Իզոնիազիդ

Իզոնիազիդ, նաև հայտնի է որպես իզոնիկոտինիլհիդրազիդ, հակաբիոտիկ դեղամիջոց, որը օգտագործվում է տուբերկուլոզի բուժման համար։ Ակտիվ տուբերկուլոզի դեպքում օգտագործվում է ռիֆամպիցինի, պիրազինամիդի, ստրեպտոմիցինի կամ էթամբուտոլի հետ։ Լատենտ տուբերկուլոզի դեպքում հաճախ կիրառվում է առանձին։ Այն նաև օգտագործվում է ոչ տուբերկուլոզային միկոբակտերիաների հետ, օրինակ՝ M. avium, M. kansasii և M. xenopi։ Այն սովորաբար կիրառվում է պերօրալ, բայց կարող է կիրառվել նաև ներմկանային։

Հաճախակի կողմնակի ազդեցություններից են լյարդային ֆերմենտների քանակի բարձրացումը արյան մեջ և ձեռքերում,ոտքերում թմրածության զգացողությունը։ Ծանր կողմնակի ազդեցություններից է հեպատիտը։ Հայտնի չէ այս դեղամիջացի անվտանգ լինելը հղիության ընթացքում։ Կրծքով կերակրման ժամանակ օգտագործումը ապահով է։ Պիրիդօքսինի օգտագործումը կարող է թուլացնել կողմնակի ազդեցությունները։ Իզոնիազիդը խաթարում է բակտերայի թաղանթի առաջացումը, որի արդյունքում բակտերիան մահանում է։

Իզոնիազիդը ստեղծվել է 1952 թվականին։ Այն ԱՀԿ դեղամիջոցների ցուցակում է, որպես առողջապահության համակարգում անհրաժեշտ ամենաարդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոցներից մեկը։ Այն հասանելի է որպես ունիվերսալ դեղամիջոց։ Զարգացող երկրներում արժեքը 0.60–4.75$ է 1 ամսվա բուժման կուրսի համար։ ԱՄՆ-ում ամսական արժեքը 25$-ից քիչ է։

Բժշկական կիրառություն

Տուբերկուլոզ
Իզոնիազիդը հաճախ օգտագործվում է տուբերկուլոզի լատենտ և ակտիվ ձևերը բուժելու համար։ Իզոնիազիդի նկատմամբ զգայուն տուբերկուլոզով հիվանդների մոտ իզոնիազիդի օգտագործումը բերում է լավ արդյունքի, եթե պահպանվում է դեղի օգտագործման կարգը։ Իզոնիազիդի նկատմամբ կայուն տեսակի տուբերկուլոզով հիվանդների մոտ այս դեղի օգտագործումը չի բերում ցանկալի արդյունքի։

Իզոնիազիդը օգտագործվում է որպես կանխարգելիչ բուժում հետևյալ մարդկանց մոտ՝
 ՄԻԱՎ վարակ ունեցող, կամ PPD ռեակցիային ամենաքիչը 5 մմ կարծրեցումով պատասխան տվող մարդկանց մոտ
 Տուբերկուլոզով մարդկանց հետ շփված մարդիկ, որոնք PPD ռեակցիային պատասխանել են ամենաքիչը 5 մմ կարծրեցումով
 Մարդիկ, որոնց PPD ռեակցիայի արդյունքները բացասականից դառնում են դրական 2 տարվա ընթացքում՝ ամենաքիչը 10 մմ մինչև 35 տարեկան մարդկանց մոտ և ամենաքիչը 15 մմ 35 տարեկանից մեծ մարդկանց մոտ
 Մարդիկ, որոնց կրծքավանդակի ռենտգեն պատկերի վրա երևում է թոքի վնասման օջախներ, որոնք հավանաբար բուժված տուբերկուլոզի հետևանքներն են, և PPD ռեակցիային տալիս են ամենաքիչը 5 մմ կարծրեցումով պատասխան
 Ներարկումային դեղամիջոց օգտագործողներ, որոնք ՄԻԱՎ բացասական են և PPD ռեակցիային տալիս են պատասխան ամենաքիչը 10 մմ կարծրեցումով
 Մարդիկ, ովքեր PPD ռեակցիային տալիս են պատասխան 10 մմ և ավելի մեծ չափի կարծրեցումով, որոնք տուբերկուլոզի մեծ տարածվածություն ունեցող վայրերից են

Ոչ տուբերկուլոզային միկոբակտերիաներ
Իզոնիազիդը լայնորեն օգտագործվում էր Mycobacterium avium կոմպլեքսի բուժման համար՝ ռիֆամպիցինի և էթամբուտոլի հետ միասին Փաստերը վկայում են, որ իզոնիազիդը կանխարգելում է միկոլային թթվի սինթեզը M. avium կոմպլեքսի մոտ, ինչպես որ M. tuberculosis-ի մոտ և ուժեղացնում է ռիֆամպիցինի ազդեցությունը։ Մակրոլիդների ի հայտ գալը իջեցրեց դրա օգտագործումը։ Համենայնդեպս, քանզի ռիֆամպիցինի ազդեցությունը M. avium կոմպլեքսի վրա թերագնահատվում է, անհրաժեշտ է նրա ազդեցությունը վերանայել։

Հատուկ պոպուլյացիաներ
Խարհուրդ է տրվում կիրառել ակտիվ տուբերկուլոզով հիվանդ հղիներին և կրծքով կերակրող կանանց։ Կանխարգելիչ բուժումը պետք է հետաձգվի մինչ ծննդաբերությունը։ Բուժվեղ մայրերը արտազատում են քիչ քանակով և ցածր տոքսիկությամբ իզոնիազիդ կրծքի կաթով, ուստի նրանց երեխաների մոտ ցածր է ռիսկը կողմնակի ազդեցությունների։ Իզոնիազիդ ստացող կերակրող մայրերը և նրանց երեխաները պետք է ստանան վիտամին B6՝ պիրիդոքսինի ձևով՝ պերֆերիկ նյարդերի վնասումից խուսափելու նպատակով։ Վիտամին B6-ը օգտագործվում է իզոնիազիդի կողմից հարուցված B6 պակասուրդը լրացնելու և նեյրոպաթիան կանխարգելելու համար այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն ռիսկի գործոններ, օրինակ՝ հղիություն, կաթնատվություն, ՄԻԱՎ վարակ, ալկոհոլիզմ, շաքարային դիաբետ, երիկամային անբավարարություն և թերսնուցում։

Լյարդային խնդիրներ ունեցող մարդկանց մոտ կա իզոնիազիդի կողմից հարուցվող հեպատիտի ավելի մեծ ռիսկ և կարող է դեղաչափը իջեցնելու անհրաժեշտություն ծագել։

Լյարդային ֆերմենտների մակարդակները արյան մեջ պետք է հաճախակի ստուգվեն ալկոհոլ օգտագործողների, հղի կանանց, ներերակային դեղորայք օգտագործողների, 35-ից բարձր տարիքի մարդկանց, լյարդի քրոնիկ հիվանդություն ունեցողների, երիկամների ծանր անբավարարություն ունեցողների, նեյրոպաթիա ունեցողների և ՄԻԱՎ վարակակիրների մոտ, քանզի նրանց մոտ ավելի մեծ է իզոնիազիդի կողմից հարուցված հեպատիտ զարգանալու ռիսկը։

Կողմնակի ազդեցություններ
Մարդկանց 20%-ը, որոնք օգտագործում են 6 մգ/կգ, կամ ավելի բարձր դեղաչափեր, նշում են պերֆերիկ նեյրոպաթիա։ Ստամոքսաղիքային ախտանիշները ներառում են սրտխառնոցը և փսխումը։ Ապլաստիկ անեմիան, թրոմբոցիտոպենիան և ագրանուլոցիտոզը նույնպես կարող են առաջ գալ որպես կողմնակի ազդեցություն։ Գերզգայունության ռեակցիաները նույնպես հաճախ են և կարող են արտահայտվել բծապապուլյոզ ցանի և տենդի ձևով։

Լյարդային ֆերմենտների քանակի անախտանիշ բարձրացումը արյան մեջ դիտվում է իզոնիազիդ օգտագործող մարդկանց 10%-ից 20%-ի մոտ, իսկ լյարդի ֆերմենտների մակարդակը վերադարնում է նորմալին նույնիսկ երբ բուժումը շարունակվում է։ Իզոնիազիդի փաթեթավորման մեջ կա նախազգուշացում ծանր և երբեմն մահացու հեպատիտի մասին, որը տարիք կախյալ է, և դիտվում է 21-ից 35 տարեկան մարդկանց 0.3%-ի, 50 տարեկանից բարձր մարդկանց 2%-ի մոտ։ Դիտվում են հատուկ ախտանիշներ՝ սրտխառնոց, փսխում, որովայնային ցավ, մուգ մեզ, որովայնի աջ վերին քառանկյան ցավ և ախորժակի կորուստ։ Սևամորթ կանանց մոտ ավելի հաճախ է զարգանում իզոնիազիդից առաջացած հեպատիտ։ Իզոնիազիդի կողմից առաջացած հեպատոտոքսիկությունը ի հայտ է գալիս բուժման առաջին 2 ամիսների ընթացքում։

Որոշ մասնագետներ առաջարկում են ուշադիր հետևել լյարդի ֆունկցիային իզոնիազիդ ստացող բոլոր մարդկանց մոտ, բայց այլք խորհուրդ են տալիս հետևել միայն կոնկրետ խնբերի մարդկանց մոտ։

Գլխացավը, թույլ կենտրոնացումը, քաշ հավաքելը, հիշողության վատացումը, անքնությունը և դեպրեսիան կապված են իզոնիազիդի օգտագործման հետ։ Բոլոր հիվանդները և մասնագետները պետք է զգույշ լինեն այս կողմնակի ազդեցություններից, հատկապես հիվանդների կողմից՝ ինքնասպանության հակում ունենալու դեպքում։

Իզոնիազիդը կապված է վիտամին B6-ի պակասի հետ։ Իզոնիազիդը ունի վիտամին B6-ին նման կառուցվածք, ինչի արդյունքում լինում է այդ վիտամինի անբավարարություն։ ԴԱ կարող է բերել պելագրայի ախտանիշների ի հայտ գալուն։ Իզոնիազիդը նաև ունի կապ պիրիդօքսինի մեծ քանակով դուրսբերման հետ։ Պիրիդօքսալ ֆոսֆատը անհրաժեշտ է d-ամինոլևուլինաթթու սինթազայի սինթեզման համար, որը մասնակցում է հեմի սինթեզին։ Իզոնիազիդի կողմից հարուցված պիրիդօքսինի պակասի արդյունքում առաջանում է անբավարար քանակի հեմ, ինչը կարող է բերել սիդերոբլաստային անեմիայի։

Դեղորայքային փոխազդեցություններ
Ացետամինոֆեն և իզոնիազիդ օգտագործող մարդիկ ացետամինոֆենային թունավորման մեծ ռիսկի տակ են։ Իզոնիազիդը խթանում է լյարդային ֆերմենտ, որի շնորհիվ ացետամինոֆենի ավելի մեծ քանակ է նյութափոխանակվում տոքսիկ ձևի։

Իզոնիազիդը թուլացնում է կարբամազեպինի նյութափոխանակությունը, այդպիսով իջեցնելով նրա հեռացումը մարմնից։ Կարբամազեպին ստացող մարդկանց մոտ պետք է վերահսկվի կարբամազեպինի դեղաչափը և անհրաժեշտության դեպքում դեղաչափը պետք է փոփոխվի։

Հավանական է, որ իզոնիազիդը իջեցնում է պլազմայի կետոկոնազոլի մակարդակը երկար բուժումից հետո։ Դա նկատվում է ռիֆամպինի, իզոնիազիդի և կետոկոնազոլի միաժամանակյա օգտագործման դեպքում։

Իզոնիազիդը կարող է իջեցնել մարմնի ֆենիտոինի մակարդակը։ Իզոնիազիդի հետ նշանակման դեպքում ֆենիտոինի դեղաչափերը պետք է վերահսկվեն։

Իզոնիազիդը կարող է բարձրացնել պլազմայի թեոֆիլինի մակարդակը։ Կան որոշ դեպքեր, երբ թեոֆիլինը թուլացնում է իզոնիազիդի դուրսբերումը։ Թեոֆիլինի և իզոնիազիդի մակարդակները պետք է վերահսկվեն։

Վալպրոաթթվի մակարդակը կարող է մեծ լինել իզոնիազիդի հետ օգտագործման դեպքում։ Վալպրոաթթվի մակարդակը պետք է վերահսկվի և անհրաժեշտության դեպքում կարգավորվի։

Ազդեցության մեխանիզմ
Իզոնիազիդը նախադեղ է և ակտիվանում է կատալազա-պերօքսիդազա էնզիմով, որը արտադրվում է Mycobacterium tuberculosis կողմից և կոչվում KatG։ KatG-ն կատալիզում է ազոնիկոտինաթթվի ացիլ ռադիկալի առաջացումը, որը կապվում է NADH հետ՝ նիկոտինոիլ-NAD առաջացնելու նպատակով։ Այս համալիրը ամուր կապվում է էնոիլ-ացիլ կրող սպիտակուցի ռեդուկտազային (InhA), այդպիսով պաշարելով բնական էնոիլ-AcpM սուբստրատի առաջացումը և ճարպաթթուների սինթազը։ Այս գործընթացը պաշարում է միկոլային թթուների սինթեզը, որոնք միկոբակտերիաների թաղանթի կարևոր բաղադրիչ են։ Իզոնիազիդի կողմից KatG ակտիվացումը բերում է տարբեր ռադիկալների առաջացման, ներառյալ NO-ն, որը կարևոր է մեկ ուրիշ հակամիկոբակտերիային դեղամիջոցի՝ պրետոմանիդի ազդեցության համար։

Իզոնիազիդը բակտերիցիդ ազդեցություն ունի արագ կիսվող բակտերիաների նկատմամբ, իսկ դանդաղ կիսվողների նկատմամբ ունի բակտերիոստատիկ ազդեցություն։ Այն պաշարում է ցիտոքրոմ P450 համակարգը և այդպիսով ծառայում է որպես ազատ ռադիկալների աղբյուր։

Իզոնիազիդը մեղմ մոնոամինոօքսիդազայի (ՄԱՕ-I) պաշարիչ է։

Նյութափոխանակություն
Իզոնիազիդը հասնում է թերապևտիկ խտությունների պլազմայում, ուղեղ-ողնուղեղային հեղուկում և կազեոզ գրանուլոմաներում։ Այն նյութափոխանակվում է լյարդում՝ ացետիլացումով և վերածվում է ացետիլհիդրազինի։ Ֆերմենտի երկու տեսակներ են պատասխանատու ացետիլացման համար, ուստի որոշ մարդկանց մոտ արագ է նյութափոխանակվում, իսկ մնացածների մոտ ոչ։ Հետևաբար, կիսատրոհման պարբերությունը ունի երկու պարամետր՝ դանդաղ ացետիլացնողների և արագ ացետիլացնողների հետ կապված։ Նյութափոխանակության արգասիքները դուրս են գալիս մեզով։ Երիկամային անբավարարության դեպքում դեղաչափի կարգավորում անհրաժեշտ չէ։

Պատմություն
Երեք դեղագործական կազմակերպություններ միաժամանակ փորձել են պատենտավորել այդ դեղամիջոցը, սակայն Roche կազմակերպությունը թողարկել իր տարբերակը՝ Ռիմիֆոնը 1952 թվականին։ Իզոնիազիդի հայտնվելու հետ միասին տուբերկուլոզի բուժումը դարձավ հնարավոր։

Այս դեղը առաջին անգամ փորձարկվել է Արիզոնա նահանգում գտնվող Մէնի Ֆարմսի Նավայո համայնքում, որտեղ տուբերկուլոզը շատ մեծ խնդիր էր, իսկ բնակչությունը բուժվում էր ստրեպտոմիցինով։

Իզոնիազիդը, իպրոնիազիդի հետ միասին առաջին դեղորայքներից էին, որոնք կոչվում էին հակադեպրեսանտներ։

Պատրաստում
Իզոնիազիդը իզոնիկոտինաթթվի ածանցյալ է։ Այն արտադրվում է օգտագործելով 4-ցիանոպիրիդինը և հիդրազինի հիդրատը։ Այլ եղանակով արտադրման դեպքում որպես սկզբնական հումք օգտագործվում է ցիտրատը։

Վաճառքային անվանումներ
Հիդրա, Հիզիդ, Իզովիտ, Լանիազիդ, Նիդրազիդ, Ռիմիֆոն և Ստանոզիդ։

Այլ կիրառություններ

Քրոմատոգրաֆիա
Իզոնիկոտինային թթու հիդրազիդը կիարառում են նաև քրոմատոգրաֆիայում։

Շներ
Իզոնիազիդը օգտագործում են շների մոտ, բայց տվյալներ կան, որ շների մոտ կարող են առաջանալ ցնցումներ։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ
Core Curriculum on Tuberculosis (2000) Տուբերկուլոզի վերացման բաժին, Հիվանդության վերահսկման և կանխարգելման կենտրոններ
Տես Գլուխ 6, Treatment of LTBI Regimens – Isoniazid::Տես Գլուխ 7 – Treatment of TB Disease Monitoring – Adverse Reactions to First-line TB Drugs – Isoniazid::Տես աղյուսակ 5 First-Line Anti-TB Medications
Isoniazid Overdose: Recognition and Management  American Family Physician 1998 Feb 15

Տուբերկուլոզ
Հակաբիոտիկներ
Հակատուբերկուլոզային դեղամիջոցներ
Հակադեպրեսանտներ