը ինքնուրույն սկսում է եռալ և սառելուց հետո ձևավորվում է մետֆորմինի հիդրոքլորիդի նստվածք 96% ելքով։
Մինչև 2005 թվականը գիտնականները սխալ էին ենթադրում, որ մետֆորմինը գտնվում է պրոտոնացված տաուտոմեր վիճակում։ Տաուտոմերի և մինչ այդ ներկայացվածի միջև Էներգիաների տարբերությունը կազմում էր մոտ 9 կկալ/մոլ։ Պրեպարատը կիրառվում է որպես մետֆորմինի հիդրոքլորիդ։ Վերջինիս կառուցվածքը ևս հստակեցված է։

Վերջերս հրապարակված հետազոտությունը նկարագրում է մետֆորմինի սինթեզի կատարելագործված (էկոլոգիապես մաքուր, օգագործելով միայն մի քանի միլիգրամ ռեագենտ և մի քանի կաթիլ լուծույթ) մեթոդ, որն իր մեջ ներառում է հինգ րոպե տևողությամբ ռեակցիա՝ գերբարձր հաճախականության ալիքներում։

Ֆարմակոդինամիկա 

Մետֆորմինն արյան մեջ իջեցնում է գլյուկոզի պարունակությունը՝ ընկճելով վերջինիս ձևավորումը(գլյուկոնեոգենեզ) լյարդում։ 2 տիպ շաքարային դիաբետ ունեցող հիվանդի մոտ գլուկոնեոգենեզը երեք անագամ նորմայից բարձր է։ Մետֆորմինն իջեցնում է այդ ցուցանիշն ավելի քան մեկ երրորդ անգամ։ Մետֆորմինն ակտիվացնում է ԱՄՖ-ակտիվացվող պրոտեինկինազը (ԱՄՖԿ)-լյարդի ֆերմենտ, որն ունի մեծ դեր ինսուլինային ազդանշանի, ինչպես նաև օրգանիզմում էներգետիկ հավասարակշռության, գլյուկոզի և ճարպերի մետաբոլիզմի հարցում։ ԱՄՖԿ-ի ակտիվացումն անհրաժեշտ է մետֆորմինի՝ լյարդում գլյուկոնեոգենեզի ճնշող ազդեցության համար։ 2008 թվականին հրապարակված հետազոտության մեջ մետֆորմինի ազդեցության մեխանիզմը նկարագրված էր ավելի մանրամասն։ Այն ցույց տվեց, որ ԱՄՖԿ-ի ակտիվացումն անհրաժեշտ է SHP(անգլ.՝ Small heterodimer partner ) սպիտակուցի էքսպրեսիայի աճի համար, որն իր հերթին ճնշում է գլյուկոնեոգենեզին մասնակցող ֆոսֆոենոլպիրուվատ կարբոքսիկինազի և գլյուկոզ-6-ֆոսֆատազի ակտիվությունը։ Մետֆորմինը հաճախ կիրառվում է AICA (անգլ.՝ aminoimidazole carboxamide) ռիբոնուկլեոտիդ հետազոտության մեջ՝ որպես ԱՄՖԿ-ի ագոնիստ։ Մեխանիզմը, որի միջոցով բիգուանիդները ակտիվացնում են ԱՄՖԿ-ն, մնում է անհասկանալի, սակայն, հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ մետֆորմինն ավելացնում է ցիտոզոլային ԱՄՖ-ի քանակը։

Ցույց է տրված, որ մետֆորմինն օժտված է շնչառական I կոմպլեքսի վրա չափավոր ճնշող ազդեցությամբ և, ըստ երևույթի պրեպարատի այդ հատկությունն ընկած է նրա ազդեցության հիմքում։

Լյարդում, բացի գլյուկոնեոգենեզի վրա մետֆորմինի ճնշող ազդեցությունից, այն բարձրացնում է ինսուլինի նկատմամբ հյուսվածքների զգյունությունը, ուժեղացնում է գլյուկոզի պերիֆերիկ զավթումը(GLUT4 ֆոսֆորիլացված փոխադրիչի միջոցով), մեծացնում է ճարպաթթուների օքսիդացումը և նվազեցնում է գլյուկոզի ներծծումը ստամոքս-աղիքային ուղղում։ Գլյուկոզի պերիֆերիկ յուրացման մեծացումը կարող է կապված լինել ինսուլինային ընկալիչերի հետ ինսուլինի կապվելու լավացմամբ։ ԱՄՖԿ-ն, հավանաբար, այդ հարցում ևս ունի իր դերը, քանի որ մետֆորմինի նշանակումը մեծացնում է կմախքային մկաններում ԱՄՖԿ-ի քանկությունը։ Ինչպես հայտնի է, ԱՄՖԿ-ն առաջացնում է է GLUT4-ի ներդրում պլազմատիկ թաղանթում, ինչի արդյունքում տեղի է ունենում ինսուլին-անկախ գլյուկոզի կլանում։ Մետֆորմինի որոշ նյութափոխանակային ազդեցություններ, ըստ երևույթի, տեղի են ունենում ԱՄՖԿ-անկախ ազդեցությամբ։ 2008 թվականի հետազոտությունը ցույց տվեց, որ «սրտամկանում մետֆորմինի նյութափոխանակային ազդեցությունները կարող են առաջանալ անկախ ԱՄՖԿ-ի ակտիվությունից և կարող են պայմանավորված լինել p38 MAPT (անգլ.՝ p38 mitogen-activated protein kinases) և պրոտեինկինազ-C-կախյալ մեխանիզմով»։

Պրեպարատն իջեցնում է արյան շիճուկում տրիգլիցերիդների, խելեստերինի, ՑԽԼՊ(քաղցած ժամանակ որոշվող) քանակությունը և չի փոփոխում այլ խտության լիպոպրոտեիդների քանակությունը։ Կայունացնում կամ իջեցնում է մարմնի քաշը։ Արյան մեջ ինսուլինի բացակայության դեպքում թերապևտիկ ազդեցությունը չի արտահայտվում։ Հիպոգլիկեմիկ ռեակցիա չի առաջացնում։ Լավացնում է արյան ֆիբրինոլիտիկ հատկությունը՝ պայմանավորված հյուսվածքային պրոֆիբրինոլիզինի(պլազմինոգեն) ակտիվացնող գործոնի ճնշմամբ։

Մետֆորմինի բուժման միջոցով կարելի է հասնել գլյուկոզի մակարդակի ավելի քան 20% իջեցման, իսկ գլիկոզիլացված հեմոգլոբինի քանակությունը 1,5%-ով։ Մետֆորմինով մոնոթերապիան, համեմատած արյան մեջ գլյուկոզի պարունակությունն իջեցնող այլ միջոցների(պիոգլիտազին, ակարբոզ, սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատներ), ինչպես նաև դիետայի, ինսուլինի կամ պլացեբոյի հետ, իջեցնում է սրտամկանի ինֆարկտի առաջացման ռիսկը, ինչպես նաև իջեցնում է 2 տիպ շաքարային դիաբետ(ինսուլին-անկախ) ունեցող անձանց շրջանում ընդհանուր մահացությունը, ինչը ցուցադրվել է 29 կլինիկական հետազոտությունների սիստեմատիկ վերանայումով՝ հրապարակված Կոհրեյնի(Cochrane Collaboration) գրադարանում, 2005 թվականին(աղբյուր՝ dokta.ru , մետֆորմինի բաժին)։

Ֆարմակոկինետիկա  
Բացարձակ կենսամատչելիությունը(քաղցած) կազմում է 50-60%, սննդի ընդունումն իջեցնում է Cmax 40%-ով և դանդաղեցնում է հասանելիությունը 35 րոպով։ Արյան պլազմայում(С max) կոնցենտրացիայի գագաթնակետը հասնում է 1-3 ժամվա ընթացքում(1,81-2,69ժ) մետֆորմինի անմիջապես դուրս բերմամբ և 4-8 ժամվա ընթացքում՝ դանդաղեցված դուրբերման տեսքով։ Մետֆորմինի միացումը պլազմայի սպիտակուցների հետ աննշան է, ինչի մասին է վկայում բաշխման մեծ ծավալը(654± 358լ՝ 850 մգ միանվագ դեղաչափից հետո)։ Կայուն ազդեցությունը սովորաբար զարգանում է մեկ կամ երկու օր հետո։

Մետֆորմինը չի ենթարկվում նյութափոխանակության։ Այն օրգանիզմից դուրս է բերվում մեզի միջոցով՝ խողովակային սեկրեցիայով, անփոփոխ վիճակում։ Մետֆորմինի միանվագ ընդունումից հետո 24 ժամ անց արյան պլազմայում այն չի հայտնաբերվում։ Կիսադուրսբերման միջին ժամանակահատվածը կազմում է 6,2ժ(սկզբնական T1/2-1.7-3ժ, վերջնական-9-17ժ)։ Մետֆորմինը տեղաբաշխվում է(և հավանաբար, կուտակվում է) էրիթրոցիտներում՝ ավելի մեծ կիսադուրսբերման ժամանակահատվածով՝ 17,6ժ(18,5-31,5ժ՝ միանվագ կիրառման ժամանակ այն անձանց շրջանում, ովքեր չունեն շաքարային դիաբետ)։

Աբսորբցիա-48-52%։ Ստամքս-աղիքային ուղղում ներծծումն ընթանում է արագ։ Կոնցենտրացիան պլազմայում չի գերազանցում 1 մկգ/մլ (24-48ժ ընթացքում)։

Ցուցումներ

Շաքարային դիաբետի բուժում 
Մետֆորմինի հիմնական ցուցումն է տիպ 2 շաքարային դիաբետի բուժումը, հատկապես մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող անձանց շրջանում։ Այդ խմբում ավելի քան 10 տարի մետֆորմինով բուժումը իջեցրել է շաքարային դիաբետի բարդությունների ռիսկը և մոտ 30%-ով ընդհանուր մահացությունը՝ համեմատած ինսուլինի և սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատների հետ(գլիբեկլամիդ և քլորպրոպամիդ) և մոտ 40%-ով համեմատած այն խմբի հետ, ովքեր հետևում էին միայն խուրհուրդ տրված սննդակարգին։ Այդ տարբերությունը պահպանվում է հիվանդների մոտ, որոնց հետևել են 5-10 տարվա ընթացքում՝ հետազոտությունից հետո։ Քանի որ մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող անձանց շրջանում արյան մեր գլյուկոզի ինտենսիվ հսկումը մետֆորմինի կիրառման հետ իջեցնում է դիաբետ-կախյալ ռիսկերը և դա պայմանավորված է մարմնի փոքր քաշով և քիչ հիպոգլիկեմիկ նոպաներով, քան այն խմբում, ովքեր ստացել են ինսուլին և սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատներ, մետֆորմինն այդ հիվանդների շրջանում կարող է լինել ընտրության դեղամիջոց ։

Մետֆորմինն ունի հիպոգլիկեմիայի ցածր ռիսկ, քան սուլֆոնիլմիզաթթվի պրեպարատները, չնայած այն որոշ դեպքերում կարող է առաջանալ ինտենսիվ ֆիզիկական ծանրաբեռնվածության ժամանակ, կալորիաների անբավարարության կամ այլ շաքարիջեցնող դեղորայքի կիրառման դեպքում։

Մետֆորմինը նաև կապված չէ մարմնի քաշի ավելացման հետ և չափավոր ձևով իջեցնում է ՑԽԼՊ-ը և տրիգլիցերիդները։

Բացի այդ, կարող է կիրառվել ճարպակալման բուժման համար կիրառվող այլ դեղորայքների հետ

Փորձարարական ցուցումներ 

Մետֆորմինն առավել հաճախ կիրառվում է պոլիկիստոզ ձվարանների համախտանիշի(ՊԿՁՀ) , լյարդի ոչ ալկոհոլային ժարպային հիվանդությունների , վաղաժամ սեռական հասունացման  և այլ հիվանդությունների բուժման ժամանակ, որոնք արտահայտվում են ինսուլինի նկատմամբ կայունությամբ։ Այդ ցուցանիշները դեռևս համարվում են փորձարարական։ Մետֆորմինի առավելությունը լյարդի ոչ ալկոհոլային հիվանդությունների ժամանակ դեղևս լայնորեն հետազոտված չէ, չնայած նրան, որ որոշ ռանդոմիզացված հետազոտություններ հայտնաբերել են այն, բայց ապացույցները բավարար չեն։

Նախադիաբետ 
Մետֆորմինով բուժումը տիպ 2 շաքարային դիաբետի ռիսկ ունեցող անձանց շրջանում կարող է իջեցնել վերջինիս առաջացման հավանականությունը, չնայած ֆիզիկական վարժությունները և սննդակարգի կարգավորումն այդ նպատակի համար առավել նախընտրելի են։ ԱՄՆ-ում կատարված խոշոր հետազոտությունում, որը հայտնի է ինչպես շաքարային դիաբետի կանխարգելման ծրագիր, մասնակիցներիժը բաժանվել էին խմբերի։ Մի խումբը սպանում էր պլացեբո, մյուսը՝ մետֆորմին, երրորդը՝ կենսակերպի փոփոխության խորհուրդներ։ Բոլոր երեք խումբն էլ հսկվել են միջինը երեք տարվա ընթացքում։ Կենսակերպի փոփոխման ինտենսիվ ծրագիրը ներառել է սննդակարգի և ֆիզիկական վարժությունների 16 դասընթաց։ Պացիենտների առջև դրվել էր նպատակ մարմնի քաշի նվազեցում 7%-ով և ֆիզիկական ակտիվություն շաբաթական ոչ պակաս քան 150 րոպե։ Շաքարային դիաբետով հիվանդացությունը 58%-ով ցածր էր կենսակերպի փոփոխման խմբում և 31%-ով ցածր այն խմբում, ով ստանում էր մետֆորմին։ Մարմնի հավելյալ քաշ ունեցող երիտասարդների շրջանում կենսակերպի փոփոխությունը առեվել էֆեկտիվ չէր, քան մետֆորմինի ընդունումը, իսկ մարմնի ցածր քաշ ունեցող տարեց անձանց մոտ մետֆորմինը ավելի լավ չէր, քան պլացեբոն՝ շաքարային դիաբետի կանխարգելման հարցում։ Տասը տարի հետո շաքարային դիաբետով հիվանդացությունը 34%-ով ցածր էր կենսակերպի փոփոխման խմբում և 18%-ով ցածր այն խմբում, որը ստանում էր մետֆորմին։ Հասկանալի չէ, թե արդյո՞ք մետֆորմինը դանդաղեցնում է նախադիաբետի վերածումը դիաբետի(իրական կանխարգելիչ ազդեցություն), թե շաքարային դիաբետի ռիսկի իջեցումը զուտ պայմանավորված է վերջինիս շաքարիջեցնող ազդեցությամբ(բուժիչ ազդեցություն)։

Պոլիկիստզ ձվարանների համախտանիշ 
Հակադիաբետիկ թերապիան առաջարկվել է 1980-ականների վերջում՝ որպես պոլիկիստզ ձվարանների համախտանիշի բուժում(ՊԿՁՀ), որի դեպքում հաճախ առաջանում է ինսուլինի նկատմամբ կայունություն։ Մետֆորմինի կիրառումը ՊԿՁՀ-ի ժամանակ առաջին անգամ ասվել է 1994 թվականին, ոչ մեծ հետազոտության մեջ, անցկացված Անդյան համալսարանում, Վենեսուելլա։ Բրիտանիայի ազգային առողջության համալսարանը 2004 թվականին խորհուրդ տվեց ՊԿՁՀ և 25-ից բարձց մարմնի զանգվածի ցուցանիշ ունեցող կանանց մետֆորմինի կիրառում անձվազատման և անպտղության բուժման համար, երբ բուժման այլ մեթոդները չեն բերել դրական արդյունքների։ Սակայն երկու խոշոր կլինիկական հետազոտությունները, անցկացված 2006-2007 թվականներին, ստացել են հիմնականում բացասական արդյունքներ։ ՊԿՁՀ-ի ժամանակ մետֆորմինի կիրառումը առավել էֆետկիվ չէ, քան պլացեբոն և մետֆորմինի ու կլոմիֆենի կիրառումն առավել էֆետկիվ էչ, քան կլոմիֆենով մոնոթերապիան։ Հաշվի առնելով այդ, հետագա ակնարկներում նշված էր, որ խոշոր ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտությունները ընդհանուր առմամբ չեն հաստատել այդպիսի բուժման հեռանկարը, նկարագրված վաղ անկացված ոչ մեծ հետազտություններում։ Կլինիկական պրակտիկայի միջազգային ուղեցույցները խորհուրդ չեն տալիս կիրառել մետֆորմինը որպես ՊԿՁՀ-ի բուժման առաջին ընտրության դեղամիջոց կամ ընդհանրապես խորհուրդ չեն տալիս, բացառությամբ այն կանանց, ովքեր ունեն գլյուկոզի նկատմամբ տոլերանտություն։ Ուղեցույցներն առաջարկում են կլոմիֆենը՝ որպես առաջին ընտրության դեղամիջոց և ընդգծում են կենսակերպի փոփոխման կարևորությունը՝ անկախ դեղորայքային բուժումից։ 
 
Մեկ այլ կարծիքի համաձայն, մետֆորմինի և կլոմիֆենի չորս համեմատական փորձությունների սիստեմատիկ վերանայումը ցույց է տվել վերջիններիս միանման էֆեկտիվությունն անպտղության բուժման համար։ BMJ խմբագրական խորհուրդը նշեց, որ չորս հետազոտությունները ցույց են տվել մետֆորմինի կիրառման դրական արդյունքներ այն պացիենտների մոտ, որոնց շրջանում կլոմիֆենը չի եղել էֆեկտիվ, և խորհուրդ տվեցին կիրառել մետֆորմինը՝ որպես երկրորդ շարքի ընտրության պրեպարատ, երբ կլոմիֆենով բուժումն անէֆեկտիվ է։ Մեկ այլ վերանայում խորհուրդ է տրվել կիրառել մետֆորմինը՝ որպես առաջին շարքի ընտրության պրեպարատ, քանի որ այն դրական ազդեցություն է ցուցաբերում ոչ միայն ձվազատման, այլ նաև ինսուլինի նկատմամբ կայունության, հիրսուտիզմի և ճարպակալման վրա, որոնք հաճախ կապված են ՊԿՁՀ-ի հետ։ Cochrane Collaboration մեծ վերանայման 27 ռանդոմիզացված կլինիկական հետազոտություններ հաստատեցին, որ մետֆորմինը լավացնում է ձվազատումը և նպաստում է հղիությանը, հատկապես կլոմիֆենի հետ զուգակցման դեպքում, բայց դա կապված չէ կենդանածինների քանակի ավելացման հետ։

Վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին, որ մետֆորմինի ընդունումը կարող է նվազեցնել վաղաժամ ծննդաբերության և ուշ ինքնակամ վիժման հավանականությունը ՊԿՁՀ ունեցող անձանց շրջանում, բայց միևնույն ժամանակ պրեպարատը չի ազդում գեստացիոն դիաբետի առաջացման ռիսկի վրա։

Հետազոտության ընթացքում բացահայտվել է, որ ուշ ինքնաբեր վիժումը(հղիության երկրորդ եռամսյակում) և վաղաժամ ծննդաբերությունը(մինչև 37-րդ շաբաթ) մոտ երկու անգամ ցածր է այն անձանց շրջանում, ովքեր ստացել են մետֆորմին։ 211 կանանցից միայն 9-ի մոտ(5%), որոնք ավարտել են մետֆորմինային խմբի կլինիկական հետազոտությունը, չի հաղջողվել պահպանել հղիությունը։ Փորձնական խմբում այդ ցուցանիշը կազմել է 10%(23 մասնակից 223 հոգուց)։ Հետազոտության մեջ ընդհանուր առմամբ ընդգրկված էին 487 մասնակից։

Գեստացիոն դիաբետ 
Մի քանի խոշոր և ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություններ ցույց են տվել, որ մետֆորմինը նույնչափ էֆեկտիվ և անվտանգ է, որքան ինսուլինը՝ գեստացիոն դիաբետի բուժման համար և դեպք-վերահսկում տիպի մի փոքր հետզոտություններում եկան եզրահանգման, որ մայրերի երեխաները, որոնք ստացել են մետֆորմին ինսուլինի փոխարեն, կարող են նեոնատալ շրջանում լինել ավելի առողջ։ Այնուամենայնիվ, որոշ խնդիրներ բարձրաձայնվել էին մինչ այս հրապարակված հետազոտությունների վերաբերյալ, և մետֆորմինի երկարաժամկետ անվտանգության ապացույցները մոր և երեխայի համար դեռևս բացակայում են։

Հետազոտական գտածոներ 
Դեպք-վերահսկում խոշոր հետազոտությունը, անցկացված MD Anderson Cancer Center-ում, ցույց տվեց, որ մետֆորմինը կարող է պաշտպանել ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղից։ Ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի ռիսկը հետազոտվողների մոտ, որոնք ստանում էին մետֆորմին, պարզվեց 62%-ից քիչ է, քան այն հետազոտվողների մոտ, որոնք այն չէին ստանում, իսկ այն հետազոտվողները, որոնք ստանում էին ինսուլին և սուլֆոմիզաթթվի պրեպարատներ, բացահայտվեց ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի առաջացման ռիսկի աճ 5 և 2,5 անգամ համապատասխանաբար, համեմատած այն հետազոտվողների հետ, որոնք ոչինչ չէին ստանում։ Հետազոտությունն ուներ որոշ սահմանափակումներ, սակայն, ռիսկի նվազեցման պատճառը պարզ չէ։ Վերահսկվող հետազոտությունները, անցկացված Դանդի համալսարանում, ցույց տվեցին դիաբետիկների շրջանում ենթաստամոքսային գեղձի քաղցկեղի դեպքերի 25-37% նվազեցում, ովքեր ստանում էին մետֆորմին։

Մի քանի համաճարակաբանական և դեպք-վերահսկում հետազոտություններ ցույց տվեցին, որ դիաբետիկները, ովքեր ընդունում էին մետֆորմին, կարող են ունենալ քաղցկեղի առաջացման ցածր ռիսկ՝ համեմատած նրանց հետ, ով օգտագործում է ուրիշ շաքարիջեցնող դեղորայքներ։ Այդ երևույթի պատճառը մնում է անհայտ, և արդյունքները պետք է հստակեցվեն վերահսկվող հետազոտություններում։

Մեկ ռանդոմիզացված վերահսկվող հետազոտություն ցույց տվեց, որ մետֆորմինը կարող է իջեցնել մարմնի քաշի ավելացումը այն անձանց շրջանում, ովքեր ընդունում են ատիպիկ հակապսիխոտիկ պրեպարատներ՝ հատկապես կենսակերպի փոփոխման հետ զուգակցված(ուսուցում, սննդակարգ և վարժություններ)։

Ծերության խնդիրների ուսումնասիրման ազգային համալսարանի փորձում մետֆորմինի համեմատաբար ցածր դեղաչափ ստացող մկների կյանքի տևողությունն աճել է 5,83%-ով՝ համեմատած սովորականի հետ, դրա հետ մեկտեղ տարիքային հիվանդությունների սկիզբը հետաձգվել է։ Միևնույն ժամանակ առավել բարձր դեղաչափերը եղել են թունավոր և այն ստացող մկների կյանքի տևողությունը բարձր չի եղել։

Հակացուցումներ 
Մետֆորմինը հակացուցված է ցանկացած իրավիճակում, որը կարող է մեծացնել լակտատացիդոզի առաջացման ռիսկը, այդ թվում երիկամների(կրեատինինի մակարդակը ավելի քան 150 մկմոլ/լ(1,7 մգ/դլ), սակայն այն պայմանական սահման է), թոքերի և լյարդի հիվանդությունները, ալկոհոլիզմը։ Ըստ արտադրողի տվյալների, մետֆորմինի կիրառումը սրտային անբավարարության, մասնավորապես, ոչ կայուն կամ սուր կանգային սրտային անբավարարության ժամանակ մեծացնում է լակտատացիդոզի ռիսկը։ Սակայն, վերահսկվող սիստեմատիկ կլինիկական հետազոտությունները 2007 թվականին ցույց տվեցին, որ մետֆորմինը միակ հակաշաքարային դեղամիջոցն է, որն անվտանգ է սրտային անբավարարություն ունեցող անձանց շրջանում, և, որ այն կարող է նվազեցնել մահացությունը՝ համեմատած այլ հակաշաքարային դեղամիջոցների հետ

Խորհուրդ է տրվում յոդ-կոնտրաստ նյութի ներմուծմամբ ցանկացած ռադիոգրաֆիկ հետազոտությունից երկու օր առաջ ժամանակավորապես դադարեցնել մետֆորիմի կիրառումը(օրիանակ՝ ՀՇ կամ կոնտրաստ-ուժեղացումով անգիոգրաֆիա), քանի որ կոնտրաստ նյութը կարող է ժամանակավորապես նվազեցնել երիկամների ֆունկցիան, հետևաբար հանգեցնելով լակտատացիդոզի և օրգանիզմում առաջացնելով մետֆորմինի կուտակման։ Խորհուրդ է տրվում վերսկսել մետֆորմինի ընդունումը միայն երկու օր հետո, երբ տեղի է ունենում երիկամների ֆունկցիայի վերականգնում։

Հակացուցումներ են նաև՝ գերզգայունություն, հիպերգլիկեմիկ կոմա, կետոազիդոզ, սրտամկանի սուր ինֆարկտ, ջրազրկում, հիպոկալորիկ սննդակարգ(1000 կկալ/օր-ից քիչ), լակտատացիդոզ(այդ թվում և անամնեզում), հղիություն, կերակրման շրջան։

Զգուշությամբ 
60 տարեկանից բարձր անձիք, ֆիզիկական ծանր աշխատանքի կատարում(լակտատացիդոզի առաջացման բարձր ռիսկ)։

Կոմնակի ազդցություններ

Ստամոքս-աղիքային 
Մետֆորմինի առավել հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցությունը ստամոքս-աղիքային խանգարումներն են, այդ թվում և բերանում մետաղական համի առկայությունը, ախորժակի իջեցումը, փորլուծությունը, աղիքային ցավերը, սրտխառնոցը, փսխումը և վքնածությունը։ Մետֆորմինն ավելի հաճախ է ասոցացվում ստամոքս-աղիքային խանգարումներին, քան այլ շաքարիջեցնող դեղամիջոցներ։

Կլինիկական հետազոտություններում, որտեղ մասնակցել են 286 հիվանդներ, 53,2% 141 մասնակցից, որոնք ստանում էն արագ դուրսբերման մետֆորմին, հայտնում էին փորլուծության առաջացման մասին, համեմատած խմբի 11,7%-ի հետ, ովքեր ստանում էին պլացեբո և 25,5%-ը հայտնում էին սրտխառնոցի, փսխումի առաջացման մասին և համեմատած պլացեբո խմբի 8,3% հետ։

Ստամոքս-աղիքային խանգարումները կարող են լուրջ անհարմարություն առաջացնել հիվանդի մոտ, այն հաճախ առաջանում է մետֆորմինի հենց առաջին կիրառումից հետո կամ վերջինիս դեղաչափի բարձրացման ժամանակ։ Հաճախ հնարավոր է լինում խուսափել այդ ամենից ցածր դեղաչափի (1-1,7 գ/օր) նշանակումով և նրա աստիճանական բարձրացումով։ Մետֆորմինի երկարատև կիրառումը կապված է հոմոցիստեինի մակարդակի բարձրացման և վիտամին B12-ի ներծծման խանգարման հետ։ Բարձր դեղաչափերը և երկարատը օգտագործումը կապված են հիվանդացության աճի և վիտամին B12-ի անբարարության հետ, և որոշ հետազոտողներ խուրհուրդ են տալիս նման վիճակների վաղ հայտնաբերում և կանխարգելում

Լակտատացիդոզ 
Լակտատացիդոզը բիգուանդիների առավել ծանր կոմնակի ազդեցությունն է։ Մեկ այլ բիգուանիդ՝ ֆենոֆորմինը, հետ է կանչվել դեղագործական շուկայից՝ լակտատացիդոզի առաջացման բարձր ռիսկի պատճառով(1մլն մարդուց 40-64 դեպք/տարի)։ Այնուամենայնիվ, մետֆորմինն ավելի անվտանգ է, քան ֆենոֆորմինը։ Տվյալ բարդությունը մետֆորմինի կիրառման ժամանակ հանդիպում է շատ հազվադեպ, և այդ դեպքերի մեծամասնությունը կապված է ուղեկցող հիվանդությունների, օրինակ՝ լյարդի կամ երիկամի հիվանդությունների հետ։

Լյարդում լակտատի կլանումը մետֆորմինի կիրառման ժամանակ նվազում է, քանի որ լակտատը հանդիսանում է լյարդային գլյուկոնեոգենեզնի սուբստրատ և այդ պրոցեսն ընկճվում է մետֆորմինի կողմից։ Առողջ անձանց մոտ այդ փոքր քանակությունն ուղղակի դուրս է գալիս այլ մեխանիզմերով(այդ թվում՝ երիկամների կողմից կլանում, երբ նրանց ֆունկցիան խանգարված չէ) և արյան մեջ տեղի է ունենում լակտատի քանակի փոքր-ինչ բարձրացում։ Սակայն երիկամների խանգարված ֆունկցիայի դեպքում մետֆորմինի և լակտատի դուրսբերումը նվազում է, ինչը հանգեցնում է արյան մեջ վերջիններիս մակարդակի բարձրացման, ինչը հանգեցնում է լակտատացիդոզի՝ կաթնաթթվի կուտակման հաշվին։ Քանի որ մետֆորմինը նվազեցնում է լյարդի կողմից լակտատի կլանումը, ցանկացած վիճակ, որը կարող է հանգեցնել լակտատացիդոզի, հանդիսանում է օգտագործման հակացուցում։ Կաթնաթթվի մակարդակի բարձրացման առավել հաճախ հանդիպող պատճառներից են՝ ալկոհոլիզմը(ՆԱԴ+-ի պաշարների հյուծման պատճառով), սրտային անբավարարությունը, շնչառական ուղիների հիվանդությունները(հյուսվածքների անբավարար թթվածնամատակարարման պատճառով), և կաթնաթթի դուրսբերման խանգարման առավել հաճախ հանդիպող պատճառ՝ երիկամային հիվանդությունները։

Բացի այդ, ենթադրվում է, որ մետֆորմինը մեծացնում է բարակ աղիներում լակտատի առաջացումը, և ռիսկի գործոններ ունեցող անձանց մոտ այն պոտենցիալ կերպով կարող է հանգեցնել լակտատացիդոզի առաջացման։ Սակայն այդ երևույթի կլինիկական նշանակությունն անհայտ է և մետֆորմին-կախյալ լակտատացիդոզի զարգացումն առավել հաճախ բացատրվում է լյարդային կլանման խանգարմամբ, այլ ոչ թե բարակ աղիներում քանակի ավելացմամբ։

Այլ կոմնակի ազդեցություններ 
Ինչպես նաև հայտնաբերվել է, որ մետֆորմինը նվազեցնում է հիպոթիրեոզով հիվանդների արյան մեջ թիրեոտրոպ հորմոնի մակարդակը , իսկ տղամարդկանց մոտ նվազեցնում է տեստոստերոնի մակարդակը։ Այդ փոփոխությունների կլինիկական նշանակությունը մինչ օրս անհայտ է։ Ալերգիայի առկայության դեպքում դեղորայքի նկատմամբ հնարավոր է ցանի առաջացում։ Եզակի դեպքերում զարգանում է մեգալոբլաստիկ սակավարյունություն։

Կողմնակի ազդեցությունների առաջացման դեպքերում պետք է դեղաչափը նվազնել կամ դադարեցնել դեղորայքի կիրառումը։

Փոխազդեցություններ 
H2-հիստամինային ընկալիչների արգելակող ցիմետիդինը հանգեցնում է պլազմայում մետֆորմինի քանակի ավելացման՝ երիկամներով վերջինիս դուրսբերման կրճատման հաշվին քանի որ մետֆորմինը և ցիմետիդինը օրգանիզմից դուրս են բերվում խողովակային սեկրեցիայի միջոցով, այն, մասնավորապես ցիմետիդինի կատիոնային (դրական լիցքավորված) մասնիկի հետ կարող է մրցակցել միևնույն փոխադրող մեխանիզմի համար։ Ոչ մեծ կրկնակի կույր ռազնդոմիզացված հետազոտությունը ցույց է տվել, որ ցեֆալեկսինը նույն մեխանիզմով նույնպես կարող է մեծացնել մետֆորմինի քանակը։ Տեսականորեն, ցանկացած այլ կատիոնային դեղամիջոց (ամիլորիդ, դիգոքսին, մորֆին, պրոկաինամիդ, խինիդին, խինին, ռանիտիդին, տրիամտերեն և վանկոմիցին) նույնպես կարող են հանգեցնել նմանատիպ ազդեցության։ Անհամատեղելի է էթանոլի հետ(լակտատացիդոզ)։ Զգուշությամբ նշանակվում է անուղղակի հակամակարդիչների հետ։ Սուլֆոմիզաթթվի ածանցյալները, ինսուլինը, ակարբոզը, ՄԱՕ-ի ինհիբիտորները, օքսիտետրացիկլինը, ԱՓՖ-ի ինհիբիտորները, կլոֆիբրատը, ցիկլոֆոսֆամիդը և սալիցիլատներն ուժեղացնում են ազդեցությունը։ Գլյուկոկորտիկոստերոիդների, ներքին ընդունման հորմոնալ հակաբեղմնավորիչների, էպինեֆրինի, գլյուկագոնի, վահանաձև գեղձի հորմոնների, ֆենոթիազինի ածանցյալներ, թիազդիդային միզամուղների, նիկոտինաթթվի ածանցյալների միաժամանակյա կիրառման ժամանմակ հնարավոր է մետֆորմինի հիպոգլիկեմիկ ազդեցության նվազեցում։ Նիֆեդիպինը մեծացնում է աբսորբցիան, Cmax, դանդաղեցնում է դուրսբերումը։

Դեղաչափի որոշում 

Ներքին ընդունման ձևով, ուտելու ընթացքում կամ վերջացնելուց անմիջապես հետո, հիվանդները, ովքեր չեն ստացել ինսուլին՝ 1գ(2 հաբ) օրը 2 անգամ առաջին 3 օրվա ընթացքում կամ 500մգ օրը 3 անգամ, հետագա 4-14 օրերի ընթացքում՝ 1գ օրը 3 անգամ։ 15 օր անց դեղաչափը կարելի է նվազեցնել՝ արյան և մեզի մեջ գլյուկոզի քանակի վերահսկմամբ։ Մեկ օրվա պահպանողական դեղաչափը 1-2գ է։ Ռետարդ հաբերը(850մգ) ընդունում են առավոտյան և երեկոյան մեկական հաբով։ Առավելագույն օրվա դեղաչափը 3 գ է։ Ինսուլինի 40Մ/օր-ից քիչ դեղաչափի միաժամանակյա ընդունման ժամանակ մետֆորմինի դեղչափը նույնն է, միևնույն ժամանակ ինսուլինի դեղաչափը կարելի է աստիճանաբար նվազեցնել(4-8 Մ/օր-ով՝ օրը մեջ)։ Ինսուլինի 40Մ/օր-ից ավել դեղաչափի և մետֆորմինի կիրառման դեպքում ինսուլինի դեղաչափի նվազեցումը պահանջում է մեծ զգուշություն և կատարվում է ստացիոնար պայմաններում։

Գերդոզավորում 
Ըստ հաղորդագրությունների ամփոփոման՝ հինգ տարվա ընթացքում մետֆորմինով դիտավորյալ և պատահական գերդոզավորումը ցույց է տվել, որ լուրջ կոմնակի դեպքերը հազվադեպ են եղել, չնայած մեծահասակա հիվանդների մոտ ռիսկն ավելի բարձր էր։ Նմանատիպ հետազոտությունը, որտեղ գրանցվել են գերդոզավորման դեպքեր, 2000-2006թթ վերլուծության է ենթարկվել Տեխասի թույների վերահսկաման կենտրոնում, և, հաստատվել է, որ 5գ-ից ավել դեղաչափի ընդունումը մեծահասկաների մոտ հաճախ լուրջ բժշկական հետևանքներ է առաջացրել։ Բժշկական գրականության մեջ գրանցվել են գոյատևման դեպքեր՝ 63գ մետֆորմինի կանխամտածված գերդոզավորումից հետո։ Գերդոզավորման մահացու ելքերը հազվադեպ են, բայց պատահում են։ Առողջ երեխաների շրջանում 1700մգ-ից նվազ դեղաչափը չի առաջացնում զգալի տոքսիկ ազդեցություն

Գերդոզավորման առավել տարածված նշաններն են՝ սրտխառնոց, փսխում, փորլուծություն, որովայնային ցավեր, տախիկարդիա, քնկոտություն և հազվադեպ՝ հիպոգլիկեմիա կամ հիպերգլիկեմիա։ Մետֆորմինի գլխավոր կյանքին պոտնեցիալ վտանգավոր բարդությունն է լակտատացիդոզը, որը հանգեցնում է օրգանիզմում լակտատի կուտակման։ Լակտատացիդոզի նշաններով հիվանդները պահանջում են անհապաղ հոսպիտալացում։ Մետֆորմինի սպեցիֆիկ հակաթույն գոյություն չունի։ Լակտատացիդոզի սկզբում կարելի է նատրիումի բիկարբոնատի կիրառում, չնայած մեծ դեղաչափերը խորհուրդ չեն տրվում, քանի որ այն կարող է մեծացնել ներբջջային ացիդոզը։ Ացիդոզը, որը չի պատասխանում բիկարբոնատի ներմուծմանը, պահանջում է ստանդարտ հեմոդիալիզ կամ երակ-երակային հեմոֆիլտրացիա։ Բացի դրանից, այդ մեթոդները բավականին էֆեկտիվ են արյան պլազմայից մետֆորմինի դուրսբերման հարցում, որը պայմանավորված վերջինիս ցածր մոլեկուլյարությամբ և պլազմայի սպիտակուցների հետ կապման բացակայությամբ՝ կանխելով լակտատի հետագա կուտակումը։

Պլազմայում կամ արյան շիճուկում մետֆորմինի մակարդակի որոշումը կարևոր է բուժման վերահսկման, հոսպիտալացված հիվանդների մոտ գերդոզավորման ախտորոշման հաստատման կամ դատական բժշկության մեջ՝ մահվան պատճառի հաստատման համար։ Պլազմայում կամ արյան շիճուկում մետֆորմինի քանակը, որպես կանոն, կազմում է 1-4 մգ/լ այն անձանց մոտ, ովքեր ստանում են դեղամիջոցը թերապևտիկ նպատակներով, 40-120 մգ/լ անյ գերդոզավորմամբ անձանց մոտ և 80-200 մգ/լ՝ մահվան ելքի դեպքում։ Սովորաբար կիրառում են քրոմատոգրաֆիկ մեթոդներ։

Մետֆորմինի 85գ դեպքում հիպոգլիկեմիա չի զարգացել, նույնիսկ եթե այդ իսկ պայմաններում զարգացել է լակտատացիդոզ, որը նույնպես կարող է լինել մետֆորմին հիդրոքլորիդի գերդոզավորմով կամ ուղեկցող ռիսկի գործոններով։ Կաթնաթթվային ացիդոզի վաղ նշաններն են համարվում մարմնի ջերմության բարձրացումը, որովայնային ցավերը, մկանացավերը, հետագայում կարող է լինել հաճախաշնչություն, գլխապտույտ, գիտակցության խանգարում և կոմայի զարգացում։

Հատուկ նշումներ 
Բուժման ժամանակ անհրաժեշտ է երիկամների ֆունկցիայի վերահսկում, պլազմայում լակտատի որոշում տարեկան նվազագույնը երկու անգամ, ինչպես նաև մկանացավի դրսևորման ժամանակ։ Լակտատացիդոզի զարգացման դեպքում մետֆորմինի ընդունումն անհրաժեշտ է դադարեցնել։ Խորհուրդ չի տրվում նշանակել ջրազրկման վտանգի դեպքում։ Վիրաբուժական մեծ միջամտությունները և վնասվածքները, տարածուն այրվածքները, տենդով ուղեկցվող ինֆեկցիոն հիվանդությունները կարող են պահանջել պերօռալ հիպոգլիկեմիկ դեղորայքային միջոցների ընդհատում և ինսուլինի նշանակում։ Սուլֆոմիզաթթվի ածանցյալներով բուժման զուգակցման ժամանակ անհրաժեշտ է արյան մեջ գլյուկոզի քանակի մանրակրկիտ վերահսկում։ Ինսուլինի հետ կոմբինացված օգտագործումը խորհուրդ է տրվում անցկացնել ստացիոնար պայմաններում։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
Մետֆորմին - Մեդեքս

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Դեղամիջոցներ այբբենական կարգով
Գուանիդիններ