Քլորամբուցիլ

Քլորամբուցիլ, վաճառքային անունը Լեյկերան, քիմիոթերապևտիկ դեղ, որն օգտագործվում է քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի, Հոջկինի լիմֆոմայի և ոչ հոջկինյան լիմֆոմայի ժամանակ։ Այն ՔԼԼ-ի բուժման նախընտրելի միջոց է։ Կիրառվում է բերանացի։

Հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներից է ոսկրածուծի ընկճումը։ Այլ, ավելի ծանր կողմնակի երևույթներից է քաղցկեղի, անպտղության և ալերգիկ ռեակցիաների երկարատև բարձր ռիսկը։ Հղիության ընթացքում դեղի կիրառումը կարող է վնասել պտղին։ Քլորամբուցիլը պատկանում է  ալկիլացնող միջոցների ընտանիքին։ Այն իր ազդեցությամբ պաշարում է ԴՆԹ-ի և ՌՆԹ-ի ձևավորումը։

Քլորամբուցիլը բժշկական օգտագործման համար հաստատվել է 1957թ-ին ԱՄՆ-ում։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության անփոխարինելի դեղերի ցանկում, որտեղ ներառված են առողջապահական համակարգի ամենաարդյունավետ և ամենաանվտանգ դեղերը։ Զարգացող երկրներում դեղի արժեքը կազմում է ամսական մոտ 111․87 ԱՄՆ $։ Միացյալ թագավորությունում NHS-ի համար այն արժե ամսական մոտ 145․84 ֆունտ։ Այն ստացվել է ազոտային իպրիտի ածանցյալներից։

Բժշկական ցուցումներ
Քլորամբուցիլը կիրառվում է հիմնականում քրոնիկական լիմֆոցիտային լեյկեմիայի ժամանակ, քանի որ այն շատ լավ է տարվում հիվանդների կողմից։ Չնայած այս հանգամանքին, քլորամբուցիլը  լայնորեն փոխարինվել է ֆլուդարաբինով, որպես երիտասարդ հիվանդների համար առաջին ընտրության դեղ։ Այն կարող է կիրառվել նաև ոչ-Հոջկինի լիմֆոմայի որոշ տեսակների, Վալդենստրոմի մակրոգլոբուլինեմիայի, իրական պոլիցիտեմիայի, տրոֆոբլաստիկ ուռուցքների և ձվարանի կարցինոմայի բուժման համար։ Այս ամենից զատ, այն կարող է կիրառվել որպես իմունաճնշիչ դեղ աուտոիմուն և բորբոքային հիվանդությունների տարբեր տեսակների, ինչպես օրինակ՝ նեֆրոտիկ համախտանիշի ժամանակ,

Կողմնակի երևույթներ
Քլորամբուցիլի ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթը ոսկրածուծի ընկճումն է (սակավարյունություն, նեյտրոպենիա, թրոմբոցիտոպենիա)։ Այս կողմնակի երևույթը հիմնականում դարձելի է։ ԻՆչպես այլ ալկիլացնող միջոցները, քլորամբուցիլը նույնպես կապվում է քաղցկեղի այլ տեսակների առաջացման հետ։

Ավելի հազվադեպ հանդիպող կողմնակի երևույթներից են․
 Ստամոքսաղիքային խնդիրներ (սրտխառնոց, փսխում, լուծ, բերանի խոցոտումներ)
 ԿՆՀ - ցնցումներ, դող, մկանային թրթռում, խառնաշփոթ, ատաքսիա, պատրանքներ և նյարդային գրգռվածություն
 Մաշկային ռեակցիաներ
 Հեպատոտոքսիկություն
 Անպտղություն
 Մազաթափություն

Դեղաբանություն

Ազդեցության մեխանիզմ
Քլորամբուցիլը իր հակաքաղցկեղային ազդեցությունները թողնում է ԴՆԹ-ի կրկնապատկումը խանգարելու և ԴՆԹ-ն վնասելու միջոցով։ ԴՆԹ-ի վնասումը կանգնեցնում է բջջային ցիկլը և խթանում ապոպտոզը՝ ցիտոպլազմային p53-ի կուտակման և, հետագա Bcl-2-ասոցացված X սպիտակուցի՝ ապոպտոզի թողարկչի ակտիվացման հաշվին։

Քլորամբուցիլը ալկիլացնում և խաչաձև փոխազդում է ԴՆԹ-ի հետ բջջի բաժանման բոլոր փուլերի ընթացքում՝ վնասելով ԴՆԹ-ն 3 տարբեր եղանակներով կապվելով ԴՆԹ-ի երկպարույրի հետ կովալենտ կապով։
 Ալկիլ խմբերի կապումը ԴՆԹ-ի հիմքերին, ինչը բերում է ԴՆԹ-ի հատվածավորման ռեպարատիվ ֆերմենտների կողմից, որոնք փորձում են վերականգնել ալկիլացված խմբերը, կանխելով ախտահարված ԴՆԹ-ի սինթեզը և ՌՆԹ-ի տրանսկրիպցիան։
 ԴՆԹ-ի վնասում խաչաձև փոխազդեցություններով, որը կանխում է ԴՆԹ-ի բաժանումը սինթեզի կամ տրասնկրիպցիայի համար։ 
 Նուկլեոտիդային զույգերի սխալների առաջացում, որը բերում է մուտացիաների

Մեխանիզմները, որոնք ընկած են քլորամբուցիլի՝ ուռուցքային բջիջների քայքայման մեխանիզմի հիմքում, հիմնականում անհայտ են։

Կենսամատչելիության սահմանափակում
Վերջին հետազոտություններից մեկի համաձայն, քլորամբուցիլը նյութափոխանակվում է մարդու գլուտաթիոն տրանսֆերազա Pi (GST P1-1) ֆերմենտով, որը հաճախ գերէքպրեսված է քաղցկեղային հյուսվածքում։

Սա կարևոր է քլորամբուցիլի համար, որպես էլեկտրոֆիլ նյութ․ այն գլուտաթիոնի հետ փոխազդեցությունից հետո վերածվում է քիչ ակտիվ ձևի, վերածելով դեղն ավելի քիչ տոքսիկ ձևի։  

Վերը ներկայացված է քլորամբուցիլի փոխազդեցությունը գլուտաթիոնի հետ, որը կատալիզվում է hGSTA 1-1 ֆերմենտով, բերելով քլորամբուցիլի մոնոգլուտաթիոնիլ ածանցյալի առաջացման։

Քիմիա
Քլորամբուցիլը սպիտակից մինչև գունատ մարմնագույն երանգների բյուրեղ է կամ հատիկավոր փոշի թույլ հոտով։ Մինչև քայքայվելը եռացնելու դեպքում, անջատվում են շատ տոքսիկ ջրածնի քլորիդի և ազոտի օքսիդների գոլորշիներ։

Պատմություն
Ազոտային իպրիտի ածանցյալները, որոնք առաջին անգամ կիրառվել են Առաջին համաշխարհային պատերազմի ժամանակ և առաջացել են ծծմբային իպրիտ գազի դերիվատիզացիայից, նվազեցնում են արյան սպիտակ բջիջների քանակը։ Քանի որ ծծմբային իպրիտը շատ թունավոր գազ է մարդկանց համար, Գիլմանը տեսականորեն փորձեց նվազեցնել դեղի էլեկտրոֆիլությունը, դարձնելով այն շատ ակտիվ մոլեկուլ, որը փոխազդում է էլեկտրոններով հարուստ խմբերի հետ։ Վերջում, նա ստեղծեց նվազ էլեկտրոֆիլ ածանցյալներ՝ փոխարինելով ծծումբը ազոտով։

Որպես մարդկանց կողմից ընդունելի թերապևտիկ ինդեքս, ազոտային իպրիտի ածանցյալները առաջին անգամ կլինիկայում կիրառվել են 1946թ․։ Առաջինը անջատեցին ալիֆատիկ իպրիտները, ինչպես օրինակ՝ մեքլորէթամին հիդրոքլորիդը (մուստինի հիդրոքլորիդ), որը մինչ այժմ էլ կիրառվում է կլինիկայում։

1950-ականներին արոմատիկ իպրիտներից քլորամբուցիլը ներկայացվեց, որպես նվազ տոքսիկ ալկիլացնող միջոց, ի համեմատ ալիֆատիկ ազոտային իպրիտների, հաստատելով վերջինիս նվազ էլեկտրոֆիլությունը և ԴՆԹ-ի հետ ավելի դանդաղ փոխազդեցությունը։ Որպես լրացում, այս դեղի բերանացի կիրառումը զգալի առավելություն է։

Քլորամբուցիլը առաջին անգամ սինթեզվել է Էվերետտի կողմից։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ  
 Լեյկերան (Արտադրողի կայք)
 ՄեդլայնՊլյուսի դեղի տեղեկատվություն

Անիլիններ
Քլորօրգանական միացություններ
Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր