Դեղերի անհամատեղելիություն

Բազմադեղաբուժությունը (,  + ` ազդեցություն, կամ , ` բազմաթիվ, ` դեղ, ), զարգացել է դեռևս մեր թվարկությունից առաջ։ Ներկայում, չնայած 15000֊ից ավելի պատրաստի դեղաձևերի առկայությանը, հանպարաստի դեղատոմսերը [экстемпоральная (extempore) рецептура] իրենց նշանակությունը չեն կորցրել։ Բժիշկների կողմից դեղանյութերի զուգակցված օգտագործման ձգտումը հետապնդում է 2 նպատակ՝

 բարձրացնել բուժամիջոցի արդյունավետությունը, 
 վերացնել կամ մեղմացնել ակտիվ նյութի կողմնակի, վտանգավոր ազդեցությունը։

Դեղերի զուգակցման նախապայմաններն են՝ 
 մոնոթերապիայի անբավարար արդյունավետությունն ու անվտանգությունը,
 մի քանի հիվանդության առկայությունը։

Մի քանի հիվանդություններով տառապող մարդուն միաժամանակ մի քանի դեղ նշանակելը կարող է հանգեցնել բուժման պրոցեսի անվերահսկելիության, կողմնակի երևույթների և բուժման արժեքի մեծացման։

Զուգակցումները լինում են՝

 խելամիտ,
 ոչ ռացիոնալ, 
 վտանգավոր։

Եթե դեղերի զուգակցման դեպքում նկատվում են ակտիվ նյութերի բուժական էֆեկտի թուլացում կամ խիստ ուժեղացում, խեղաթյուրված, թունավոր երևույթներ կամ մահ, ինչն արդյունք է ակտիվ կամ օժանդակ նյութերի որևէ տիպի փոխազդեցության, ապա այդ դեղախառնուրդը անհամատեղելի է։ Ըստ ՀԱԿ-ի վիճակագրական տվյալների՝ զուգակցված դեղերի 25%-ը պոտենցիալ վտանգավոր են, ինչի պատճառով աշխարհում տարեկան գրանցվում է մոտ 80 հազար մահ։

Դեղերի ֆիզիկական և քիմիական, անհամատեղելիությունը (Ա) դիտարկվում է հիմնականում ֆարմացևտիկ փուլում՝ դեղաձևում (նախքան օրգանիզմ մտնելը, ֆարմացևտիկ անհամատեղելիություն), միևնույն ներարկիչում կամ կաթիլաներարկման (инфузия) համակարգում։ Ֆիզիկական և քիմիական անհամատեղելիությունը մեծ մասամբ նկատելի է։

Նոր դեղերի հզոր հոսքը դժվարացնում է բժշկի աշխատանքը դեղերի նշանակման, առավել ևս զուգակցման գործում, որոնց մասին մասնագիտական գրականությունում լուրջ տեղեկությունները սկսել են երևալ վերջին 2 տասնամյակում։ Այս բնագավառում մեծանում է դեղագետի դերը, ով զինված լինելով նյութերի ֆիզիկական և քիմիական հատկությունների մասին բարձր գիտելիքներով, կարող է մեծ դեր ունենալ առողջապահության համակարգում։ Բազմաթիվ զարգացած երկրներում բժշկի դեղատոմսը ուժի մեջ է համարվում կլինիկական դեղագետի կողմից երաշխավորվելուց հետո։

Ֆիզիկական անհամատեղելիություն 
Ֆիզիկական անհամատեղելիության պատճառներն են՝
 բաղադրիչների չլուծվելը (նստվածքագոյացում, ինչի պատճառն է նյութերի լուծելիության սահմանների գերազանցումը, լուծիչի սխալ ընտրությունը, նույնանման իոնների առկայությունը),
 անհամասեռ խառնուրդների առաջացումը, 
 սորունության կորուստը՝ խոնավացող և դյուրահալ խառնուրդների (էվտեկտիկ խառնուրդներ) առաջացման պատճառով, սենյակի հարաբերական խոնավությունը, ջերմաստիճանը, նյութի մանրացման աստիճանը, դեղաձևի խառնելու արագությունն ու տևողությունը, փաթեթավորումը, բյուրեղահիդրատների և խոնավածուծ բաղադրիչների զուգակցումը,
 լուծույթների կոագուլումը, էմուլսիաների շերտավորումը, 
 ակտիվ բաղադրիչի ադսորբումը ադսորբենտների կողմից։

Երբեմն բժշկի հետ խորհրդակցելուց հետո որոշ անհամատեղելիություններ (Դեղատոմս N 1) կարելի է վերացնել։ Օր.՝

Ջրում ֆենոբարբիտալի լուծելիությունը 1:1000 է, հետևաբար խառնուրդում այն համարյա լրիվ կնստի։ Եթե բժշկի գիտությամբ խառնուրդին ավելացվի 1 գ NaHCO3, լուծույթը կդառնա համասեռ։ Ըստ տեսական հաշվարկների, 2 գ ֆենոբարբիտալը լուծելու համար անհրաժեշտ է 0,73 գ NaHCO3, մնացածը (0,27 գ) կչեզոքացնի կատվախոտի թուրմի թթուները։

Ֆարմացևտիկ փուլում մի քանի ֆիզիկական և քիմիական անհամատեղելիության օրինակներ.

 միևնույն ներարկիչում բետա-լակտամիդների և գենտամիցինի համատեղումը հանգեցնում է երկուստեք ակտիվազրկման (II a): 
 Ցիանկոբալամինի (վիտամին B12) և ասկորբինաթթվի զուգակցումից վերջինս փոխազդում է Co-ի իոնների հետ և երկուսն էլ կորցնում են ակտիվությունը (II b):
 Հեպարինի և գենտամիցինի համատեղումից առաջանում է նստվածք։
 Դեղատոմսում (N 2) նատրիումի սուլֆացիլի լուծույթը ասկորբինաթթվի հետ զուգակցումից չեզոքանում է, սուլֆացիլը` աղային ձևից անցնում է թթվայինի և վերածվում է նստվածքի (III, լուծելիությունը՝ 1:200): Դեղատոմսը բանական դարձնելու համար ասկորբինաթթուն պետք է փոխարինել Na-ի ասկորբինատով կամ թթուն չեզոքացնել 0,07 գ NaHCO3-ով (բժշկի գիտությամբ)։ 

Դեղերի ֆիզիկական անհամատեղելիության պատճառ կարող է լինել նաև դրանց պատրաստման դեղատնային տեխնոլոգիան, չնայած դեղատոմսը կարող է լինել խելամիտ։ Ֆիզիկական անհամատեղելիությունից խուսափելու համար օգտվում են դեղերի լուծելիության և էվտեկտիկական խառնուրդների վերաբերյալ աղյուսակներից, ինչը հիմնականում դեղագետի պարտականությունն է։

Ներկայում դեղաձևերի գործարանային արտադրության ընդարձակման և դեղատնային պատրաստուկների զգալի կրճատման, ինչպես նաև կասկածելի դեպքերում դեղերի առանձին-առանձին օրգանիզմ ներմուծման հնարավորության հետևանքով ֆիզիկական և քիմիական անհամատեղելիության պրոբլեմը մասնակիորեն լուծված է, սակայն պետք է հաշվի առնել նաև, որ այդպիսի ամհամատեղելիությունը որոշ դեպքերում կարող է հանդես գալ նաև օրգանիզմում, նախքան զուգակցված դեղերի ֆարմակակինետիկական պրոցեսները (N 3): Օր.՝

Անալգինի ներկայությամբ (թույլ հիմնային միջավայր) խառնուրդը կայուն է, սակայն ստամոքսի թթվային միջավայրում անջատվում է յոդ, որի քանակը ~ 11 անգամ գերազանցում է յոդի թույլատրելի սահմանային քանակությունը (ԹՍՔ՝ 0,02գ)։
 
2NaNO2 + 2KJ + 4H+ → 2NO↑ ­+ J2 + 2Na+ + 2H2O

Քիմիական անհամատեղելիություն 
Քիմիական անհամատեղելիությունը դեղախառնուրդի բաղադրիչների միջև քիմիական պրոցեսների արդյունք է, ինչը հաճախ տեսանելի է հեղուկ դեղաձևերում։ Այդ երևույթներն ուղեկցվում են նստվածքագոյացմամբ, գույնի, հոտի, համի փոփոխումով, գազի անջատումով, երբեմն՝ նաև առանց տեսանելի փոփոխությունների։ Թույլ հիմքերից և ուժեղ թթուներից ստացված աղերը ալկալիի միջավայրում վերածվում են թունավոր, ջրում վատ լուծվող թույլ հիմքերի (հատկապես 3-րդային ազոտ պարունակող միացությունների՝ մորֆինի, ատրոպինի, պապավերինի (III a), դիմեդրոլի, դիբազոլի․․․ աղերը]։ Ուժեղ հիմքերի և թույլ թթուների աղերը (կոֆեինի բենզոատի, բարբիտուրատների, սուլֆանիլամիդների, սալիցիլաթթվի, բեզոյական թթվի... նատրիումական աղերը, էուֆիլինը) թթուների հետ զուգակցելիս նույնպես անջատվում են թունավոր նստվածքներ։

Օրգանիզմում ընթացող քիմիական պրոցեսներ

Սրտային գլիկոզիդներ (IV) 

Սրտային գլիկոզիդները (IV) հիդրոլիզի են ենթարկվում և՛ թթվային, և՛ հիմնային միջավայրում։ Ուժեղ թթվային միջավայրում հիդրոլիզի հետևանքով մոլեկուլից անջատվում է շաքարային մասը (IV, R''-գլիկոն) առանց արտաքին նշանների (մի քանի ժամում դեղաձևի ակտիվությունը նվազում է 50-60 %-ով), իսկ հիմնային միջավայրում բացվում է լակտոնային օղակը (R’), ինչը նույնպես ուղեկցվում է ակտիվազրկմամբ։ Ուրեմն այդ դեղանյութերը չի կարելի զուգակցել թթվային (ասկորբինաթթվի, կատվախոտի արմատի թուրմի…) և հիմնային բնույթի (սուլֆանիլամիդների, բարբիտուրատների աղային ձևերի, NaHCO3…) նյութերի հետ։ Բացի դրանից, միջավայրի pH-ից կախված՝ կարող են փոփոխվել նաև 6-անդամանի ցիկլերի տարածական կոնֆորմացիաներն, ինչն հանգեցնում է տեղակալիչների դիրքերի, հետևաբար նաև կենսաբանական ակտիվության փոփոխման։ Կոնդենսացված ցիկլոհեքսանային օղակների յուրաքանչյուր զույգի միացման տեղում հնարավոր է տարածական իզոմերիայի (ցիս-տրանս) առկայությունը (V), իսկ ցիկլոհեքսանային օղակները կարող են լինել «բազմոցի» (բ) կամ «նավակի» (ն) տեսքով։ Թթվային միջավայրում Ա/Բ բազմոց/բազմոց (բ/բ) կոնֆորմացիան վերածվում է նավակ/բազմոցի (ն/բ), ինչը դիգիտալիսի շարքի գլիկոզիդների (Digitoxin, Digoxin, Celanid…) ակտիվության վրա էապես չի ազդում (IV, R = CH3), սակայն ստրոֆանտի գլիկոզիդների (R = CHO, Strophantinum K…) Ա/Բ տրանս բ/բ (a) կոնֆորմացիան տրանս ն/բ –ի (b) վերածվելիս ակտիվ ֆունկցիոնալ խմբերի (V, հիդրոլիզից առաջացած 3-րդ դիրքի OH -ի և 10-րդ դիրքի -CHO -ի) տարածական մոտեցման և փոխազդման հետևանքով մոլեկուլը վերածվում է ակտիվազուրկ կիսաացետալային ձևի (c), հետևաբար, ի տարբերություն մատնոցուկի պատրաստուկների (Digitoxin, Digoxin…), ստրոֆանտի դեղաձևերը ներմուծելիս շրջանցում են ստամոքս-աղիքային համակարգը (Strophantinum K, Strophantidini acetas…):

Պենիցիլիններ (VI) և ցեֆալոսպորիններ (VII) 
Պենիցիլինները (VI) և ցեֆալոսպորինները (VII) մոլեկուլներում խիստ անկայուն β-լակտամային օղակի (ընդգծվածը) առկայության պատճառով հեշտությամբ քայքայվում են թթուների, թթվային բնույթի աղերի ջրային լուծույթների [թիամինի բրոմիդի (pH = 3,8), ադրենալինի (pH = 3,5) և դիկայինի (pH = 5), էֆեդրինի աղերի, ասկորբինաթթվի], հիմքերի, օքսիդիչների, ֆերմենտների և այլ ազդակների ազդեցությունից (քսուքներում պրոցեսն ավելի դանդաղ է ընթանում)։ Հիմնային միջավայրում հիդրոլիզվում է հիմնականում -CO - NH- կապը։ Այս են պատճառները, որ կիսասինթետիկ պենիցիլինների (կամ ցեֆալոսպորինների) ելանյութ 6-ԱՊԹ –ն` 6-ամինապենիցիլինաթթուն - d (կամ 7-ԱՑԹ-ն` e) ստանում են բենզիլպենիցիլինի (VI, Penic. G) իմոբիլիզացված պենիցիլին G-ացիլազ (կամ 7-ԱՑԹ-ը (e) բնական ցեֆալոսպորին С –ի (VII)) ֆերմենտային հիդրոլիզով։ Բնական պենիցիլիններից թթվային միջավայրում անկայուն են բենզիլպենիցիլինը և դրա ածանցյալները (աղերը, բիցիլինները՝ ն/լ) իսկ ֆենօքսիմեթիլպենիցիլինը (Penic. V) կայուն է, այն բաց են թողնում դեղահատերի, հատիկների տեսքով, զուգակցելով նույնիսկ թթվային բնույթի նյութերի հետ (օր., լիմոնաթթվի)։ Կիսասինթետիկ պենիցիլինների մեծ մասը կայուն են թթվային միջավայրում (Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin…):

Ասկորբինաթթու 
Ասկորբինաթթվի (ԱԹ, վիտամին C, VIII, a) ուժեղ վերականգնիչ հատկությունները (հակաօքսիդանտ է) պայմանավորված են ենդիօլային խմբավորումով (ընդգծվածը)։ Այն օքսիդանում է (b)՝ վերականգնելով օքսիդիչներին, և տեսանելի ռեակցիաները կիրառում են ասկորբինաթթվի իսկությունը հաստատելու համար [AgNO3 → Ag+↓, KMnO4 → Mn+2, Fe+3 → Fe+2, J2 → 2J- (ՊԴ)]:

Ասկորբինաթթուն թթվային հատկությունների (միահիմն թթու է) պատճառով անհամատեղելի է հեքսամեթիլենտետրամինի, կարբոնատների, բենզոատների, սալիցիլատների, բարբիտուրատների, սուլֆանիլամիդների աղային ձևերի, մետաղների աղերի հետ։ Հակառակ դեպքում ստացվում են մետաղների ասկորբինատներ (VIII, c, d): Ասկորբինաթթուն մտնում է բազմաթիվ բազմավիտամինների բաղադրության մեջ, չնայած առանձին ընդունելն ավելի ճիշտ է։ Վիտամինները զուգակցելիս նկատվում են միակողմանի կամ երկկողմանի ակտիվազրկում (թիամին-նիկոտինաթթու, ասկորբինաթթու, պիրիդօքսին, ռիբոֆլավին կամ ռետինոլ֊էրգոկալցիֆերոլ)։ Դեղանյութերի ֆարմացևտիկ անհամատեղելիությունը կանխելու նպատակով կիրառում են առավել արդյունավետ կայունացնողներ, էմուլգատորներ, փաթեթանյութեր, լուծիչներ։ Դեղաձևում իր համար վտանգավոր նյութերից մեկուսացնելու նպատակով ասկորբինաթթուն առանձին են հատիկավորում (գրանուլացնում), ինչը հնարավորություն է տալիս զգալիորեն երկարացնել պիտանիության ժամկետը (օր., «Антигриппин»):

Հեշտ օքսիդանում են նաև ռետինոլը (վիտամին A), ռիբոֆլավինը (B2), տոկոֆերոլը (E)։

Տետրացիկլիններ 
Տետրացիկլինները (Տ, IX, T) քիմիապես տարբերվում են 5-րդ, 6-րդ, 7-րդ դիրքերի տեղակալիչներով (ինչով պայմանավորված են դրանց ֆարմակակինետիկական պարամետրերը՝ ներծծում, տարածում, մետաբոլիզմ, արտաքսում), սովորաբար կայուն են թթվային (բացի օքսիտետրացիկլինից) և չեզոք միջավայրերում և քայքայվում են հիմնայինում։ Ուժեղ թթվային և հիմնային միջավայրերում տետրացիկլինները ակտիվազրկվում են, վերածվում են իզո- և անհիդրոտետրացիկլինների (IX, a, b), նկատվում է գույնի ուժգնացում լույսի տեսանելի և ՈւՄ- մարզերում, ինչից օգտվում են դեղի որակական և քանակական անալիզում։

Տետրացիկլինի C-4 դիրքում դիմեթիլամինախմբի ալֆա-կողմնորոշումից է կախված մոլեկուլի կենսաակտիվությունը։ Որոշակի պայմաններում (pH ~ 4) տետրացիկլինները կարող են ենթարկվել դարձելի իզոմերման (էպիմերացում), որը դանդաղ է ընթանում պինդ դեղաձևերում և ուղեկցվում է պրոտոնի անջատումով և միացումով։ Երկրորդ փուլում պրոտոնը միջանկյալ արգասիքին (intermediate) կարող է մոտենալ նույն կամ հակառակ կողմից, ինչը հանգեցնում է իզոմերների խառնուրդի առաջացմանը (տետրացիկլին - ակտիվազուրկ 4-էպիտետր., X), և բուժամիջոցը մոտ 50%-ով կորցնում է ակտիվությունը։ Էպիտետրացիկլիններն օժտված են տեսակարար պտույտի մեծ բացասական արժեքով, որով կարելի է կողմնորոշվել խառնուրդի քանակական հարաբերությունում։ 

Տետրացիկլինների մոլեկուլում (IX, T) ֆենոլային հիդրօքսիլի (10) և բազմաթիվ թթվածնային ֆունկցիոնալ խմբերի (1, 11, 12, 12ա) առկայությամբ է պայմանավորված երկ- կամ եռվալենտային կատիոնների (Ca+2, Fe+2, Al+3…) հետ դրանց կայուն, ակտիվազուրկ, ջրում չլուծվող կոմպլեքս միացությունների (c, անլուծելի խելատների` ՝ խեցգետին) առաջացումը, որոնք զուրկ են ակտիվությունից, կուտակվում են (կումուլացում) օրգանիզմում։ Հետևաբար, տետրացիկլինը չի կարելի համատեղել անտացիդների, նաև կատիոններով հարուստ սննդի (օր., կաթնեղեն) հետ։ Այս անհամատեղելիությունը ի հայտ է գալիս ներծծման պրոցեսում (ֆարմակակինետիկական)։ Մետաղների իոնների հետ ֆտորխինոլոնների (Ciprofloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin…), ինչպես նաև պենիցիլինների չներծծվող կոմպլեքս միացությունների առաջացման պատճառը մոլեկուլում կարբօքսիլ խմբի առկայությունն է։

Սուլֆանիլամիդներ 
Սուլֆանիլամիդները (Ս, պ-ամինաբենզոլսուլֆաթթվի ածանցյալները, ՊԱԲՍԹ՝ p-ABSac) մանրէականգ հատկություններով օժտված ակտիվ բուժամիջոցներ են, կիրառվում են բազմաթիվ գրամդրական (+) և գրամբացասական (-) մանրէների կողմից հարուցվող վարակիչ հիվանդությունների բուժման նպատակով, ինչը բացատրվում է պարա-ամինաբենզոյական (ՊԱԲԹ - p-ABac) և ՊԱԲՍԹ֊ի մրցակցային ներհակությամբ (): ՊԱԲԹ-ը օրգանիզմում պուրինային և պիրիմիդինային հիմքերի, կարևոր կոֆակտորների (կամ կոֆերմենտ)՝ ֆոլաթթվի, դիհիդրոֆոլաթթվի կենսասինթեզի ելանյութն է, որոնք սինթեզվում են աղիքային միկրոֆլորայում պտերինից (XI, P), ՊԱԲԹ-ից (p-ABac) և գլուտամինաթթվից (G), պատկանում են B վիտամինների շարքին և անհրաժեշտ են մանրէային բջիջների աճի ու բազմացման համար (Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia coli…): Սակայն օրգանիզմ ախտածին մանրէ թափանցելիս աճի գործոնը դառնում է վտանգավոր։ Սուլֆանիլամիդների մանրէականգ ազդեցությունը պայմանավորված է ֆոլաթթվի սինթեզի ժամանակավոր խափանումով (XI):

Պ-ամինաբենզոլսուլֆաթթուները (p-ABSac) քիմիական կառուցվածքով (միջատոմական տարածություններ, էլեկտրոնային ամպերի բաշխվածություն…) շատ նման են պ-ամինաբենզոյական թթվի (p-ABac) ածանցյալներին և օրգանիզմ ներմուծվելիս ընդգրկվում են ֆոլաթթվի կենսասինթեզի պրոցեսներում՝ որպես վերջինիս մրցակցային ներհակորդներ։ Արդյունքում ստացվում է «կեղծ ֆոլաթթու» (ps. Folic acid): Սուլֆանիլամիդային բուժման արդյունավետությունը մեծացնելու համար անհրաժեշտ են՝ 
 հարվածային դեղաբաժիններ, կենսասինթեզի արագությունը 2-րդ (II) ռեակցիայի կողմը շեղելու համար, որովհետև VI >> VII: Սուլֆանիլամիդները ունեն ազդման տարբեր տևողություններ, հետևաբար, պետք է հետևել բժշկի ցուցումներին, 
 չզուգակցել պ-ամինաբենզոյական թթվի ածանցյալների հետ (օր., նովոկայինի ածանց.), այս խախտումները նպաստում են մանրէների կայուն (ռեզիստենտ) ձևերի առաջացմանը, դեղային հիվանդությունների զարգացմանը, 
 բուժումն ուղեկցել վիտամիններով հարուստ սնունդով, քանի որ վնասվում են օգտակար մանրէները ևս, խախտվում է աղիքային միկրոֆլորան՝ հատկապես այլ հակամանրէային բուժամիջոցների (օր., հակաբիոտիկների) հետ սուլֆամիդների սխալ զուգակցումների հետևանքով (դիսբակտերիոզ), 
 օգտագործել առատ հիմնային բնույթի հեղուկներ՝ օրգանիզմում սուլֆանիլամիդի բյուրեղացման վտանգից խուսափելու համար։

Դեղաբանական անհամատեղելիություն 
Բջջի, հյուսվածքի, օրգանի, համակարգի վրա մի քանի դեղերի տարաբնույթ ազդեցության հետևանքով կարող է նկատվել բուժիչ ազդեցության ուժեղացում, թուլացում, իսպառ անհետացում կամ անսպասելի երևույթների առաջացում։ Զուգակցված դեղերի ազդեցությունները կարող են մասամբ կամ լրիվ հակադրվել կամ միավորվել։

Դեղաբուժությունը ապահովագրված չէ դեղի կողմնակի, թունավոր ազդեցությունից, սակայն դեղի մշտապես սպառնացող վտանգը չի կարող մեզ հետ պահել դրա կիրառումից։ Դեղանյութերի հիմնավորված համատեղումը արդյունավետ և անվտանգ դեղերի ստեղծման ուղիներից է, որն ունի լայն հնարավորություններ և պետք է ենթարկվի որոշակի դրույթների՝
 զուգակցված դեղերը պետք է ազդեն տարբեր մեխանիզմներով,
 թունայնությամբ չպետք է գերազանցեն առանձին բաղադրիչներին,
 ակտիվ նյութերի ֆարմակակինետիկական պարամետրերը միմյանցից չպետք է շատ տարբերվեն, 
 դեղաձևում բաղադրիչներից մեկի դեղաչափը չի կարելի փոխել առանց մյուս ակտիվ նյութի դեղաչափի փոփոխության։

ՀԱԿ֊ի առաջարկած «Հիմնական դեղերի ցուցակը» (2010 թ.) ընդգրկում է 18 բուժամիջոց, որոնք 2 կամ ավելի ակտիվ նյութերի խելամիտ զուգակցումներ են։ Դրանցից են՝ 
 սուլֆամեթօքսազոլ - տրիմեթոպրիմ (5:1) – Co-trimoxazol (Bactrim), 120, 480, 960, բաղադրիչները մանրէականգ են (бактериостатик), սակայն զուգակցված ձևը օժտված է բարձր մանրէասպան (бактерицид) ազդեցությամբ գրամ (+, -) մանրէների, պալարախտի հարուցիչների նկատմամբ։ 
 լևոդոպա – կարբիդոպա (10:1), Stalevo – 110, 275,
 լևոդոպա – բենսերազիդ (4:1), Madopar – 62,5; 125; 250, որոնք կիրառվում են պարկինսոնիզմի բուժման համար,
 ռիֆամպիցին – իզոնիազիդ և իզոնիազիդ–էթամբուտոլ՝ հակապալարախտային միջոցներ,
 օլեանդոմիցին-տետրացիկլին (1:2, Oletetrinum) և այլն։

Դեղերի դեղաբանական անհամատեղելիության տեսակներն են՝ ֆարմակակինետիկական և ֆարմակադինամիկական։

ֆարմակակինետիկական 

Ֆարմակակինետիկականի դեպքում մի նյութի ազդեցության տակ արյան մեջ փոխվում է մյուսի (կամ մետաբոլիտի) կոնցենտրացիան, ինչը կախված է դեղանյութի ներծծման, բաշխման, մետաբոլիզմի և արտաքսման պրոցեսներից։ Բոլոր նշված փուլերում զուգակցված դեղանյութերը (ԴՆ) կարող են փոխազդել միմյանց հետ և էապես ազդել միմյանց արդյունավետության վրա։ Դեղի ազդման հետ կապված այդ տարբեր ֆազերի ուսումնասիրությունները կարելի է իրագործել ֆիզիկական, քիմիական և կենսաբանական մեթոդներով, ինչպես նաև նյութի անմիջական ֆարմակադինամիկական ակտիվության որոշումով։

Ներծծում 
Թերապևտիկ նշանակություն ունի ստամոքսաղիքային համակարգից դեղի ներծծման արագությունն ու ամբողջականությունը։ Զուգակցված դեղերի հետ քիմիական փոխազդեցության արդյունքում կարող է փոխվել ստամոքսի կամ աղիների պարունակության թթվայնությունը, ինչը ազդում է այդ պարունակության անցմանը մարսողական համակարգ կամ փոխում է միկրոֆլորան։ Պրեպարատների մի մասը ճնշում է, մյուս մասը խթանում է այդ պրոցեսը (տե՛ս տետրացիկլիններ, X, c):

Բաշխում   
Դեղանյութերը թափանցելով արյան մեջ դարձելիորեն կապվում են արյան պլազմայի սպիտակուցների հետ (ոչ սպեցիֆիկ ընկալիչներ) և դրանց մի մասը մինչև սպիտակուցից ազատվելը չի մասնակցում կենսապրոցեսներին։ Որոշ նյութեր նպաստում կամ խանգարում են մյուսների փոխազդեցությանը սպիտակուցների հետ։ Շատ դեղանյութեր 90֊98%-ով կապվում են պլազմայի սպիտակուցների հետ (Phenylbutazone, Indometacinum, Sulfadimethoxinum, Warfarin…) և, եթե օրգանիզմ ներմուծվի այդ նույն սպիտակուցի նկատմամբ մեծ հակում ունեցող այլ նյութ, ապա առաջինները դուրս կմղվեն սպիտակուցների հետ առաջացրած կոմպլեքսից, կմեծանա արյան մեջ դրանց դեղաբանական ակտիվ ձևը, ինչը կտրուկ մեծացնում է դեղի թերապևտիկ կոնցենտրացիան կամ թունայնությունը։

Մետաբոլիզմ 
Անկախ օրգանիզմ ներմուծվելու ձևից, շփվելով կենսահեղուկների հետ, դեղը ենթարկվում է կառուցվածքային փոփոխությունների։ Պրոցեսն ընթանում է 2 փուլով, առաջինում այն վերածվում է մետաբոլիտների, որոնց ակտիվությունը ելային մոլեկուլի համեմատ կարող է լինել տարբեր կամ օժտված լինեն այլ դեղաբանական և թունավոր հատկություններով։ Այս փուլում գերակշռում են օքսիդացման ռեակցիաները, ինչը կենդանի օրգանիզմի էներգիայի կարևորագույն աղբյուրն է։ Երկրորդում (կոնյուգացում՝ մեթիլացում, սուլֆուրացում, ացիլացում, միացում գլյուկուրոնաթթվի, α-ամինաթթուների հետ)՝ դեղը ակտիվազրկվում է, թունազերծվում, դառնում է ջրալույծ և արտաթորվում է օրգանիզմից։ Դեղի կենսաձևափոխությունը կատարվում է լյարդում՝ միկրոսոմալային ֆերմենտների միջոցով, որոնց ակտիվությունը կարող է փոփոխվել այլ նյութերի հետ դրանց կապվելու հետևանքով։ Որոշ դեղանյութեր օրգանիզմում համարյա չեն փոփոխվում (ֆերմենտաինդուկտորներ), ինչի պատճառով խթանում են լյարդի կողմից դեղերի փոխարկումները կատալիզող ակտիվ ֆերմենտների սինթեզը (քնաբերներ՝ հատկապես բարբիտուրատներ, ներշնչակային թմրեցնող միջոցներ՝ դիէթիլեթեր, ֆտորոտան, ազոտի ենթօքսիդ, հոգեմետներ՝ ամինազին, ցավազրկողներ՝ բութադիոն, հակացնցումայիններ՝ դիֆենին, հակահիստամիններ՝ դիմեդրոլ, ռենտգենակոնտրաստ նյութեր, քլորօրգանական միացություններ, ալկոհոլ, թեյ, կոֆեին, նիկոտին, ինսեկտիցիդներ), ինչը արագացնում է զուգակցված դեղանյութի մետաբոլիզմը, նպաստում դրա թերապևտիկ էֆեկտի թուլացմանը։ Ֆենոբարբիտալի (նաև սուլֆանիլամիդների, սալիցիլատների…) և անուղղակի հակամակարդիչների (օր., սինկումար) զուգակցման դեպքում վերջինիս դեղաչափը ավելացվում է, իսկ բուժման պրոցեսում ֆենոբարբիտալն ընդհատելիս՝ առաջանում է արյունահոսության վտանգ։ Ֆենոբարբիտալն արագացնում է նույնիսկ էնդոգենային նյութերի՝ բիլիռուբինի, К և D վիտամինների… մետաբոլիզմը։ Որոշ դեպքերում ոչ բուժիչ դեղաչափերով առաջարկում են այն կիրառել լյարդի ֆունկցիան ակտիվացնելու համար (օր., դեղնախտի դեպքում)։ Դեղերի մետաբոլիզմի արագության վրա ազդում են տարիքը, ախտաբանական վիճակը, սեռը, դեղերի զուգակցումները, ծխախոտը, ալկոհոլը, սննդի բնույթը։ Արևքույրիկը (Зверобой) CYP3A44-ի հզոր ինդուկտոր է, փոքրացնում է օրալ հակաբեղմնավորիչների, հզոր իմունադեպրեսանտ ցիկլոսպորինի (կառաջանա վերապատվաստված օրգանների օտարացում), սիմվաստատինի, միդազոլամի կոնցենտրացիան արյան մեջ։

Ֆերմենտաինհիբիտորները ինակտիվացնող ֆերմենտների հետ կովալենտորեն կապվելով դանդաղեցնում են մետաբոլիզմի պրոցեսները, ինչը վտանգավոր է հատկապես դեղերի կանոնավոր ընդունման ժամանակ։ Մետրոնիդազոլը, լևոմիցետինը, ֆուրազոլիդոնը, ցեֆալոսպորինները, տետուրամը… ճնշում են ացետալդեհիդ դեհիդրոգենազ ֆերմենտի (ADF) ակտիվությունը, որի արդյունքում օրգանիզմում սպիրտից առաջացած ացետալդեհիդը չի վերածվում քացախաթթվի և թունավորում է օրգանիզմը (ջերմություն, հևոց, վախ, ճնշման անկում, մահ)։ Դեղնամորթների ~ 70%-ի մեջ այդ ֆերմենտը բացակայում է։ Ալկոհոլի և հակադեպրեսանտների, հոգեմետների, տագնապամարիչների, թմրեցնող ցավազրկողների զուգակցումը ճնշող ազդեցություն է թողնում ԿՆՀ-ի վրա, կլոֆելինի դեպքում՝ կոլապս, հիշողության կորուստ, մահ։

Ներկայում ուսումնասիրված է մրգահյութերի (հատկապես թուրինջի) ինհիբիտորային ազդեցությունը ցիտոքրոմ P-4504 3A4 (CYP3A4) իզոֆերմենտի ակտիվության վրա, որը մասնակցում է բոլոր հայտնի բուժամիջոցների մոտ 60%-ի մետաբոլիզմի պրոցեսներում։ Դա պայմանավորված է ֆուրանակումարիններով (բերգամիտին) և կենսաֆլավանոիդներով (նարինգին), որոնք կովալենտորեն կապվում են իզոֆերմենտի հետ՝ ակտիվազրկելով այն։ Ընդ որում այդ տեսակետից սպիտակ թուրինջը գերազանցում է կարմրին։ Ֆելոդիպինի, նիֆեդիպինի, որոնք CYP3A4-ի սուբստրատն են, ֆարմակակինետիկական կորից ներքև ընկած մակերեսը (AUC, XII, տե՛ս կենսամատչելիություն) զգալիորեն մեծանում է թուրինջի չոր էքստրակտի հետ զուգակցելիս։ Ներկայում հայտնի է, որ թուրինջի հյութն արյան արենահյութում (պլազմա) մեծացնում է կալցիումական մղանցքների պաշարիչներից ոչ միայն դիհիդրոպիրիդինային, այլև ֆենիլալկիլամինների (Verapamilum, ~ 1,45 անգամ), ինչպես նաև բենզթիազեպինների (Diltiazem) ածանցյալների, հակաառիթմիկների (Amiodarone), ստատինների (Simvastatin), հակաբիոտիկների (Clarithromycin), հոգեմետների կոնցենտրացիան։ Թուրինջի հյութը ճնշում է սիլդենաֆիլի (Sildenafil կամ Viagra) մետաբոլիզմը՝ արյան մեջ զգալիորեն մեծացնելով վերջինիս կոնցենտրացիան (XII, AUC1-ը AUC2-ի համեմատ), ինչը կարող է հանգեցնել հիպոտոնիայի կամ մահվան։ Մյուս հյութերը ևս օժտված են նույնանման հատկություններով, սակայն ավելի քիչ են ուսումնասիրված։

Արտաթորում 
Դեղանյութերի փոխազդեցությունը կարող է տեղի ունենալ նաև օրգանիզմից դրանց արտաքսման պրոցեսում, որի կարևորագույն ուղիներն են երիկամները և լեղին։ Մի դեղանյութն ազդում է մյուսի արտաքսման արագության վրա։ Մեզի թթվային ռեակցիան նպաստում է հիմնային և խոչընդոտում է թթվային բնույթի նյութերի արտաթորմանը։ Թթվային բնույթի նյութերով թունավորվելու դեպքում (օր., բարբիտուրատներով) ընդունում են նատրիումի հիդրոկարբոնատ կամ այլ հիմնային, իսկ ալկալոիդների դեպքում՝ թթվային բնույթի նյութեր (միջավայրի pH-ը փոխելու տարբերակը)։

Ֆարմակադինամիկական 
Ֆարմակադինամիկականի դեպքում ուսումնասիրում են դեղերի, ինչպես նաև դրանց մետաբոլիտների կողմից առաջացրած օրգանիզմի ֆունկցիաների փոփոխությունները։ Նյութերից մեկը կարող է ազդել մյուսի ինչպես հիմնական, այնպես էլ կողմնակի դեղաբանական էֆեկտի վրա։ Ֆարմակադինամիկական փոխազդեցության արդյունքում, ի տարբերության ֆիզիկականի և քիմիականի, փոխազդում են ոչ թե անմիջականորեն դեղանյութերը, այլ դրանց էֆեկտները, ինչի դեպքում հնարավոր է ինչպես ազդեցության փոխադարձ ուժեղացում, այնպես էլ էֆեկտի թուլացում՝ օրգանիզմի որոշակի կառուցվածքային և ֆունկցիոնալ համակարգերի վրա դեղերի հակառակ ազդեցության հետևանքով։ Մի նյութն ազդում է մյուսի դեղաբանական ազդեցության ծագման ու իրացման ընթացքի՝ ազդման մեխանիզմի վրա (մոլեկուլ-թիրախ) և լինում են ուղղակի (երբ ազդում են սուբստրատի վրա) և անուղղակի։ Այս անհամատեղելիությունն արտահայտվում է սիներգիզմի, (մասնակի դեպքը՝ գերգումարային սիներգիզմ), երբ սովորաբար դեղանյութերն ազդում են նույնանման մեխանիզմով (` համատեղ ազդեցություն) և անտագոնիզմի (մասնակի դեպքը՝ մասնակի անտագոնիզմ) երևույթներով։

Սիներգիզմ 
Սիներգիզմի (` միասին, erg` աշխատանք) երևույթը դեղանյութերի զուգակցման արդյունքում դեղի ազդման ուժի գերազանցումն է բաղադրիչներից յուրաքանչյուրի ազդման ուժը՝ նույն դեղաչափերի դեպքում։

Գերգումարային սիներգիզմը (ԳՍ, потенцирование) սիներգիզմի մասնակի դեպքն է, երբ զուգակցված բուժամիջոցը ազդեցությամբ գերազանցում է (երբեմն մի քանի անգամ) բաղադրիչների էֆեկտների գումարը։ Սիներգիզմի երևույթները վերաբերում են դեղերի ոչ միայն առաջնային, այլև վտանգավոր, կողմնակի երևույթներին (ստրեպտոմիցինի և ֆուրոսեմիդի զուգակցումը կարող է հանգեցնել օտոտոքսիկ բարդությունների՝ լսողության կորուստ, գլխապտույտ)։ Անհամատեղելիության այս տեսակները համարվում են հարաբերական, քանի որ տեղյակ լինելու դեպքում կարելի է կիրառել փոքրացված դեղաչափեր, հասնել բարձր արդյունավետության, խուսափել անցանկալի հետևանքներից, ստանալ տնտեսական օգուտներ։ Գերգումարային սիներգիզմի կանխատեսման որոշակի դրույթներ չկան, որի պատճառով այդ երևույթները, ցավոք, բացահայտվում և ուսումնասիրվում են դժբախտ դեպքերից հետո։

Անտագոնիզմ 
Անտագոնիզմը լինում է ուղղակի, անուղղակի, մասնակի, մեկ կամ երկկողմանի։ Անտագոնիստները կարող են ծառայել որպես հակաթույներ՝ ֆիզքիմիական եղանակներով վնասազերծել օրգանիզմում հայտնված թույները (օր., ունիտոլը) կամ հանդիսանալ թույների անտագոնիստներ ֆերմենտների և ընկալիչների վրա ազդելու միջոցով (ֆունկցիոնալ անտագոնիզմ)։

Ուղիղ անտագոնիզմը կոչվում է մրցակցային, երբ օրգանիզմում միաժամանակ շրջանառվում են քիմիական բնույթով և տարածական կառուցվածքով նման միացություններ։ Սուլֆանիլամիդները (XIII) և սուլֆանիլմիզանյութի ածանցյալները (XIV, պերօրալ հիպոգլիկեմիկ միջոցներ) պայքարում են բջջի միևնույն ընկալիչի հետ կապվելու համար, փոխադարձաբար ազդելով միմյանց կինետիկական պրոցեսների վրա։ Օրգանիզմում կարող են առաջանալ այդ դեղանյութերի գերդեղաբաժիններ՝ համապատասխան ծանր հետևանքներով (դիսբակտերիոզ, հիպոգլիկեմիա)։ Մրցակցային անտագոնիզմի երևույթ է նաև մորֆինի (XV) տոքսիկ ազդեցության վերացումը նալորֆինով (XVI): Տե՛ս նաև սուլֆանիլամիդները, XI):

Մեթոտրեքսատը բնական մետաբոլիտ է՝ պուրինային և պիրիմիդինային հիմքերի, ֆոլաթթվի կառուցվածքային նմանակը և մրցակցում է դրանց հետ՝ խախտելով նուկլեինաթթուների սինթեզը, արգելակում չարորակ գոյացումների աճը։

Անուղղակի անտագոնիզմի դեպքում ենթադրվում է, որ դեղերը միևնույն ընկալիչների վրա ազդում են տարբեր մեխանիզմներով։ Երկկողմանի անտագոնիզմի դեպքում դեղերը փոխադարձաբար ակտիվազրկվում են՝ անկախ ներմուծման հերթականությունից։ Լրիվ կամ մասնակի անտագոնիզմի (  - ներհակություն) դեպքում զուգակցված բուժամիջոցում ակտիվ նյութի հատկությունները լրիվ կամ մասնակիորեն վերանում կամ նվազում են այլ դեղանյութի ներկայությամբ։

Ֆենոբարբիտալի և պսևդոէֆեդրինի զուգակցման արդյունքում թուլանում է ֆենոբարբիտալի շշմեցնող ազդեցությունը, սակայն ուժեղանում է հակացնցումայինը (Fali-Lepsin, Գերմանիա), այսինքն, նկատվում են սիներգիզմի և մասնակի անտագոնիզմի երևույթների զուգակցում (սիներգո-անտագոնիզմ)։ Կիրառվում է էպիլեպսիաների դեպքում։

Պենիցիլինային բուժման ընթացքում հակացուցված է ասկորբինաթթվի, վիկասոլի, ցիանկոբալամինի կիրառումը, քանի որ դրանք մեծացնում են արյան մակարդելիությունը և օրգանիզմում կարող են զարգանալ տրոմբագոյացման պրոցեսներ։ Մանկական բնագավառում պենիցիլինների և լևոմիցետինի զուգակցումը մեծացնում է մենինգոկոկային սեպսիսից մահվան վտանգը։

Հակաբիոտիկները առանց խիստ անհրաժեշտության չի կարելի զուգակցել ջերմիջեցնող, քնաբեր, գլյուկոկորտիկոիդային (Cortisone, Hydrocortisone, Prednisolonum...) պատրաստուկների հետ։ Վերջին դեպքում զուգակցումը արդարացի է գլյուկոկորտիկոիդային, բայց ոչ հակաբիոտիկային թերապիայի դեպքում։ 
 
Մորֆինը օրգանիզմ ներմուծելիս շնչառական կենտրոնի հնարավոր ճնշումը խափանելու համար ներմուծում են ատրոպին, ինչը չի թուլացնում մորֆինի հիմնական էֆեկտը։

Սրտային գլիկոզիդները սրտի քրոնիկ անբավարարության դեպքում հիմնական բուժամիջոցներն են ինչը, ըստ երևույթին, պայմանավորված է Na+, K+ - ԱՏՖ-ազ ֆերմենտի (էներգիայով ապահովում է բջջային թաղանթի միջով Na+, K+ իոնների ակտիվ տրանսպորտը) արգելակման հատկությամբ, այսինքն խախտում է, այսպես կոչված նատրիումական պոմպի աշխատանքը, ինչի արդյունքում մեծանում է ներբջջային նատրիումի իոնների և փոքրանում կալիումի իոնների քանակը։ Հետևաբար, սրտային գլիկոզիդները չի կարելի զուգակցել նաև բենզոթիադիազինի ածանցյալների (K+ -ը չխնայող միզամուղների՝ հիպոթիազիդ, ֆուրոսեմիդ…), էթակրինաթթվի (Etacrynic acid կամ Uregit, ներկայում արգելված է ԱՄՆ-ում՝ բարձր օտոտոքսիկ հատկությունների պատճառով, առավել ևս վտանգավոր է այն նման հատկություններով այլ դեղերի հետ զուգակցելիս, օր., ամինագլիկոզիդների), կորտիկոստերոիդների… հետ, որոնք առաջացնում են հիպոկալեմիա։ Երկարատև կիրառումից սրտային գլիկոզիդները աստիճանաբար կուտակվում են օրգանիզմում, ինչն ավելի բնորոշ է մատնոցուկի, քիչ՝ ստրոֆանտի գլիկոզիդներին։ Դիաբետով և սրտային անբավարարությամբ տառապող մարդուն չի կարելի միաժամանակ նշանակել ինսուլին և սրտային գլիկոզիդներ՝ միոկարդի վրա հակասական էֆեկտի պատճառով։

Ասկորբինաթթուն նպաստում է պրոտրոմբինի առաջացմանը, այսինքն՝ բարձրացնում է արյան մակարդելիությունը։ Այս և բոլոր նման դեպքերում դեղը չի կարելի զուգակցել նույնանման (մակարդիչներ, վիտամին K) կամ հակառակ (հակամակարդիչներ՝ կումարինի ածանցյալներ) ազդեցությամբ բուժամիջոցների հետ։ Առաջին դեպքում ուժեղանում է դեղի ազդեցությունը, երկրորդ դեպքում չեզոքանում է այն, ինչը երկու դեպքում էլ խիստ վտանգավոր է։ Առաջին երևույթը, եթե անհրաժեշտ է, կարելի է օգտագործել, տեսականորեն սահմանելով զուգակցված բաղադրիչների առավել փոքր՝ հաշվարկված դեղաբաժիններ և ստանալ անհրաժեշտ արդյունավետություն։ Ասկորբինաթթվի մեծ դեղաբաժինները ճնշում են ենթաստամոքսային գեղձի ֆունկցիան, արյան մեջ բարձրացնում սալիցիլատների (մեզում բյուրեղների առաջացում՝ կրիստալուրիա), բենզիլպենիցիլինի, տետրացիկլինների տոկոսը։ Ասկորբինաթթուն մեծացնում է արյան մեջ սալիցիլատների (բյուրեղագոյացում), բենզիլպենիցիլինի, տետրացիկլինի կոնցենտրացիան և իջեցնում կումարինի ածանցյալների հակամակարդիչ էֆեկտը։ Նպաստում է աղիներում երկաթի միացությունների ներծծմանը, արագացնում էթանոլի արտամղումը արյան համակարգից։ Ասկորբինաթթուն զուգակցված ռուտինի հետ (Ascorutinum, 0,05 : 0,05 + 0,2 գ գլյուկոզ) կիրառում են մազանոթների թափանցելության մեծացման դեպքում, խիստ հակացուցված է շաքարախտի, տրոմբոֆլեբիտի, միզաքարային հիվանդությունների դեպքում, հղիության 1-ին եռամսյակում, 3-ից ցածր տարիքում։ Այս տվյալները պետք է հաշվի առնել ասկորբինաթթվի զուգակցումների ժամանակ։ Օրգանիզմում ասկորբինաթթվի, ինչպես նաև էրգոկալցիֆերոլի, տոկոֆերոլի, վիկասոլի փոխանակությունը խանգարվում է ռետինոլի ավելցուկից։

Տետրացիկլինների (IX, T) կանոնավոր կիրառումը կամ զուգակցումը լայն ազդման սպեկտրով այլ հակաբիոտիկների հետ կարող է առաջացնել սնկային հիվանդություններ, հանգեցնել աղիքային միկրոֆլորայի խախտման (դիսբակտերիոզ, որի առաջացման պատճառը հիմնականում սխալ դեղաբուժությունն է), հետևաբար, վտանգավոր են զուգակցումները նաև ինչպես ուղղակի (հեպարինոիդներ, Heparinum), այնպես էլ անուղղակի (կումարինի ածանցյալներ) ազդող հակամակարդիչների հետ, քանի որ վիտամին Կ-ն, որն օրգանիզմում մասնակցում է պրոտրոմբինային կոմպլեքսի կենսասինթեզին, սինթեզվում է աղիքային միկրոֆլորայում։ Հետևաբար, հնարավոր է արյունահոսություն (геморрагия): Հակաբիոտիկները առանց խիստ անհրաժեշտության չի կարելի զուգակցել ջերմիջեցնող, քնաբեր, գլյուկոկորտիկոիդային (Cortisone, Hydrocortisone, Prednisolonum...) բուժամիջոցների հետ։ Վերջին դեպքում զուգակցումը արդարացի է գլյուկոկորտիկոիդային թերապիայի դեպքում։

Ասպիրինը սովորաբար խմում են կաթով, որը պահպանում է ստամոքսի լորձաթաղանթը (այդ նպատակի համար ավելի հարմար է օմեպրազոլը), սակայն ներկայում համարում են, որ այդ դեպքում ասպիրինի ազդեցությունը լրիվ չեզոքանում է։ Կաթը թեյի, սուրճի հետ խմելիս ակտիվազրկում է կոֆեինի ~ 40%ը։

Նշումներ

Ծանոթագրություններ

Աղբյուրներ 
 Ռուդոլֆ Հակոբյան, Դեղերի անհամատեղելիությունը, Երևան, «Վահան», 1992, dex.am
 Д. А. Сычев, Г.С.Аникин и др, Фармакокинетическое взаимодействие лексредств с фруктовыми соками, ММА им. Сеченова, Москва, 
 Аскорутин – противопоказания к применению
 М. Д. Машковский, Лекарственные средства, “Новая волна”, 2012,
 Ռ. Հ. Հակոբյան, Քիմիայի և դեղագիտության համառոտ հանրագիտարան , Եր., «Եվրոպրինտ», 2016,
 Медицинская энциклопедия

Դեղագիտություն