Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ

Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզ (ՏԷՆ) () (TEN)), մաշկի ծանր պատասխանի տեսակ։ Ստիվենս-Ջոնսոնի համախտանիշի հետ (ՍՋՀ) կազմում է հիվանդությունների միջակայք, որում ՏԷՆ-ն առավել ծանրն է։ Վաղ ախտանիշները ներառում են տենդը և գրիպանման ախտանիշները։ Մի քանի օր հետո մաշկը սկսում է բշտիկավորվել և թեփոտվել ձևավորելով ցավոտ մաշկազուրկ տարածքներ։ Լորձային թաղանթները, ինչպիսիք են բերանը, նույնպես բնորոշ է ներգրավվումը։ Բարդությունները ներառում են ջրազրկում, սեպսիս, թոքաբորբ և բազմաօրգանային անբավարարություն։

Ամենահաճախ հանդիպող պատճառը որոշ դեղամիջոցներ են, ինչպիսիք են լամոտրիջին, կարբամազեպին, ալլոպուրինոլ, սուլֆոնիլամիդային հակաբիոտիկներ և նեվիրապին։ Այլ պատճառներ կարող են ներառել վարակները, ինչպիսիք են Mycoplasma pneumoniae-ն և ցիտոմեգալովիրուսը կամ պատճառը կարող է անհայտ մնալ։ Ռիսկի գործոնները ներառում են ՄԻԱՎ/ՁԻԱՀ-ը և համակարգային կարմիր գայլախտը։ Ախտորոշումը հիմնված է մաշկի ավելի քան 30%-ի ներգրավմամբ։ ՏԷՆ-ը ՍՋՀ-ի, ՍՋՀ/ՏԷՆ-ի և DRESS համախտանիշի (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - դեղային պատասխանները էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներ) հետ միասին կազմում է մաշկային ծանր կողմնակի պատասխանների (SCARs- severe cutaneous adverse reactions) տեսակ։ Հայտնի է որպես ՍՋՀ, երբ մաշկի ավելի քիչ քան 10%-ն է ներգրավված և միջին աստիճան է 10-30%-ի ներգրավման դեպքում։ Բազմաձև էրիթեման (ԲԷ) սովորաբար համարվում է առանձին վիճակ։

Բուժումը սովորաբար տեղի է ունենում հիվանդանոցում, ինչպիսիք են այրվածքային բաժանմունքը կամ ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքը։ Ջանքերը կարող են ներառել պատճառի դադարեցում, դեղային ցավազրկում, հակահիստամիններ։ Հակաբիոտիկներ, ներերակային իմունոգլոբուլիններ կամ կորտիկոստերոիդներ նույնպես կարող են օգտագործվել։ Բուժումը սովորաբար չի փոխում հիվանդության ընթացքը։ ՍՋՀ-ի հետ ախտահարում է տարեկան 1-2 մարդ՝ մեկ միլիոնից։ Կանանց մոտ ավելի հաճախ է հանդիպում, քան տղամարդկանց մոտ։ Բնորոշ է սկիզբը 40 տարեկանից հետո։ Մաշկը սովորաբար վերականգնվում է 2-3 շաբաթվա ընթացքում, այնուամենայնիվ լրիվ վերականգնումը կարող է տևել ամիսներ, իսկ շատերի մոտ մնում է քրոնիկ խնդիրներ։

Նշաններ և Ախտանիշներ

Նախանշաններ 
Ի վերջո ՏԷՆ-ը բերում է մաշկի տարածուն ախտահարման` կարմրությամբ, նեկրոզով և մաշկի վերին շերտի (էպիդերմիսի) ու լորձաթաղանթի շերտազատման։ Մինչև այս սաստիկ դրսևորումների ի հայտ գալը մարդիկ հաճախ ունենում են գրիպանման նախանշաններ` հազ, քթից արտադրություն, ջերմություն, ախորժակի անկում և հոգնածություն։ Նախքան ախտանիշների սկիզբը դեղի օգտագործման ժամանակաշրջանը կազմում է միջինում 14 օր (տատանվելով 1-4 շաբաթ), կարող է առաջանալ նաև 48 ժամվա ընթացքում կրկնակի օգտագործման դեպքում։

Մաշկային դրսևորումներ
Առաջնային մաշկային դրսևորումերը ներառում են կարմիր-մանուշակագույն, մուգ, տափակ բծեր հայտնի որպես մակուլաներ, որոնք սկսում են իրանից, և այդտեղից տարածվում։ Այս մաշկային ախտահարումները հետո ձևափոխվում են մեծ բշտերի։ Ախտահարված մաշկը այնուհետև կարող է դառնալ նեկրոտիկ կամ սահելով մարմնից շերտազատվում է մեծ բծերով։

Լորձաթաղանթային դրսևորումներ
Համարյա բոլոր մարդկանց մոտ ՏԷՆ-ով որպես կանոն ախտահարվում է բերանը, աչքը և սեռական օրգանները։ Ցավոտ վերքերը և էրոզիաները կարող են առաջանալ ցանկացած լորձաթաղանթային մակերեսներին։ Բերանը դառնում է բշտիկավորված և էրոզված, ուտելու ընթացքում դժվարություններ առաջացնելով և երբեմն պարտադրում է քթով` նազոգաստրալ զոնդով սնուցում կամ ստամոքսային զոնդով միանգամից ստամոքսի մեջ։ Աչքերը կարող են այտուցվել, կեղևակալել կամ խոցոտվել բերելով պոտենցիալ կուրության։ Աչքերի հետ կապված ամենահաճախ հանդիպող խնդիրը ծանր կոնյուկտվիտն (շաղկապենաբորբ) է։

Պատճառներ 
Հրապարակված են ՏԷՆ-ի 80-90 % դեպքեր, որոնց պատճառը դեղային ռեակցիաններն են։

ՏԷՆ-ի հետ կախված ամենահաճախ հանդիպող դեղերն են`

 հակաբիոտիկներ,
 սուլֆոնիլամիդներ (սուլֆոմետաքսազոլ, սուլֆոդիազին, սուլֆապիրիդին),
 β-լակտամներ (ցեֆալոսպորիններ, պենիցիլիններ, կարբապենեմներ),
 ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղեր,
 ալոպուրինոլ,
 հակամետաբոլիտներ (մետոտրեքսատ),
 հակառետրովիրուսային դեղեր (նեվիրապին),
 կորտիկոստերոիդներ,
 անքսիոլիտիկներ (քլորմեզանոն),
 հակացնցումային դեղեր (ֆենոբարբիտալ, ֆենիտորին, կարբամազեպին, լամոտրիջին և վալպրոաթթու)։

Հրապարակված է, որ ՏԷՆ-ը նաև կարող է առաջանալ Mycoplasma pneumoniae-ի, դանգի վիրուսի պատճառով։ Կոնտրաստ նյութերը, ինչպես նաև ոսկրածուծի կամ օրգանների փոխպատվաստումը նույնպես կապված են ՏԷՆ առաջացնելու հետ։

ՄԻԱՎ 
ՄԻԱՎ-դրական անհատների մոտ ի տարբերություն ընդհանուր պոպուլյացիայի ՍՋՀ/ՏԷՆ առաջացնելու ռիսկը 1000 անգամ մեծ է։ Այս բարձր ռիսկի պատճառը հայտնի չէ։

Գենետիկա 
Կոնկրետ գենետիկական գործոններ կապված են ՏԷՆ-ի բարձր ռիսկի հետ։ Օրինակ` կոնկրետ HLA շճատիպեր, որոնցից են HLA-B*1502, HLA-A*3101 և HLA-B*5801, կապված են ՏԷՆ-ի զարգացման հետ, երբ առկա է սպեցիֆիկ դեղամիջոցների ազդեցություն։

Ախտածագում 
Իմուն համակարգի դերը ՏԷՆ-ի հստակ պաթոգենեզում մնում է անհայտ։ Թվում է, թե իմունային բջջի որոշակի տեսակ (ցիտոտոքսիկ CD8+ T բջիջ) պատասխանատու է հիմնականում կերատինոցիտների մահվան և հետագա մաշկի շերտազատման համար։ Կերատինոցիտները էպիդերմիսի ստորին շերտում գտնվող բջիջներ են և մասնագիտացված են պահելու մաշկի շրջակա բջիջները միասին։ ՏԵսականորեն հաստատված է, որ CD8+ իմուն բջիջները դեղերի կամ դրանց մետաբոլիտների ազդեցությամբ դառնում են գերակտիվ։ Այնուհետև CD8+ T բջիջները միջնորդում են կերատինոցիտների մահը` արտազատելով տարբեր մոլեկուլներ, ներառելով պերֆորին, գրանզիմ B և գրանուլիզին։ Այլ գործոնները, ինչպիսիք են ՈՒՆԳ-α-ն և fas լիգանդը նույնպես ներառված են ՏԷՆ-ի պաթոգենեզում։

Ախտորոշում 
ՏԷՆ-ի ախտորոշումը հիմնված է, ինչպես կլինիկական այնպես էլ հյուսվածաբանական տվյալների վրա։ Վաղ ՏԷՆ-ը կարող է հիշեցնել դեղի նկատմամբ ոչ սպեցեֆիկ պատասխան, այդ պատճառով կլինիցիստները պետք է ապահովեն ՏԷՆ-ի կասկածի բարձր ցուցանիշ։ Բերանի, աչքի, և/կամ գենիտալ(սեռական) լորձաթաղանթների բորբոքման առկայությունը օգնում է ախտորոշման մեջ, քանի որ այս դրսևորումները առկա են ՏԷՆ-ով մոտավորապես բոլոր հիվանդների մոտ։ Նիկոլսկու ախտանիշը (դերմայի պապիլյար շերտի անջատումը հիմային շերտից նուրբ կողմնային ճնշման հետևանքով) և Ասբո-Հանսենի ախտանիշը ( բուլլայի կողմնային տարածում ճնշման հետևանքով) նույնպես օգնող ախտորոշիչ նշաններ են ՏԷՆ-ով հիվանդների մոտ։

Գոյություն ունի նշանակալի հետաքրքրություն հայտնաբերելու շիճուկային բիոմարկերները ՏԷՆ-ի վաղ ախտորոշման համար` հաշվի առնելով նշանակալի հիվանդացությունը և մահացությունը, ինչպես նաև արագ բուժման դեպքում ապաքինումը։ Շիճուկային գրանուլիզինը և շիճուկային բարձր շարժունակության խմբի B1 սպիտակուցը (HMGB1-serum high-mobility group protein B1) պատկանում են հետազոտված մարկերների թվին, որոնք հուսալի արդյունքներ են ցույց տվել վաղ կատարված հետազոտություններում։

Հյուսվածաբանություն 
ՏԷՆ-ի վերջնական ախտորոշումը հաճախ պահանջում է հաստատել բիոպսիայով։ Հյուսվածաբանորեն, վաղ ՏԷՆ-ի դեպքում ցույց է տալիս նեկրոզացված ցրված կերատինոցիտներ։ Ավելի ուշ ՏԷՆ-ի դեպքում ամբողջ հաստությամբ էպիդերմալ նեկրոզ է երևում սուբէպիդերմալ բաժանումով, և պապիլյար դերմայում սակավ բորբոքային ինֆիլտրատ։ Հյուսվածաբանորեն հայտնաբերված էպիդերմալ նեկրոզը զգայուն, բայց ոչ սպեցիֆիկ դրսևորում է ՏԷՆ-ի համար։

Տարբերակիչ ախտորոշում
 Մաշկի ստաֆիլակոկային այրվածքի համախտանիշ
 Դեղ-խթանված իմունոգլոբուլին A դերմատիտ 
 Սուր տրանսպլանտատի մերժման հիվանդություն
 Սուր գեներալիզացված էկզանթեմանման թարախաբշտիկավորում
 Էրիթրոդերմիա
 Դեղային պատասխանները էոզինոֆիլիայով և համակարգային ախտանիշներով (DRESS համախտանիշ)
 Տարածուն կարմրուկանման ցանավորում։

Բուժում 
ՏԷՆ-ի առաջնային բուժումը հանդիսանում է պատճառական գործոնների ազդեցության դադարեցումը, սովորաբար մեղադրյալ դեղի դադարեցումը, վաղ ուղղորդումը և բուժումը այրվածքային կամ ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունքներ, աջակցող բուժում և սնուցում։

Ներկայիս գրականությունը չի ընդունում ցանկացած լրացուցիչ համակարգային թերապիայի օգտագործումը։ Ներերակային իմունոգլոբուլինի նկատմամբ սկզբնական հետաքրքրությունը ծագել է հետազոտության արդյունքում, որը ցույց է տվել, որ ներերակային իմունոգլոբուլինը (IVIG-Intravenous immunoglobulin) կարող է ընկճել Fas-FasL խթանված կերատինոցիտների ապոպտոզը in vitro պայմաններում ։ Ցավոք հետազոտությունները ՏԷՆ-ի ժամանակ ներերակային իմունոգլոբուլինի օգտագործման վերաբերյալ հակասական արդյունքներ են հայտնաբերել ։ Հետազոտություններից մինչև օրս սահմանափակված է կատարել ավելի գեներալիզացված եզրակացություններ վերահսկվող փորձերի պակասի պատճառով և հիվանդության ծանրության, ներերակային իմունոգլոբուլինի դոզավորման և ներմուծման ժամանակի առումով հետազոտության անհամապաստասխանության պատճառով։ Ներերակային իմունոգլոբուլինի փաստացի օգուտը ՏԷՆ-ի ժամանակ գնահատելու համար ավելի մեծ, բարձրորակ հետազոտություններ են անհրաժեշտ։

ՏԷՆ-ի համար բազմաթիվ այլ լրացուցիչ թերապիաներ են փորձարկվել, ներառելով` կորտիկոստերոիդներ, ցիկլոսպորին, ցիկլոֆոսֆամիդ, պլազմաֆերեզ, ֆենտոքսիֆիլին, ացետիլցիստեին, ինֆլիքսիմաբ և գրանուլոցիտար գաղութախթանիչ գործոն (եթե առկա է ՏԷՆ-ի հետ կապված լեյկոպենիա)։ Կան խառը ապացույցներ կորտիկոստերոիդների օգտագործման մասին և եզակի ապացույցներ այլ թերապիաների համար։ 2002թ.-ի մետաանալիզը եզրակացրեց, որ չկան հուսալի ապացույցներ ՏԷՆ-ի բուժման համար : Թալիդոմիդը որևէ օգուտ չի ցուցաբերել և կապված է մեծ թվով մահացության հետ, ի տարբերություն պլացեբոի։

Կանխատեսում 
Մահացությունը տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզից կազմում է 25-30%։ Դեղամիջոցների արդյունքնում զարգացած ՍՋՀ-ով կամ ՏԷՆ-ով մարդիկ պատճառ հանդիսացող դեղը հանելուց հետո ունեն ավելի լավ կանխատեսում։ Հիվանդները կորցնելով մաշկի մասեր դառնում են ավելի ընկալունակ սնկային կամ բակտերիալ վարակների հանդեպ և կարող է հանգեցնել սեպսիսի, որը հանդիսանում մահվան առաջատար պատճառ։ Մահը զարգանում է ինչպես վարակների, այնպես էլ շնչառական դիսթրեսի պատճառով, որը հանդիսանում է թոքաբորբի կամ շնչուղիների վնասման հետևանք։ Հյուսվածքի մանրադիտակային անալիզը (հատկապես դերմայի մոնոնուկլեար բորբոքման աստիճանը և բորբոքման աստիճանը ընդհանուր առմամբ) կարող է դեր ունենալ անհատական դեպքերի կանխատեսման մեջ։

Ծանրության սանդղակ 
«Տոքսիկ Էպիդերմալ Նեկրոլիզ Հիվանդության Ծանրության Սանդղակը» (SCORTEN-Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis) գնահատման համակարգ է, որը զարգացել է ՏԷՆ-ի ծանրությունը գնահատելու համար և կանխատեսելու սուր ՏԷՆ-ով հիվանդների մահացությունը։

Մեկ միավոր է տրվում հետևյալ գործոններից յուրաքանչյուրին

 տարիք >40
 սրտի կծկման հաճախականություն >120 զարկ/րոպեում
 քաղցկեղի ախտորոշում իրականացում 
 էպիդերմիսի շերտազատում մեկ օրում մարմնի մակերեսի ավելի քան 10% 
 արյան միզանյութային ազոտ >28 մգ/դլ
 գլյուկոզ >252 մգ/դլ (14 մմոլ/լ)
 բիկարբոնատ <20 մմոլ/լ

Սանդղակ 
 0–1: 3.2% մահացություն
 2: 12.2% մահացություն
 3: 35.3% մահացություն
 4: 58.3% մահացություն
 ≥5: 90% մահացություն

Նշում` այս գնահատման համակարգը ամենաարժեքավորն է, երբ օգտագործվում է հոսպիտալացման առաջին և երրորդ օրերին, և կարող է թերագնահատել շնչառական ախտանիշներով հիվանդների մահացությունը։

Երկարաժամկետ բարդություններ 
Նրանք, ովքեր գոյատևում են ՏԷՆ-ի սուր փուլից հետո հաճախ տառապում են երկարաժամկետ բարդություններից, որոնք ախտահարում են մաշկը և աչքերը։ Մաշկային դրսևորումները կարող են ներառել սպիավորում, դուրս ցցված մելանոցիտային նեվուս, վուլվովագինալ ստենոզ ր դիսպարեունիա։ ՍՋՀ-ի և ՏԷՆ-ի ժամանակ կարող է ներառվել շնչափողի, բրոնխների կամ ստամոքսաղիքային տրակտի էպիթելը։ Ակնային ախտանիշները ՏԷՆ-ի ժամանակ ամենահաճախ հանդիպող բարդությունն է` ՏԷՆ-ով 20–79% մարդկանց մոտ, նույնիսկ նրանց մոտ ովքեր չեն ունեցել անմիջական ակնային դրսևորումներ։ Կարող է ներառել աչքերի չորություն, լուսավախություն (ֆոտոֆոբիա), սինբլեֆարոն, եղջերաթաղանթի սպիավորում կամ քսերոզ, տրիխիազ, տեսողության սրության իջեցում և կուրություն։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 Stevens Johnson Syndrome Foundation
 DermNetNZ
 Understanding Stevens Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis

Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ
Համախտանիշներ
Անհետաձգելի բուժօգնություն