VIII գործոն

VIII գործոն (8-րդ գործոն), արյան մակարդման հիմնական գործոններից մեկը, որը հայտնի է նաև հակահեմոֆիլիկ գործոն անվամբ։ Մարդկանց VIII գործոնը կոդավորվում է F8 գենով ։ Այս գենի դեֆեկտները հանգեցնում են հեմոֆիլիա A, X-ով շղթայակցված մակարդման ռեցեսիվ խանգարման ։ VIII գործոնը արտադրվում է լյարդի սինուսոիդալ բջիջներում և էնդոթելային բջիջներում՝ ամբողջ մարմնում։ Այս սպիտակուցը արյան մեջ շրջանառվում է ոչ ակտիվ վիճակով՝ կապված վոն Վիլլեբրանդի գործոն կոչվող մոլեկուլի հետ, և մնում է այդպես մինչև արյունատար անոթների վնասվելը ։ Ի պատասխան վնասման մակարդման VIII գործոնը ակտիվանում է և բաժանվում վոն Վիլլեբրանդի գործոնից։ Ակտիվ սպիտակուցը (երբեմն գրվում է նաև VIIIa գործոն) փոխազդում է մակարդման IX գործոնի հետ։ Այս փոխազդեցությունը մեկնարկում է թրոմբի ձևավորման լրացուցիչ քիմիական ռեակցիաների շղթան։

VIII գործոնը մասնակցում է արյան մակարդմանը. այն կոֆակտոր է հանդիսանում IXa գործոնի համար, որի հետ Ca²+ և ֆոսֆոլիպիդների առկայության պայմաններում ձևավորում է կոմպլեքսներ, որոնք X գործոնը դարձնում են  Xa: VIII գործոնի գենը պայմանավորում է երկու այլընտրանքայնորեն կցված տրանսկրիպցիաներով։ Տարբերակ 1 տրանսկրիպցիան կոդավորում է երկար գլիկոպրոտեինը՝ իզոֆորմ a, որը շրջանառվում է պլազմայում և միանում է վոն Վիլեբրանդի գործոնի հետ՝ առաջացնելով ոչ կովալենտ համակարգ։ Այս պրոտեինը ենթարկվում է բազմակի մաքրման գործընթացների։ Տարբերակ 2 տրանսկրիպցիան կոդավորում է կարճ պրոտեինը՝ իզոֆորմ b, որը հիմնականում բաղկացած է   VIIIc գործոնի պարտադիր ֆոսֆոլիպիդային հատվածից։ Այս պարտադիր հատվածը անփոխարինելի է մակարդման ակտիվացման համար։

Արյան մեջ VIII գործոնի բարձր մակարդակ ունեցող մարդիկ ունեն խորանիստ երակների թրոմբոզների և թոքային էմբոլիայի  բարձր ռիսկ։ Պղինձը անհրաժեշտ է որպես կոֆակտոր VIII գործոնի համար և պղնձի պակասությունը արագացնում է VIII գործոնի ակտիվացումը ։

Սրանք միացություններ են ինչպես դեղորայքը. ըստ ԱՀԿ Հիմնական Բժշկության Ձևաթղթի շատ կարևոր դեղերը անհրաժեշտ են հիմքային առողջության համակարգում։

Գենետիկա 
VIII գործոնը առաջին անգամ բնութագրվել է 1984 թ. Genentech-ի գիտնականների կողմից։ VIII գործոնի համար պատասխանատու գենը տեղակայված է X քրոմոսոմում (Xq28): Գենը հանդիսանում է հետաքրքիր առաջնային կառուցվածքով ։

Կառուցվածք 
VIII գործոնի սպիտակուցը բաղկացած է վեց հատվածներից. A1-A2-B-A3-C1-C2, և հոմոլոգ է V գործոնին։

A հատվածը հոմոլոգ է պղինձ-կախյալ սպիտակուց ցերուլոպլազմինի A հատվածին  : C հատվածը պատկանում է ֆոսֆոլիպիդ-կախյալ դիսկոիդին հատվածի ընտանիքին ։

VIII գործոնի ակտիվացումը և անցումը VIIIa գործոնի տեղի է ունենում B հատվածի բաժանման և ազատ արձակման հետևանքով։ Արդյունքում սպիտակուցը հանդիսանում է ծանր շղթայով՝ բաղկացած A1-A2 հատվածներից, և թեթև շղթայով, որը կազմված է  A3-C1-C2 հատվածներից:Երկուսն էլ ձևավորում են ոչ կովալենտային կալցիում-կախյալ համակարգ։ Այս համակարգը հանդիսանում է նախամակարդիչ VIIIa գործոն։

Ֆիզիոլոգիա  
8-րդ գործոնը գլիկոպրոտեինի նախագործոն է։ Չնայած մարդու օրգանիզմում արտազատման վերաբերյալ տվյալները միանշանակ չեն, այն արտադրվում և դուրս է գալիս արյան շրջանառություն անոթային, կծիկային, խողովակային էնդոթելի և լյարդի սինուսոիդալ բջիջների կողմից։ Հեմոֆիլիա A-ն շտկվում է լյարդի փոխպատվաստման արդյունքում ։ Փոխպատվաստված լյարդի բջիջները (հեպատոցիտներ) անաևդյունավետ են, բայց լյարդի էնդոթելյար բջիջների արդյունավետությունը բարձր է։

Արյան մեջ շրջանառվում է մասնավորապես կայուն ոչ կովալենտային համակարգի ձևով՝ վոն Վիլլեբրանդի գործոնի հետ։ Հետո թրոմբինի (IIa գործոն) ազդեցությամբ բաժանվում է համակարգից՝ մակարդման կասկադում  IXa գործոնի հետ փոխազդելու համար։ Այն հանդիսանում է X գործոնի ակտիվացման գործընթացում IXa գործոնի կոֆակտոր։ X գործոնն էլ իր հերթին հանդիսանում է Va գործոնի կոֆակտոր, որն էլ ակտիվացնում է թրոմբինը։ Վերջինս վերափոխում է ֆիբրինոգենը ֆիբրինի, որը պոլիմերազվում է և խաչվում (XIII գործոնի օգնությամբ)՝ վերածվելով արյան թրոմբի։

Վոն Վիլլեբրանդի գործոնի կողմից ոչ երկար կապը հանգեցնում է VIII գործոնի պրոտեոլիզիսի արդյունքում գործընթացի մեջ ապակտիվացմանը (արագորեն ակտիվացնում է C սպիտակուցը և IXa գործոնը) և անմիջապես արյան հունից մաքրվելուն։

Լյարդի հիվանդությունը չի ազդում VIII գործոնի վրա։

Բժշկական կիրառում 
VIII գործոնը ստանում են վերցրված արյան պլազմայից, կամ այլընտրանքային եղանակ է FVIIa գործոնի վերախտացված տարբերակով կիրառումը, որը հեմոֆիլիկներին օգնում է վերականգնել հեմոստազը։

VIII գործոնի հակամարմնի հատվածը կարող է մեծ վտանգ հանդիսանալ. արյուն ստացող հիվանդը կարող է նորից արյունահոսել։ Ի դեպ այս արգելակիչները կախված են տարբեր գործոններից, ներառյալ VIII գործոնի ինքնարտադրումը ։

Ախտահարվածության սկանդալ 
1980-ական թվականներին որոշ դեղագործական կազմակերպություններ, ինչպես օրինակ Baxter International և Bayer  առաջացրեցին դժգոհությունների մեծ ալիք վաճառելով աղտոտված VIII գործոն, մինչդեռ արդեն առկա էր ավելի նոր, ստերիլ տարբերակ  : FDA (U.S. Food and Drug Administration) ճնշման տակ ոչ ստերիլ արտադրանքը հանվեց Միացյալ Նահանգների շուկայից, սակայն շարունակվում էր վաճառվել ասիական, լատինամերիկյան և որոշ եվրոպական երկրներում։ Արտադրանքը ախտահարված էր ՄԻԱՎ-ով ։ Այս խնդիրը քննարկվել էր  Bayer-ի և FDA-ի կողմից։

1990-ականների սկզբին դեղագործական կազմակերպությունները սկսեցին արտադրել համակցված սինթեզված գործոնով արտադրանք, որը հիմա կիրառվում է գրեթե բոլոր տեսակի փոխներարկային հիվանդությունների բուժման մեջ։

Ծանոթագրություններ

Գրականություն

Արտաքին հղումներ 
  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hemophilia A
 The Coagulation Factor VIII Protein

Արյան սպիտակուցներ
Ֆերմենտներ