Լոպերամիդ

Լոպերամիդ, ավելի հայտնի է Իմոդիում վաճառքային անունով, դեղամիջոց, որը նախատեսված է փորլուծության հաճախականությունը նվազեցնելու համար։ Այն հաճախ օգտագործվում է գաստրոէնտերիտների, աղիների բորբոքային հիվանդությունների և կարճ աղու համախտանիշի ժամանակ։ Չի թույլատրվում կիրառել կղանքի մեջ արյան առկայության դեպքում։ Դեղամիջոցն օգտագործվում է բերանային ճանապարհով։

ԸՆդհանուր կողմնակի երևույթները ներառում են՝ որովայնային ցավերը, փորկապությունը, քնկոտությունը, փսխումները և բերանի չորությունը։ Այն կարող է բարձրացնել տոքսիկ մեգակոլոնի առաջացման ռիսկը։ Հղիության ժամանակ լոպերամիդի կիրառման անվտանգության մասին տվյալներ չկան, բայց չկան նաև վնասակար լինելու ապացույցներ։ Հավանաբար անվտանգ է նաև կրծքով կերակրման ժամանակ։ Այն օպիոիդ դեղամիջոց է, որը գրեթե չի ներծծվում աղիներում և նորմալ դեղաչափերվ կիրառման դեպքում չի թափանցում նաև արյուն-ուղեղային պատնեշով։ Ազդեցության հիմքում ընկած է աղիների շարժունակության դանդաղացումը։

Լոպերամիդը առաջին անգամ սինթեզվել է 1969 թվականին և բժկության մեջ կիրառվել է 1976-ից։ Այն ներառված է Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպության ավելի արդյունավետ և անվտանգ դեղերի հատուկ ցանկում, որոնք անհրաժեշտ են առողջապահության համակարգին։ Լոպերամիդը հասանելի է ոչ այնքան թանկարժեք ջեներիկների ձևով։ Զարգացող երկրներում դեղաչափի միջին գինը տատանվում է 0,004-ից 0,040 ԱՄՆ դոլարի սահմաններում։ 2016 թվականի օգոստոսի տվյալներով, ԱՄՆ-ում դեղաչափի մանրածախ վաճառքի արժեքը կազմել է 0,31 ԱՄՆ դոլար։ 2016 թվականին այն ամենաշատ նշանակված դեղերի ցանկում զբաղեցրել է 256-րդ տեղը՝ նշվելով ավելի քան մեկ միլիոն դեղատոմսերում։

Բժշկական կիրառումներ
Լոպերամիդը արդյունավետ է փորլուծության մի շարք տիպերի բուժման համար։ Դրանք են՝ ոչ սպեցիֆիկ փորլուծությունը, ճանապարհորդի թույլ փորլուծությունը, գրգռված աղու համախտանիշը, աղիքի մասնահատումով պայմանավորված քրոնիկ փորլուծությունը և երկրորդային աղիքային բորբոքումներով պայմանավորված փորլուծությունը։ Այն կիրառելի է նաև իլեոստոմի արտանկման ռիսկը նվազեցնելու նպատակով։ Լոպերամիդի ոչ նպատակային կիրառման դեպքերը ներառում են քիմիոթերապիայով պայմանավորված փորլուծությունը՝ մասնավորապես իրինոտեկանի կիրառման դեպքը։

Լոպերամիդը չի թույլատրվում կիրառել որպես բուժման հիմնական դեղամիջոց արյունային փորլուծության, խոցային կոլիտի սրացման կամ բակտերիալ էնտերոկոլիտի դեպքում ։

Լոպերամիդը շատ հաճախ համեմատում են դիֆենօքսիլատի հետ։ Ոչ վաղ անցյալում կատարված հետազոտությունները ցույց են տվել, որ լոպերամիդը ավելի էֆեկտիվ է և ունի նաև թույլ արտահայտված նյարդային կողմնակի երևույթներ։

Կողմնակի երևույթներ
Լոպերամիդի հետ ասոցացված հիմնական կողմնակի երևույթները (օգտագործողների 1,7-5,3%-ի մոտ) ներառում են՝ գլխապտույտ (մինչև 1,4%),սրտխառնոց (0.7–3.2%), և որովայնային կծկումներ (0.5–3.0%)։ Հազվադեպ հանդիպող, բայց առավել քան վտանգավոր կողմնակի երևույթները ներառում են՝ տոքսիկ մեգակոլոն, պարալիտիկ աղիքային անանցանելիություն, անոթանյարդային այտուց, անաֆիլակտիկ/ալերգիկ ռեակցիաներ, տոքսիկ վերմաշկային նեկրոլիզ, Ստեֆեն-Ջոնսոնի համախտանիշ, մուլտիֆոկալ էրիթեմա, մեզի հոսքի խանգարումներ և ջերմային հարվածներ։ Լոպերամիդի գերդոզավորումով պայմանավորված հիմնական կողմնակի երևույթները ներառում են՝ քնկոտությունը, փսխումները, որովայնային ցավերը կամ այրոցները։

Բարձր դոզաներով կիրառումը կարող է առաջացնել սրտային խանգարումներ, մասնավորապես առիթմիաներ։

Հակացուցումներ
Պետք է խուսափել տվյալ դեղորայքով բուժումից, եթե փորլուծությունը արյունային է։ Բուժումը հակացուցված է նաև այն մարդկանց, ովքեր փորկապությունից կարող են ունենալ բացասական հետևանքներ։ Եթե կա ենթադրություն, որ փորլուծությունը կապված է այնպիսի հարուցիչների հետ, որոնք կարող են թափանցել աղիքի պատով, ինչպես օրինակ՝ Է․ Կոլի О157։H7 կամ Սալմոնելլա, ապա լոպերամիդը չպետք է կիրառել որպես բուժման հիմնական դեղամիջոց։ Լոպերամիդը չի կիրառվում Կ․ դիֆիցիլեով պայմանավորված սիմպտոմատիկ վարակների դեպքում, քանի որ կարող է բարձրանալ տոքսիկ մեգակոլոնի առաջացման ռիսկը։

Լոպերամիդը պետք է զգուշությամբ կիրառել այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն լյարդային անբավարարություն և իջած է առաջնային նյութափոխանակությունը։ Բացի դրանից, նկարագրվել են նաև այնպիսի դեպքեր, երբ լոպերամիդ օգտագործող և ՄԻԱՎ-ով հիվանդ մարդկանց մոտ  առաջացել է և՛ վիրուսային, և՛ բակտերիալ տոքսիկ մեգակոլոն։ Եթե դիտվում է փորափքանք, ապա պարտադիր կերպով դադարեցվում է լոպերամիդի կիրառումը։

Երեխաներ
2 տարեկանից ցածր երեխաներին խորհուրդ չի տրվում կիրառել լոպերամիդ։ Հազվադեպ են հանդիպում այնպիսի մահացու դեպքեր, երբ պարալիտիկ աղիքային անանցանելիությունը պայմանավորված է փորափքանքով։ Դեպքերի մեծամասնությունում հայտնաբերվել են սուր դիզենտերիա, գերդոզավորում, և շատ ցածր տարիք՝ մինչև 2 տարեկան։ Մինչև 12 տարեկան երեխաների կողմից լոպերամիդի կիրառման ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ հիմնական անցանկալի երևույթները դիտվում են մինչև 3 տարեկանների մոտ։ Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ լոպերամիդի կիրառումը պետք է բացառել մինչև 3 տարեկանների մոտ, ովքեր ունեն համակարգային հիվանդություններ, չափավոր ջրազրկում կամ արյունային փորլուծություն։ 1990 թվականին Պակիստանում կիրառությունից հանվել են երեխաների մոտ փորլուծության դեմ օգտագործվող լոպերամիդի բոլոր դեղաձևերը։

Հղիություն և կրծքով կերակրում
Միացյալ թագավորությունում չի թույլատրվում կիրառել լոպերամիդ հղիության ժամանակ կամ կրծքով կերակրողներին։ ԱՄՆ-ում լոպերամիդին տրվել է հղիության C կարգ։ Առնետների վրա լաբորատոր փորձարկումները ցույց են տվել, որ այն չունի տերատոգեն ազդեցություն, բայց մարդկանց վրա բավարար փորձարկումներ դեռ չեն կատարվել։ 89 կանանց հետ կատարված հետազոտության արդյունքում պարզվել է, որ հղիության առաջին եռամսյակում անպտղության ռիսկ չկա։ Սակայն սա փոքրածավալ միակ փորձարկումն է եղել։ Լոպերամիդ կարող է հայտնաբերվել նաև մայրական կաթում, այդ իսկ պատճառով կերակրող մայրերին խորհուրդ չի տրվում այն օգտագործել։

Դեղերի փոխազդեցություն
Լոպերամիդը համարվում է P-գլիկոպրոտեինի սուբստրատը, հետևաբար P-գլիկոպրոտեինի ինհիբիտոր օգտագործելու դեպքում լոպերամիդի քանակությունը կավելանա։ P-գլիկոպրոտեինի ինհիբիտորներն են քվինիդինը, ռիտոնավիրը և կետոկոնազոլը։ Լոպերամիդը կարող է նվազեցնել մի շարք այլ դեղերի ներծծումը։ Օրինակ՝ սաքվինավիրի խտությունը լոպերամիդի հետ կիրառելու դեպքում կարող էկրկնակի անգամ նվազել։

Լոպերամիդը հակալուծային դեղամիջոց է, որը նվազեցնում է աղիների շարժունակությունը։ Այդ եղանակով, երբ այն կիրառվում է շարժունակությունը նվազեցնող այլ դեղերի հետ՝ մեծանում է փորկապության առաջացման ռիսկը։ Դրանք են՝ այլ օփիոիդները, հակահիստամինային, հակափսիխոտիկ և հակախոլիներգիկ դեղամիջոցները։

Ազդեցության մեխանիզմ

Լոպերամիդը օփիոիդային ըկալիչների հակազդիչ է և ազդում է հաստ աղիքի մկանային հյուսակի  μ-օփիոիդային ընկալիչների վրա։ Լոպերամիդը ազդում է ինչպես մորֆինը՝ իջեցնելով մկանային հյուսակի ակտիվությունն ու նվազեցնելով հաստ աղիքի պատի երկայնաձիգ և օղակաձև հարթ մկանների տոնուսը։ Այն երկարացնում է կղանքային զանգվածների աղիներում մնալու ժամանակը և դրանով նպաստում ավելի մեծ քանակությամբ ջրի ներծծմանը։ Լոպերամիդը նվազեցնում է հաստ աղիքում զանգվածների շարժունակությունը և բերում է ստամոքս-հաստաղիքային ռեֆլեքսի առաջացման։

Լոպերամիդի շրջանառությունը արյան հունում կարգավորվում է երկու եղանակով։ P-գլիկոպրոտեինի կուտակումը հաստ աղիքի պատում նվազեցնում է լոպերամիդի անցանելիությունը, ինչը հետագայում հավելյալ կերպով լյարդում առաջնային չեզոքացման հաշվին նվազում է։ Լոպերամիդը փոխակերպվում է MPTP-նման միացության, բայց նեյրոտոքսիկ ազդեցություն չի թողնում։

Արյուն-ուղեղային պատնեշ
P-գլիկոպրոտեինով պայմանավորված արտահոսքը նույնպես խանգարում է շրջանառվող լոպերամիդի արդյունավետ անցումը արյուն-ուղեղային պատնեշով։ Այդ ճանապարհով ծայրամասային նյարդային համակարգում միայն հակազդում է մուսկարինային ընկալիչներին և հակախոլիներգիկ կոգնիտիվ բեռնվածության սանդղակում ունի 1 բալ։ P-գլիկոպրոտեինի հակազդիչների միաժամանակյա կիրառումը, ինչպես օրինակ՝ քվինիդինը, նպաստում է լոպերամիդի անցմանը արյուն-ուղեղային պատնեշով և մորֆինանման էֆեկտների առաջացմանը։ Բացահայտված է, որ Լոպերամիդը քվինիդինի հետ զուգակցելու դեպքում առաջանում է շնչառական անբավարարություն, ինչը հուշում է կենտրոնական օփիոիդային ազդեցության մասին։

Նախակլինիկական հետազոտություններով ապացուցված է, որ լոպերամիդը առաջացնում է ֆիզիկական կախվածություն մասնավորապես մկների, առնետների և ռեզուս մակակների մոտ։ Հանման համախտանիշ նկատվել է լոպերամիդով երկարատև բուժում ստացող կենդանիների մոտ դեղի կիրառումը միանգամից դադարեցնելու ժամանակ։

Երբ 1970 թվականին Միացյալ Նահանգներում ընդունվեց բժշկական կիրառումը, լոպերամիդը դիտարկվեց որպես թմրադեղ և ներառվեց վերահսկվող միացությունների II ցանկում։ 1977 թվականի հուլիսի 17-ին այն տեղափոխվեց V ցանկ, իսկ 1982 թվականի նոյեմբերի 3-ին ընդհանրապես հանվեց վերահսկվող միացությունների ցուցակից։

Պատմություն 
Լոպերամիդի հիդրոքլորիդը առաջին անգամ սինթեզվել է Փոլ Ջանսենի կողմից՝ Ջանսեն Ֆարմացեվտիկա, Բերսե (Բելգիա), երբ արդեն հայտնաբերվել էին Դիֆենօքսիլատ հիդրոքլորիդը (1956) և Ֆենտանիլ ցիտրատը (1960)։

Լոպերամիդի մասին առաջին կլինիկական զեկույցները հրապարակվել են 1973 թվականին Բժշկական Քիմիայի Ամսագրում հեղինակներից մեկը հանդիսացող սինթեզողի հետ։ Դրա փորձնական անվանումը եղել է "R-18553"։ Լոպերամիդի օքսիդը ուներ այլ հետազոտման կոդ՝ R-58425։

Պլացեբոյի դեմ փորձարկումները տևել են 1972 թվականի դեկտեմբերից մինչև 1974 թվականի փետրվարը, որի արդյունքները հրապարակվել են 1977-ին Gut-ում՝ Գաստրոէնտերոլոգների Բրիտանական Ասոցիացիայի կողմից։

1973 թվականին Ջանսենը սկսեց լոպերամիդը առաջ տանել Իմոդիում վաճառքային անունով։ 1976 թվականի դեկտեմբերին Իմոդիումը ընդունվեց US FDA approval-ի կողմից։

1980-ական թվականներին Իմոդիումը դարձավ Միացյալ Նահանգներում ամենաշատ վաճառված հակալուծային դեղերից մեկը։

1988 թվականի մարտից McNeil Pharmaceutical ընկերությունը սկսեց  առանց դեղատոմսի վաճառել լոպերամիդը  Իմոդիում A-D անվան տակ։

1980-ականներին լոպերամիդը հասանելի դարձավ նաև կաթիլների և օշարակների ձևով։ Սկզբնական շրջանում, այն նախատեսված էր միայն երեխաների մոտ կիրառման համար, բայց 1990 թվականին Johnson & Johnson  ընկերությունը կամավոր կերպով այն դուրս բերեց շրջանառությունից, քանի որ Առողջապահության Համաշխարհային Կազմակերպությանը տեղեկացրել էին Պակիստանում դիտված պարալիտիկ աղիքի 18 դեպքերի մասին։ Հետագա տարիներին (1990-1991) լոպերամիդ պարունակող դեղերը երեխաների մոտ(2-5 տարեկան) մի շարք երկրներում սահմանափակվել են։

1980-ական թվականների վերջին՝ մինչև ԱՄՆ-ում պատենտի կիրառման ժամկետի լրացումը՝ 1990 թվականի հունվարի 30-ին McNeil ընկերությունը սկսեց Imodium Advanced-ի արտադրությունը, որն իր մեջ միաժամանակ ներառում է լոպերամիդ և սիմետիկոն՝ փորլուծության և գազերի վերացման համար։ 1997 թվականի մարտին ընկերությունը պատենտավորեց դեղերի այդ համակցությունը։ Դեղը ընդունվեց 1997 թվականի հունիսին FDA-ի կողմից՝ Imodium Multi-Symptom Relief անվամբ՝ ծամովի դեղահաբերի տեսքով։

1993 թվականի նոյեմբերին Zydis տեխնոլոգիայի հիման վրա ստեղծվեց օրալ բաժանվող դեղահաբեր։ Imodium Instant Melt-ը Johnson & Johnson ընկերության միակ լոպերամիդն է, որը հասանելի է օրալ բաժանվող դեղահաբերի տեսքով։

2013 թվականին լոպերամիդը ներառվեց WHO Model List of Essential Medicines-ի ցանկում։

Հասարակություն և մշակույթ

Արժեք
Ջեներիկ տարբերակները վաճառվում են ոչ այնքան թանկ գներով։ Զարգացող երկրներում գինը տատանվում է 0,004-0,40 ԱՄՆ$-ի սահմաններում։ 2016-ի օգոստոսին ԱՄՆ-ում մանրածախ գինը մեկ դեղաչափի համար կազմում էր 0,31$: 2016-ին Իմոդիումը Մեծ Բրիտանիայում եղել է ամենաշատ վաճառված դեղերից մեկը՝ վաճառվելով 32,7 միլիոն ֆունտի սահմաններում։

Բրենդային անուններ
Լոպերամիդը վաճառվում է Իմոդիում անվամբ։ Կան նաև այլ վաճառքային անուններով դեղամիջոցներ։

Վերաստեղծման կիրառություններ
Համարվում է, որ լոպերամիդը ունի սխալ կիրառման  համեմատաբար ցածր ռիսկ։ 2012 թվականին լոպերամիդի չարաշահման դեպքեր չեն հայտնաբերվել։

2015 թվականին հրապարակվել են լոպերամիդի չափից շատ մեծ քանակությամբ կիրառման դեպքեր։ Անվանելով նրան “աղքատ մարդու մեթադոն"՝ բժիշկները զգուշացրեցին, որ օփիոիդների կիրառման սահմանափակումը, նրանց դեղատոմսով բացթողումը, կարող է դադարեցնել օփիոդային համաճարակը այն մարդկանց մոտ, ովքեր օգտագործում են այն հաճույքի համար։ FDA-ը արձագանքելով այս նախազգուշացումներին՝ դեղարտադրողներին կոչ արեց կամավոր կերպով դադարեցնել լոպերամիդի հասանելիությունը՝ ելնելով հասարակության անվտանգությունից։ Նույն կերպով սահմանափակումներ դրվեցին նաև պսևդոէֆեդրինի վրա, ինչը նշանակում էր, որ դեղը պետք է վաճառվեր միայն սահմանափակ քանակությամբ։

2015 թվականից սկսեցին հրապարակել մի շարք դեպքեր, որոնցում խոսվում էր լոպերամիդի գերդոզավորման հետևանքով առաջացած մահացու կարդիոտոքսիկության մասին։

Տես նաև
 Նալոքսեգոլը պերիֆերիկ օփիոիդային ընկալիչների հակազդիչ է, որն ընկճում է օփիոիդների պատճառով առաջացած փորկապությունը՝ առանց անելգեզիայի վրա էական ազդեցության։ Սա կարելի է համարել պերիֆերիկ օփիոիդային ագոնիստ լոպերամիդի հակաթեզը։ 
 Մեթիլնալտրեքսոնը, այլ պերիֆերիկ ազդեցության օփիոիդային հակազդիչ է, նման է Նալոքսեգոլին (ցուցված է OIC նվազեցման համար, առանց անալգեզիայի վրա ազդեցության)։
 Սիմետիկոնը լոպերամիդի հետ կիրառման դեպքում օգտագործվում է որովայնի փքվածության, դիսկոմֆորտի և չափից շատ գազերից առաջացած ցավերի ժամանակ։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ
 Imodium website

Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր
Սպիրտներ
Պիպերիդիններ