Ալոպուրինոլ

Ալոպուրինոլ, վաճառքային անվանումը Զիլոպրիմ, դեղամիջոց, որը կիրառվում է արյան մեջ միզաթթվի բարձր մակարդակը նվազեցնելու նպատակով։ Այն հատկապես կիրառվում է հադատապը բուժման, որոշ երիկամային քարերի առաջացումը կանխելու, ինչպես նաև քիմիոթերապիայով հարուցված միզաթթվի բարձր մակարդակը նվազեցնելու համար։ Այն ընդունում են երկու եղանակով՝ խմելու և ներերակային ներարկման։

Խմելու ձևով ընդունման դեպքում հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթներն են քորը և ցանը։ Ներարկման պարագայում հաճախ հանդիպող կողմնակի երևույթները ներառում են փսխումը և երիկամային խնդիրների առաջացումը։ Հոդատապի նոպայի ընթացքում ալոպուրինոլի կիրառումը համարվում է անվտանգ, չնայած խորհուրդ չի տրվում։ Նույնիսկ հոդատապի սուր նոպայի ժամանակ, դեղամիջոցի ընդունումը պետք է շարունակվի։ Չնայած հղիության ընթացքում կիրառման ժամանակ վնասակար ազդեցություն չի հայտնաբերվել, սակայն այդ կիրառումը լավ ուսումնասիրված չէ։ Ալոպուրինոլը դասվում է քսանտինօքսիդազայի պաշարիչների դասի դեղամիջոցների խմբին։

Ալոպուրինոլը, որպես դեղամիջոց, Միացյալ Նահանգներում սկսել է կիրառվել 1966 թվականից։ Այն ընդգրկված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության կենսական նշանակության դեղերի ցանկում (List of Essential Medicines), առավել արդյունավետ և անվտանգ դեղերը, որոնց կարիքն ունի առողջապահության համակարգը։ Ալոպուրինոլը հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց։ Մեծածախ վաճառքի գինը զարգացած երկրներում մոտավորապես 0,81-3,42 ԱՄՆ դոլար է ամսական։ ԱՄՆ-ում մեկ ամսվա բուժման արժեքը 25 դոլարից պակաս է։ 2016 թվականին այն 52-րդ հորիզոնականում էր ամենաշատը դուրս գրված դեղերի շարքում՝ 15 միլիոն նշանակում ցուցանիշով։

Բժշկական կիրառում

Հոդատապ 
Ալոպուրինոլը կիրառվում է միզաթթվի առաջացումը կանխելու համար այն դեպքերում, երբ միզաթթուն արդեն կուտակվել է կամ կանխատեսվում է որ կկուտակվի։ Ալոպուրինոլը կիրառվում է որոշակի հիվանդությունների կամ վիճակների ժամանակ, որոնք են հոդատապային արթրիտը, մաշկային տոֆուզները, երիկամային քարերը, իդիոպատթիկ հոդատապը, միզաթթվային քարերի առաջացումը, սուր միզաթթվային նեֆրոպաթիան, նեոպլաստիկ հիվանդությունները և բջջային նյութափոխանակության բարձր արագությամբ միելոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունները, որոնց դեպքում միզաթթվի բարձր մակարդակը առաջացել է կամ ինքնաբուխ ձևով, կամ ցիտոտոքսիկ բուժումից հետո, որոշակի ֆերմենտային խանգարումների հետևանքով որոնք բերում են միզաթթվի գերարտադրության, օրինակ՝ հիպոքսանտին-գուանին ֆոսֆոռիբոզիլտրանսֆերազան, ներառյալ՝ Լեշ-Նիհան համախտանիշը, գլյուկոզ 6-ֆոսֆատազա՝ ներառյալ գլիկոգենի պահեստավորման խանգարումները, ֆոսֆոռիբոզիլ պիրոֆոսֆատ սինթետազան, ադենին ֆոսֆոռիբոզիլ տրանսֆերազան։

Այն նաև կիրառվում է երիկամային քարերի առաջացումը կանխելու համար, եթե այն առաջացել է ադենին ֆոսֆոռիբոզիլ տրանսֆերազայի անբավարար ակտիվության հետևանքով։

Ուռուցքի քայքայման համախտանիշ 
Ալոպուրինոլը նաև լայնորեն կիրառվում է քիմիոթերապևտիկ բուժման հետևանքով առաջացած ուռուցքի քայքայման համախտանիշի բուժման համար, քանի որ բուժման այս սխեմաները կարող են արագորեն հանգեցնել խիստ արտահայտված սուր հիպերուրիկեմիայի, թեև այն աստաճանաբար փոխարինվում է միզային օքսիդազաներով բուժմամբ։ Ներերակային դեղաձևերը ցուցված են կիրառել այն դեպքում, երբ հիվանդը ի վիճակի չէ ընդունել դեղը բերանով (պեր օրալ եղանակով)։

Գրգռված աղու հիվանդություն 

Ալոպուրինոլի համակցված կիրառվում է գրգռված աղու հիվանդության և Կրոնի հիվանդության ունեցող անձանց բուժման բարելավելու համար, եթե թիոպուրինով մոնոթերոպիայից բավարար արձագանք չկա։ Ապացուցվել է, որ ալոպուրինոլի համատեղ կիրառումը նշանակալիորեն նվազեցնում է գրգռված աղու հիվանդության բուժման ընթացքում առաջացող հեպատոտոքսիկ կողմնակի էֆեկտները։ Համատեղ կիրառման դեպքում թիոպուրինի դեղաչափը պետք է անպայման նվազեցվի, սովորաբար ստանդարտ դեղաչափի մեկ երրորդը, կախված հիվանդի օրգանիզմում թիոպուրին մեթիլտրանսֆերազայի գենետիկ վիճակից։

Կողմնակի ազդեցություններ 
Քանի որ ալոպուրինոլը չի հանդիսանում ուրիկոզուրիդ դեղամիջոց, այն կարող է կիրառվել այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն երիկամային ֆունկցիայի ախտահարումներ։ Այնուամենայնիվ, ալոպուրինոլը ունի երկու կարևոր թերություն։

Նախ և առաջ այն կիրառվում է համակցված։ Երկրորդը՝ որոշ հիվանդներ ունեն բարձր զգայունություն այդ դեղամիջոցի նկատմամբ, այդ պատճառով դրա կիրառումը պահանջում է զգուշություն և մշտադիտարկում։

Ալոպուրինոլը ունի հազվադեպ հանդիպող, բայց մաշկը ընդգրկող պոտենցիալ մահացու կողմնակի ազդեցություն։ Ամենալուրջ կողմնակի ազդեցությունը գերզգայունության համախտանիշն է, որը արտահայտվում է տենդով, մաշկային ցանով, էոզինոֆիլիայով, հեպատիտով և երիկամային գործունեության վատթարացումով։ Ալոպուրինոլը այն դեղերից մեկն է, որոնք հաճախակի են հարուցում Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիզ, երկու կյանքի համար վտանգավոր մաշկաբանական վիճակներ։ Առավել հաճախ հանդիպող, բայց ոչ շատ լուրջ կողմնակի երևույթ է ցանը, որի ի հայտ գալը հանգեցնում է հիվանդի կողմից դեղի ընդունման դադարեցման։

Առավել հազվադեպ ալոպուրինոլը կարող է հանգեցնել ոսկրածուծի տարրերի ընկճման, որը բերում է ցիտոպենիայի, ինչպես նաև ապլաստիկ սակավարյունության առաջացման։ Ավելին, ալոպուրինոլը կարող է որոշ հիվանդների մոտ հանգեցնել ծայրամասային նյարդաբորբի, չնայած սա հազվադեպ հանդիպող կողմնակի ազդեցություն է։ Այլ կողմնակի ազդեցություն է ալոպուրինոլի հետևանքով առաջացող ինտերստիցիալ երիկամաբորբը ։

Ալոպուրինոլը չպետք է տրվի այն մարդկանց, ովքեր ունեն վերջինիս նկատմամբ գերզգայունություն (ալերգիա)։

Դեղային փոխազդեցություններ 

Դեղային փոխազդեցությունները բավականին լայն են և բերված են ներքևում։

Ազատիոպրին և 6-մերկապտոպուրին։ Ազատիոպրինը, որը 6-մերկապտոպուրինի նյութափոխանակության արգասիքն է, իր հերթին ապաակտիվանում է քսանտինօքսիդազայի ազդեցությամբ, որը հանդիսանում է ալոպուրինոլի թիրախը։ Ալոպուրինոլի կիրառումը վերոնշյալ երկու դեղերի հետ համատեղ դրանց նորմալ դեղաչափերով, կբերի այդ դեղերով գերդոզավորման, այդ դեպքում 6-մերկապտոպուրինի և ազատիոպրինի ընդունված դեղաչափի միայն մեկ քառորդը պետք է տրվի հիվանդին։ 
Դիդանոզին: պլազմայում դիդանոզինի Cmax և AUC արժեքները մոտավորապես կրկնապատկվում են ալոպուրինոլով բուժմանը զուգընթաց կիրառման ժամանակ, ուստի այն չպետք է զուգահեռ կիրառվի ալոպուրինոլի հետ, և եթե անխուսափելի է համատեղ կիրառումը, դիդանոզինի դոզան պետք է կրճատել և հիվանդը պետք է մանրակրկիտ մոնիտորինգի ենթարկվի։

Որպես լուրջ և անխուսափելի փոխազդեցություն նշվում է նաև, որ ալոպուրինոլը կարող է երկարեցնել ներքոբերյալ դեղի կիսատրոհման պարբերությունը։

Ցիկլոսպորին 
Կումարինային հակակոագուլյանտները ինչպիսին է Վարֆարինը (հանդիպում է հազվադեպ, բայց այն հանդիսանում է լուրջ փոխազդեցություն)
 Վիդարաբին
 Քլորպրոպամիդ 
Ֆենիտոին
 Թեոֆիլին 
 Ցիկլոֆոսֆամիդ, դոքսոռուբիցին, բլեոմիցին, պրոկարբազին, մեքլորետամին

Համատեղ նշանակումը ներքոբերյալ դեղերի հետ կարող է բերել ալոպուրինոլի ատիվության նվազեցման կամ կրճատել ալոպուրինոլի կիսատրոհման պարբերությունը։

 Սալիցիլատներ կամ դեղեր որոնք խթանում են միզաթթվի արտադրությունը
 Ֆուրասեմիդ

Ներքոբերյալ դեղերի հետ համատեղ նշանակումը կարող է առաջացնել գերզգայունության ռեակցիաներ կամ բերել մաշկային ցանի առաջացման։
Ամպիցիլին և ամոքսիցիլին 
 Միզամուղներ, մասնավորապես թիազիդային միզամուղները, հատկապես երիկամային անբավարարության ժամանակ կիրառման դեպքում
 Անգիոտենզին-փոխակերպող ֆերմետի պաշարիչներ (ԱՓՖ պաշարիչներ)

Ֆարմակոլոգիա 

Հաճախակի հանդիպող թյուր կարծիք կա, որ ալոպուրինոլը մետաբոլիզմի է ենթարկվում իր թիրախի քսանտինօքսիդազայի միջոցով, բայց իրականում այն գլխավորապես իրականանում է ալդեհիդօքսիդազա ֆերմենտով։ Ալոպուրինոլի ակտիվ կենսագործունեության արգասիքը օքսիպուրինոլն է, որը նույնպես քսանտինօքսիդազայի պաշարիչ է։ Խմելուց հետո երկու ժամվա ընթացքում ալոպուրինոլը գրեթե ամբողջությամբ վերափոխվում է օքսիպուրինոլի, մինչդեռ օքսիպուրինոլը դանդաղ դուրս է գալիս օրգանիզմից երիկամների միջոցով մոտ 18-30 ժամ անց։ Այդ իսկ պատճառով մեծ մասամբ օքսիպուրինոլն է պատասխանատու ալոպուրինոլի ազդեցությունների համար։

Ազդեցության մեխանիզմ  
Ալոպուրինոլը հանդիսանում է պուրինի ածանցյալ. կառուցվածքային առումով այն հանդիսանում է հիպոքսանտինի իզոմերը (օրգանիզմում հանդիպում է բնական պուրինի ձևով) և հանդիսանում է քսանտինօքսիդազայի ֆերմենտի արգելակիչ։ Քսանտինօքսիդազան պատասխանատու է հիպօքսանտինի և քսանտինի բարեհաջող օքսիդացման համար, որի արդյունքում առաջանում է միզաթթու և պուրինային այլ արգասիքներ : Միզաթթվի սինթեզի ընկճումը, քսանտինօքսիդազայի պաշարման հետևանքով, բերում է հիպոքսանտինի և քսանտինի քանակի շատացման օրգանիզմում։ Քսանտինը չի կարող փոխակերպվել պուրինային ռիբոտիդների մինչդեռ հիպոքդանտինը կարող է վերածվել պուրինային ադենոզին ռիբոտիդի և գուանոզին մոնոֆոսֆատի։ Այս ռիբոտիդների մակարդակի բարձրացումը կարող է բացասական հետադարձ կապով բերել ամինոֆոսֆոռիբոզիլտրանսֆերազա ֆերմենտի արգելակման, որը հանդիսանում է առաջին և հիմնական ֆերմենտը, որը պատասխանատու է պուրինների կենսասիթեզի համար։ Այդ իսկ պատճառով ալոպուրինոլը նվազեցնելով միզաթթվի սինթեզը կարող է նաև արգելակել պուրինի սինթեզը։

Ֆարմակոգենետիկա 
Ալոպուրինոլով հարուցված ծանր մաշկաբանական կողմնակի երևույթները՝ Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշը և տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիսը պայմանավորված են HLA-B*5801 ալել գենետիկ ցուցիչով։ HLA-B*5801 ալել գենետիկ ցուցիչի հանդիպման հաճախականությունը տարբեր է կախված էթնիկ պատկանելիությունից։ Խան չինացիների և թաի բնակչության շրջանում HLA-B*5801 ալելի հանդիպման հաճախականությունը մոտ 8% է ի համեմատ եվրոպական և ճապոնական բնակչության, որոնց մոտ ալելի հանդիպման հաճախականությունը 1.0% և 0.5% է, համապատասխանաբար։ Ալոպուրինոլով հարուցված Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիս առաջացման ռիսկը բարձրանում է 40-ից 580 անգամ այն անհատների մոտ, ովքեր ունեն HLA-B*5801 ալելը (ի համեմատ այն անհատների, ովքեր չունեն այդ ալելը) կախված էթնիկ պատկանելիությունից։ Մինչև 2011 թվականը՝ FDA-ի կողմից թույլատրված ալոպուրինոլի ներդիր թերթիկը չէր պարունակում որևէ տեղեկատվություն կապված HLA-B*5801 ալելի հետ, այնուհետև 2011թ. FDA-ի գիտնականները հրապարակեցին մի հոդված, որտեղ նշվում էր ալոպուրինոլի կիրառումից Սթիվեն-Ջոնսոնի համախտանիշ և Տոքսիկ էպիդերմալ նեկրոլիզիս առաջանալու և HLA-B*5801 ալելի միջև առկա արտահայտված, գենետիկորեն վերարտադրելի և կայուն կապի մասին։ Այնուամենայնիվ Ամերիկյան ռևմատոլոգների քոլեջը խորհուրդ է տալիս անցկացնել HLA-B*5801 ալելի սկրինինգ բնակչության բարձր ռիսկային խմբերում (օրինակ՝ կորեացիների մոտ, ովքեր ունեն քրոնիկ երիկամային անբավարարություն 3-րդ և ավելի աստիճանի, ինչպես նաև ծագումով խան չինացիների և թաի բնակչության շրջանումֆ և դրական ալելի դեպքում նշանակել այդ հիվանդներին այլ դեղամիջոց։ Կլինիկական Ֆարմակոգենետիկայի իրականացման կոնսորցիումի ուղեցույցում նշված է, որ ալոպուրինոլը հակացուցված է HLA-B*5801 ալելի կորղներին։

Պատմություն 
Ալոպուրինոլը առաջին անգամ սինթեզվել և հրապարակվել է Ռոլանդ Կ. Ռոբինսի (1926-1992) կողմից 1956 թվականին որպես հականեոպլաստիկ գործոն։ Քանի որ ալոպուրինոլը արգելակում է թիոպուրինային դեղամիջոց մերկապտոպուրինի քայքայումը, այն հետագայում փորձարկվեց Գերտրուդ Էլիոնի հետ համատեղ Վայներ Ռանդլեսի կողմից Վելքոմի հետազոտական լաբորատորիայում, որպեսզի տեսնեն արդյոք այն կարող է բարելավել սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիայի բուժման ընթացքը, մերկապտոպուրինի ազդեցությունը ուժեղացնելու շնորհիվ։ Սակայն նկատվեց, որ լեյկեմիայի բուժման մեջ ոչ մի դրական տեղաշարժ չի արձանագրվում մերկապտոպուրին-ալոպուրինոլ համատեղ կիրառման արդյուքում, այսպիսով աշխատանքը շրջվեց դեպի այլ բաղադրիչների ուսումնասիրման ուղղությամբ, հետագայում այս թիմը սկսեց փորձարկել ալոպուրինոլը որպես պոտոնցիալ բուժում հոդատապի։ Առաջին անգամ ալոպուրինոլը սկսել է վաճառվել որպես հոդատապի բուժման դեղամիջոց 1966թ.:

Հասարակություն և մշակույթ

Դեղաձևեր
Ալոպուրինոլը վաճառվում է ներերակային ներարկման համար նախատեսված լուծույթի և դեղահաբերի ձևով։

Առևտրային անվանումներ
Ալոպուրինոլը վաճառվել է 1966 թվականի օգոստոսի 19-ից սկսած, երբ այն առաջին անգամ թույլատրվեց FDA-ի կողմից Զիլոպրիմ առևտրային անվանումով:Այդ ժամանակ ալոպուրինոլը վաճառվում էր Բրրուզ-Վելքոմի կողմից։ Ներկայումս ալոպուրինոլը հանդիսանում է ջեներիկ դեղամիջոց և վաճառվում է մի շարք առևտրային անվանումներով, որորնցից են՝ Ալոհեքսալ, Ալոսիգ, Միլուրիտ, Ալորիլ, Պրոգոթ, Ուրիկոլիզ, Զիլոպրիմ, Զիլորիկ, Զիրիկ և Ալարոն։

Տես նաև
Լեզինուրադ/ալոպուրինոլ՝ ֆիքսված դեղաչափով դեղային համակցություն

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
 Ալոպուրինոլ - Մեդեքս
 Զիլոպրիմ (տեղեկատվություն հիվանդի համար)
 PharmGKB-ում ալոպուրինոլի կենսաձևափոխում

Հակահոդատապային գործոններ
Հեպատոտոքսիններ
Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղեր