Ֆենիլկետոնուրիա

Ֆենիլկետոնուրիա (Ֆենիլպիրոխաղողաթթվային թուլամտություն, Ֆելինգի հիվանդություն), ժառանգական հիվանդություն, որն առաջանում է ամինաթթվային շղթայի մետաբոլիզմի հիմնականում ֆենիլալանինի կուտակման ժամանակ։ Մարդը, որը ընդունում է սպիտակուցի մեծ քանակ պարունակող սննդանյութեր, նրա օրգանիզմում կարող է կուտակվել մեծ քանակությամբ ֆենիլալանին և նրա թունավոր մնացորդներ, ինչը առաջ է բերում կենտրոնական նյարդային համակարգի ծանր աղտահարման,որը դրսևորվում է մտավոր ծանր հետամնացության(մեթիլֆենոգլյուկոզային օլիգոֆրենիա)։ Ֆենիլկետոնուրիան այն եզակի ժառանգական հիվանդություններից մեկն է, որը բարեհաջող կերպով ենթարկվում է բուժման։

Պատմություն  
Ֆենիլկետոնուրիան առաջին անգամ հայտնաբերվել է նորվեգացի բժիշկ Իվարա Ասբյորն Ֆելինգայի կողմից, ով 1934 թվականին նկարագրեց հիպերալանինեմիայի հետ կապված մտավոր հետամնացության առաջացումը։ Նորվեգիայում այդ հիվանդությունը հայտնի է նաև որպես Ֆյոլլինգի հիվանդություն ի պատիվ Ֆյոլլինգի։
Հիվանդության բուժման մեթոդները առաջին անգամ մշակվել և բարեհաջող կերպով փորձարկվել է անգլիայում, Բիրմինգեմյան մանկական հոսպիտալում, 20-րդ դարի 50-ական թվականներին մի շարք բժիշկների կողմից, Խորսա Բիկկելիայի գլխավորությամբ, սակայն իրական հաջողությունը եկավ այն ժամանակ, երբ արդեն կարողանում էին վաղ հայտնաբերել և ախտորոշել նորածինների արյան բաղադրության մեջ ֆենիլալանինի քանակը (Գատրի մեթոդ, որը մշակվել է 1958-1961 թթ)։
Ժամանակի հետ, երբ ավելացան ֆենիլկետորուրիայի ախտորոշման և բուժման փորձերը, պարզ դարձավ, որ այս հիվանդության «պատասխանատուն» գեն է, որը հայտնի է որպես pah (eng.) ֆենիլալանինհիդրօքսիլազա։ Հայտնաբերվել և նկարագրվել են ֆենիլկետոնուրիայի նմանատիպ ձևեր, մշակված են բուժման նոր մեթոդներ։

Ազգագրություն 
Շատ դեպքերում (դասական ձև) հիվանդության պատճառ կարող են հանդիսանալ, լյարդի՝ ֆենիլալանին 4-հիդրօքսիլազա ֆերմենտի կենսագործունեության կտրուկ անկումը կամ ամբողջական դադարեցումը, որը սովորաբար կատալիզում է ֆենիլալանինից թիրոզինի փոխակերպման ռեակցիան։ Մինչև 1% դեպքերում ֆենիլկետոնուրիան ներկայացված է ատիպիկ ձևերով, կապված այլ գեներում նկատված մուտացիաների հետ,
որոնք պատասխանում են ֆերմենտների կոդավորման համար, որոնք նպաստում են Կո-ֆակտոր ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի - տետրահիդրոբիօպտերին (BH4)։ Հիվանդությունը ժառանգվում է աուտոսոմային ռեցեսիվ ձևով։
Հիվանդության տարածվածությունը տատանվում է բնակիչների տարբեր խմբերում. օրինակ, եվրոպոիդ ռասայի մոտ՝ ԱՄՆ-ում հանդիպում է միջինում 10000-ից 1-ի մոտ, ցուցանիշը չափազանց բարձր է թուրքիայում 2600-ից 1-ի մոտ։ Ֆինլանդիայում և Ճապոնիայում ֆենիլկետոնուրիայի ցուցանիշը չափազանց ցածր է 1 դեպք 100000-ից։ 1987 թվականին Սլովակիայում գնչուների որոշ խմբերում կատարված ուսումնասիրությունները ցույց տվեցին, որ ի շնորհիվ մոտ ազգակցական կապերի ֆենոլկետոնուրիան շատ բարձր է 40 ծնվածներից 1-ը հիվանդ է։

Պաթոգենեզ 
Որպես մետաբոլիկ արգելքի հետևանք օրգանիզմում տեղի է ունենում ֆենիլալանինի փոփոխականության խանգարումներ, ինչը առաջ է բերում թունավոր մնացորդների կուտակումներ՝ ֆենիլպիրոխաղողաթթվի և ֆենիլկաթնաթթվի, որոնք նորմայում գրեթե չեն առաջանում։ Բացի այդ, առաջանում են նաև այնպիսի նյութեր որոնք գործնականում բացակայում են ֆենիլէթիլամին և օրթոֆենիլացետատ, որոնց ավելցուկը գլխուղեղում առաջ է բերում լիպիդների մետաբոլիզմի խախտում։Ենթադրվում է, որ հենց դա էլ առաջ է բերում ինտելեկտի նվազում ընդհուպ մինչև հիմարության։ Ֆենիլկետոնուրիայի ժամանակ գլխուղեղի ֆունկցիաների խախտման մեխանիզմը մինչ օրս անհայտ է։ Ենթադրվում է, որ գլխուղեղի խախտման պատճառ կարող է հանդիսանալ թիրոզինի քանակի նվազումը և այլ մեծ ամինաթթուների, որոնք մրցակցության մեջ են մտնում ֆենիլալանինի հետ առաջացնելով գլխուղեղի արյան անոթների խցանումներ և դրսևորվում է ֆենիլալանինի ուղիղ տոքսիկ ազդեցությունը։

Ախտորոշում   

Ախտորոշումը կատարվում է թեստի միջոցով, որի ընթացքում որոշվում է արյան բաղադրության մեջ ֆենիլալանինի քանակը։ Որպես կանոն նորմայում ֆենիլալանինի քանակը օրգանիզմում կազմում է 1,4 մգ, իսկ ֆենիլկետոնամիզության դեպքում այն հասնում է 15-40 մգ-ի։ Քանի որ նորածնային շրջանում որոշ երեխաների արյան մեջ ժամանակավորապես կարող է դիտվել ֆենիլալանինի քանակի ավելացում, այդ իսկ պատճառով նրա ավելացումը ախտաբանական է համարվում միայն այն դեպքում, երբ գերազանցում է 8 մգ-ից։
Չբուժվող դեպքերում տեղի է ունենում ֆենիլալանինի քայքայման արգասիքների՝ ֆենիլկետոնների անցում մեզի բաղադրության մեջ (երեխայի օնտոգենեզի ընթացքում 10—12 օրից ոչ շուտ)։ Ֆենիլպիրոխաղողաթթվային թուլամտության ախտորոշման նպատակով լայնորեն կիրառվում է նաև մեզում ֆենիլպիրոխաղողաթթվի որոշման Ֆելինգի մեթոդը։Անհրաժեշտ է նկատի ունենալ, որ Ֆելինգի փորձը կարող է դրական լինել նաև հիստիդինեմիայի և ալկապտոնուրիայի դեպքում։ Ֆելինգի դրական փորձը նշանակություն ունի միայն հիվանդների նախնական հետազոտության ժամանակ, որից հետո պետք է կիրառվի հետազոտման կոմպլեքս մեթոդը։ Այն նաև հնարավորություն է տալիս որոշելու ֆենիլալանինհիդրօքսիլազ ֆերմենտի ակտիվությունը։ Գենի հետ կապված մուտացիաների ախտորոշման համար, որը պատասխանում է կո ֆակտորի սինթեզին, անհրաժեշտ է կատարել հավելյալ լաբորատոր ախտորոշիչ ուսումնասիրություններ։ Ֆենիլկետոնուրիայի դեպքում դիտվում է նաև հիպերամինոացիդուրա, որի հայտնաբերումը քրոմատոգրաֆիկ եղանակով նույնպես ախտորոշիչ միջոց է։ 
Ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդ երեխաները սովորաբար ունենում են կապույտ աչքեր, սպիտակ մաշկ։ Հարկ է նշել այն փաստը, որ նույնիսկ այն երեխաները, որոնք ըստ իրենց ազգային պատկանելության պետք է մաշկի մուգ գույն ունենան, նկատվում է մաշկի և մազերի բաց գույն։ Աչքերի, մազերի և մաշկի բաց գույնը բացատրվում է օրգանիզմում մելանին ֆերմենտի անբավարար քանակով, որը սինթեզվում է թիրոզինից։ Հիվանդների մոտ նկատվում է վառ արտահայտված քնկոտություն, բնորոշ է նաև յուրահատուկ «մկան» հոտը, որը պայմանավորված է մեզի հետ ֆենիլացետատի արտազատումով։Մտավոր թերզարգացումից բացի, ֆենիլկետոնամիզության դեպքում լինում են նաև էպիլեպտանման ցնցումներ, որոնք տարիքի հետ պակասում են։ Ավելի մեծ տարիքում ցնցումները կրում են փոքր նոպաների բնույթ։ Այս հիվանդների մի մասի մոտ դիտվում է մկանային հիպերտոնիա, որը դողոց կամ աթեոթոզանման շարժումներ է առաջացնում։ Ջլային ռեֆլեքսները բարձրացած են լինում ինչի պատճառով էլ հիվանդները քայլում են երերալով, ոտքերը միմյանցից բավականին հեռու դնելով, փոքր քայլերով։ Ծանր դեպքերում նրանք խուսափում են քայլելուց և մեծ մասամբ նստում են ոտքերը ամուր ծալած ընդունելով «դերձակի դիրք»։
Ֆենիլկետոնամիզությունով տառապող մարդկանց մաշկը հատկապես զգայուն է լինում արևի ճառագայթների նկատմամբ, այն ենթարկվում է տարբեր ախտաբանական փոփոխությունների, որոնք ավելի հաճախ դրսեվորվում են՝ էկզեմաների, դերմատիտների ձևով։ Նկատվում է նաև խիստ քրտնոտություն և վերջույթների կապտուկ (ակրոցիանոզ)։
Ֆենիլկետոնուրիայով, 2-4 ամսականից, հիվանդների մոտ երևան են գալիս հիվանդությանը բնորոշ ախտորոշիչներ, ինչպիսիք են հոգնածությունը, քնկոտությունը, գրգռվածությունը, էկզեմա, ունենում են փսխումներ։ Հիվանդների մոտ կլինիկական ախտորոշիչները հատկապես ավելի վառ են արտահայտվում կյանքի առաջին տարվա երկրորդ կեսին, երբ երեխայի մոտ բնորոշվում են հոգեկան և մտավոր թերզարգացում։ Սովորաբար ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդ երեխաները ուշ են նստում, հուզական ոլորտը, ակտիվ ուշադրությունը խանգարվում են։ Որպես կանոն նման երեխաները կամ ուշ են սկսում խոսել, կամ խոսում են կակազելով կամ բացարձակապես չեն խոսում։

Բուժումը 
Ըստ ժամանակակից ախտաբանության, պաթոլոգիական փոփոխություններից ամբողջական խուսափելու համար,անհրաժեշտ է ծնված օրվանից մինչև սեռահասունությունը սահմանափակել սննդի միջոցով օրգանիզմ ֆենիլալանինի ներմուծումը։
Հետագայում, չնայած նրան, որ բուժումը սկզբնական շրջանում թողնում է որոշակի ազդեցություն, այն իզորու չէ վերացնել սկզբում զարգացող գլխուղեղի հյուսվածքների անվերադարձ փոփոխությունները։
Մի շարք ժամանակակից գազավորված ըմպելիքներ, մաստակներ և բուժիչ դեղամիջոցներ իրենց բաղադրության մեջ պարունակում են ֆենիլալանին դիպեպտիդասպարտամի տեսքով, ինչի մասին արտադրողները պարտավոր են նշագրել պիտակի վրա։ Օրինակ, մի շարք ոչ ալկոհոլային խմիչքների վրա պիտակի նշագրումից հետո գրվում է սննդային արժեքը, որտեղ պարտադիր կերպով նշվում է, որ խմիչքը պարունակում է ֆենիլալանինի աղբյուր և ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդներին հակացուցված է օգտագործել։ 
Ծննդատներում երեխայից 3 - 4 օր վերցնում են արյան փորձանմուշ և անց են կացնում նորածինի ամբողջական հետազոտություն որպեսզի պարզեն ժառանգական խախտումները և նյութափոխանակության խանգարումները։ Այս հետազոտությունների ընթացքում կարող ենք հայտնաբերել ֆենիլկետոնուրիան և որպես հետևանք հնարավոր է սկզբնական բուժում սկսել հետագա բարդություններից խուսափելու համար։ 
Ֆենիլպիրոխաղողաթթվային թուլամտությունը փորձել են բուժել ֆենիլալանինօքսիդազա ֆերմենտով, որը արդյունք չի տվել։ Ներկայումս նշանակվում է ֆենիլալանին չպարունակող սննդաբուժություն, որը առաջարկվում է մինչև հինգ տարեկան հիվանդ երեխաներին։ Բուժումը կատարվում է հետևյալ կերպ.
Առաջին. սկզբից կատարվում է ախտորոշում, հաստատվելուց հետո, տևում է 10-20 օր, նշանակվում է խիստ դիետա, մինչև սեռական հասունությունը, ֆենիլալանինից լրիվ զուրկ սննդակարգով։ Մի շարք բժիշներ գտնում են, որ անհրաժեշտ է դիետան կիրառել մինչև կյանքի վերջ։ Նրանց առաջարկած դիետան միանշանակ բացառում էր միսը, ձկնատեսակները, կաթնամթերքները և այլ սննդանյութեր որոնք պարունակում են կենդանական և որոշակի բուսական սպիտակուցներ։ Սպիտակուցի պահանջը լրացվում է ֆենիլալանինից զուրկ ամինաթթուների խառնուրդներով՝ հիդրոլիզատային սպիտակուցներով։ Իսկ ինչ վերաբերվում է ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդ նորածին երեխաներին, ապա նրանց կրծքով կերակրելը հնարավոր է և կարող է նույնիսկ լինել հաջող եթե պահպանվեն որոշ սահմանափակումներ։
Երկրորդ. այս փուլում կատարվում է ֆենիլալանինի քանակի խիստ սահմանափակում։ Այս շրջանում սննդաբաժնի մեջ զգուշությամբ մտցնում են կենդանական ծագման սննդանյութեր, այն հաշվով, որ ֆենիլալանինի քանակը օրվա մեջ չգերազանցի 20-25 մգ` յուրաքանչյուր 1 կգ մարմնի զանգվածին։
Երրորդ. այս փուլում հիվանդին տրվում է այնպիսի սննդաբաժին, որի մեջ ֆենիլալանինի քանակը շատ քիչ է։ Դա անհրաժեշտ է այն պատճառով, որ ֆենիլալանինի երկարատև սահմանափակումը կարող է բերել սեփական սպիտակուցների քայքայմանը։ Սպիտակուցների քայքայումից խուսափելու համար հիվանդին տրվում է կաղամբ, գազար, լոլիկ, սոխ, խնձոր, խաղող, նարինջ, մուրաբաներ, մեղր։ Սննդաբաժնից հանվում է մսամթերքը, ձուն, պանիրը, շոկոլադը, խմորեղենը։ Կարտոֆիլը և կաթը նշանակվում են սահմանափակ քանակությամբ։ Սպիտակուցի, ճարպերի և ածխաջրերի հարաբերությունը պետք է համապատասխանի տարիքային պահանջին։ Սննդի օրվա կալորիականությունը պետք է նորմայից 10-12%-ով ավելի լինի։
Ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդի դիետայի հաշվարկը կատարում է բժիշկը, հաշվի առնելով հիվանդի պահանջը ֆենիլալանինի նկատմամբ և նրա թույլատրելի քանակը։

ֆենիլալանինի պահանջը ֆենիլկետոնուրիայով հիվանդների համար.

Բուժումը կատարվում է արյան մեջ և մեզում ֆենիլալանինի ու նրա փոխանակության քանակական որոշման հսկողության տակ։
Ելնելով այն հանգամանքից, որ բուժման արդյունավետությունն ուղիղ համեմատական է նրա կիրառման ժամկետին, անհրաժեշտ է բոլոր նորածիններին և վաղ մանկական տարիքի երեխաներին ենթարկել մասսայական հետազոտման՝ ֆենիլկետոնուրիայի վերաբերյալ։ Հիվանդության վաղ հայտնաբերումը և ժամանակին սկսած բուժումը կարող են կանխել ծանր թուլամտության հետագա զարգացումը։ Դա հատկապես կարևոր է այն պատճառով, որ ավելի մեծ տարիքում հիվանդներն աստիճանաբար ձեոք են բերում ֆենիլալանինը յուրացնելու ունակություն։
Հիվանդության մի շարք թույլ տեսակներ ենթարկվում են բուժման Կո-ֆակտոր տետրահիդրոբիոպտերինի միջոցով։
Սակայն այսօր ֆենիլկետոնուրիայի բուժման ավելի արդյունավետ միջոցներ են փնտրվում, որոնցից հատկանշական է առանձնացնել ֆենիլալանինլիազա բուսական ֆերմենտի միջոցով, որը օրգանիզմում վեր է ածվում ֆենիլալանինի անվնաս մետաբոլիտի և գենոթերապիա՝ հիմնված վիրուսային վեկտորի գիտելիքների վրա, որը պարունակում է ֆենիլալանին հիդրօքսիլազայի գենը։ Այդ մեթոդները դեռևս բժշկական լաբորատորիաների պատերից դուրս չեն եկել։ Ատիպիկ ձևերը չեն ենթարկվում դիետոթերապիայի և բուժվում են դեղանյութերի՝ տետրահիդրոբիոպտերինի կամ նրա սինթետիկ անալոգների՝ սապրոպտերինի ներմուծման միջոցով):

Ծանոթագրություններ 

Ֆիզիոլոգիա
Հազվադեպ հանդիպող հիվանդություններ