Կորիզային ընկալիչներ

Կորիզային ընկալիչներ, մոլեկուլային կենսաբանությունում` սպիտակուցային բնույթի ընկալիչների տեսակ, որոնք ընկալունակ են ստերոիդային, վահանագեղձի յոդ պարունակող հորմոնների, ինչպես նաև մի շարք այլ մոլեկուլների նկատմամբ։

Կորիզային ընկալիչները տրանսկրիպցիայի գործոններ են, քանի որ կարող են անմիջականորեն միանալ ԴՆԹ-ին և այլ սպիտակուցների հետ կարգավորել գեների էքսպրեսիան։ Կորիզային ընկալիչներով գենի էքսպրեսիան սովորաբար կատարվում է այն դեպքում, երբ լիգանդը միանում է ընկալչին։ Սրա արդյունքում ընկալիչը ձևափոխվում է (կոնֆորմացվում) և ակտիվանում, որից հետո` հարուցում գենի էքսպրեսիա։ Այս հատկության շնորհիվ կորիզային ընկալիչները կարգավորում են օրգանիզմի զարգացումը, հոմեոստազն ու նյութափոխանակությունը։

Կորիզային ընկալիչները ընկալիչների մյուս տեսակներից տարբերվում են միայն մեկ հատկությամբ՝ կարողանում են անմիջապես կապվել և կարգավորել ԴՆԹ-ի էքսպրեսիան: Որպես արդյունք, կորիզային ընկալիչները կարևոր նշանակություն ունեն սաղմնային զարգացման և հետծննդյան շրջանում հոմեոստազի կարգավորման համար։

Սրանք դասակարգվում են ըստ ազդման մեխանիզմի և բնույթի։

Տարածվածություն 
Կորիզային ընկալիչները բնորոշ են միայն կենդանական բջիջներին և չեն հանդիպում բույսերի, սնկերի, ջրիմուռների և նախակենդանիների մոտ։ Երկու տեսակի ընկալիչներ հայտնաբերվել են Amphimedon queenslandica սպունգի, երկուսը՝ Mnemiopsis leidyi սանրակրի չորսը՝ Trichoplax adhaerens-ի և 17-ը՝ Nematostella vectensis աղեխորշավորների մոտ։ C. elegans նեմատոդի մոտ կա 270 կորիզային ընկալիչ։ Մարդիկ, մկներն ու առնետներն ունեն համապատասխանաբար 48, 49 և 47 տեսակի ընկալիչներ։

Լիգանդներ 
 

Լիգանդներն այն նյութերն են, որոնք միանում են և ակտիվացնում ընկալիչներին։ Լիգանդները ճարպալույծ հորմոններ են, վիտամիններ (A, D), քսենոբիոտիկներ։ Քանի որ գեների մեծամասնության էքսպրեսիան կարգավորվում է կորիզային ընկալիչների կողմից, վերջիններիս ակտիվացնող լիգանդները կարող են խորը ազդեցություն թողնել օրգանիզմի վրա։

Այս գեներից շատերը կապված են տարբեր հիվանդությունների առաջացման հետ, որն էլ բացատրում է, թե ինչու ԱՄՆ Սննդի և դեղամիջոցների վերահսկման դեպարտամենտի կողմից հաստատված դեղամիջոցների շուրջ 13 %-ը կորիզային ընկալիչներ են։
 
Կորիզային ընկալիչներից որոշները «որբ ընկալիչներ» են, քանի որ սրանց ներսածին (էնդոգեն) լիգանդները դեռևս անհայտ են։ Այս ընկալիչներից որոշները (FXR, LXR, և PPAR) կապում են նյութափոխանակային տարբեր միջանկյալ նյութեր՝ ճարպաթթուներ, լեղաթթուններ և այլն։ Հետևաբար, այս ընկալիչները կարող են գործել որպես նյութափոխանակային սենսորներ։ Կորիզային այլ ընկալիչներ (CAR և PXR) գործում են որպես քսենոբիոտիկների սենսորներ՝ կարգավորելով ցիտոքրոմ P450 ֆերմենտի էքսպրեսիան, որը փոփոխում է այս քսենոբիոտիկներին։

Կառուցվածք 

Կորիզային ընկալիչների մեծ մասի մոլեկուլային զանգվածը տատանվում է 50,000-100,000 դալտոնի սահմաններում։

Սրանք կազմված են կառուցվածքային հետևյալ դոմեններից.

 (A-B) N-ծայրային կարգավորիչ դոմեն - պարունակում է ակտիվացնող ֆունկցիա 1 (AF-1), որի գործունեությունը կախված չէ լիգանդի առկայությունից։ AF-1-ի տրանսկրիպցիա առաջացնելու ընդունակությունը շատ թույլ է, սակայն E դոմենում գտնվող AF-2-ի հետ մասնակցում է գեների էքսպրեսիային։ A-B դոմենը խիստ տարբեր է տարբեր ընկալիչներում։ 
 (C) ԴՆԹ կապող դոմեն (DBD) - պարունակում է երկու ցինկային մատ, որոնք կապում են ԴՆԹ-ի յուրահատուկ հորմոնային պատասխանի տարրերին (hormone response elements - HRE)։
 (D) Առանցքային շրջան - շարժուն դոմեն է, կապում է ԴՆԹ և լիգանդ կապող դոմեններն իրար հետ։
 (E) Լիգանդ կապող դոմեն (LBD) - ունի կայուն կառուցվածք։ Չորրորդային կառուցվածքը կազմված է երեք հակազուգահեռ ալֆա պարույրներից, որոնց մի կողմից սահմանակցվում են երկու, իսկ մյուս կողմից՝ երեք այլ ալֆա պարույրներ։ Լիգանդ կապող ճեղքը դոմենի ներսի կողմում է՝ հակազուգահեռ 3 ալֆա պարույրներից ներքև։ Լիգանդ կապող դոմենը պարունակում է նաև ակտիվացնող ֆունկցիա 2 (AF-2), որի գործունեությունը կախված է լիգանդի առկայությունից։
 (F) C-ծայրային դոմեն - տարբեր ընկալիչներում ունի տարբեր հաջորդականություն։

N-ծայրը (A/B), ԴՆԹ կապող (C) և լիգանդ կապող (E) դոմենները բավականին կայուն են և անկախ միմյանցից, մինչդեռ D և, մասնակիորեն, C ծայրային դոմենները բավականին փոփոխական են։ Դոմենների ուղղվածությունը խիստ տարբեր է։

Գործունեության մեխանիզմ 

Կորիզային ընկալիչները բազմաֆունկցիոնալ սպիտակուցներ են։ Կախված ազդման մեխանիզմից և լիգանդի բացակայության դեպքում նրանց դիրքից, ընկալիչները բաժանվում են երկու խմբի։

Փոքր չափսերի ճարպալույծ մոլեկուլներն անցնում են բջջաթաղանթով և կապվում ցիտոզոլում (I տիպի ընկալիչ) կամ կորիզում (II տիպի ընկալիչ) տեղակայված ընկալիչներին։ Միանալուց ընկալիչը ձևափոխվում է և կախված ընկալչի տիպից, կասկադային մեխանիզմով գործի են դրվում են մի շարք գործընթացներ, որոնք վերջում առաջցնում են գեների էքսպրեսիա։ Կորիզային ընկալիչների ևս երկու տեսակ կա. III տիպը նման է I տիպին, իսկ IV տիպը միացած է լինում ԴՆԹ-ին։

I տիպի ընկալիչ
Այս ընկալիչները տեղակայված են ցիտոզոլում։ Երբ լիգանդը միանում է ընկալչին, ջերմային շոկի սպիտակուցն անջատվում է, սպիտակուցը՝ հոմոդիմերացվում, ընկալիչը տեղափոխվում է ցիտոզոլից կորիզ և կապվում ԴՆԹ-ի հատուկ տեղամասի հետ, որը հայտնի է հորմոնային պատասխանի տարր անվամբ։ I տիպի կորիզային ընկալիչների ենթատիպ 3-ի ներկայացուցիչներն են անդրոգենային, էստրոգենային, գլյուկոկորտիկոիդային և պրոգեստերոնային ընկալիչները։

Նշվում է, որ կորիզային ընկալիչների ենթատիպ 2-ի որոշ ընկալիչներ հորմոնային պատասխանի տարրերի շրջված կրկնությունների փոխարեն կարող են կապվել ուղիղ կրկնություններին:

Կան նաև կորիզային «որբ ընկալիչներ»։

Կորիզային ընկալչի և ԴՆԹ-ի համալիրն ակտիվացնում է գենի որոշակի հատված։ Սրա վերջնական արդյունքում ձևավորված ի-ՌՆԹ-ի օժանդակությամբ սինթեզվում են այն սպիտակուցները, որոնք պատասխանատու են բջջում կատարվող գործընթացների փոփոխման համար։

II տիպի ընկալիչ
II տիպի ընկալիչներն, ի տարբերություն I տիպի, անկախ լիգանդի առկայությունից, տեղակայված են կորիզում։ Բացի այդ, ԴՆԹ-ի հետ այս ընկալիչները կապվում են որպես հետերոդիմերներ (սովորոբար՝ RXR-ի հետ)։ Լիգանդի բացակայության դեպքում II տիպի կորիզային ընկալիչները հիմնականում միացված են ճնշող (կոռեպրեսոր) սպիտակուցներին, որոնք ճնշում են գեների էքսպրեսիան։ Լիգանդի միացման դեպքում ճնշող սպիտակուցները տրոհվում են, իսկ դրանց փոխարենն առաջանում են կոակտիվացնող սպիտակուցները։ Այլ սպիտակուցները, ներառյալ ՌՆԹ պոլիմերազը, նպաստում են ի-ՌՆԹ-ի առաջացմանը, որի վերջնական արդյունքը սպիտակուցների սինթեզն է։

II տիպի կորիզային ընկալիչներն ունեն 1 ենթաընտանիք, որը ներառում է ռետինաթթվի ընկալիչը, ռետինոիդային X ընկալիչն ու թիրոիդային հորմոնների ընկալիչը։

III տիպի ընկալիչ
III տիպի կորիզային ընկալիչները նման են I տիպի ընկալիչներին, և երկուսն էլ կապվում են ԴՆԹ-ին՝ հոմոդիմերների տեսքով։ Սակայն III տիպի ընկալիչներն, ի տարբերություն I տիպի ընկալիչների, կապվում են ուղիղ կրկնություններին:

IV տիպի ընկալիչ
IV տիպի կորիզային ընկալիչները կապվում են թե որպես մոնոմերներ, թե որպես դիմերներ, սակայն հորմոնային պատասխանի տարրի մեկ կեսին ընկալչի ԴՆԹ կապող մեկ դոմենն է միայն կապվում։

Կոկարգավորիչ (կոռեգուլյատոր) սպիտակուցներ 
Հորմոնային պատասխանի տարրին միացված կորիզային ընկալիչները հավաքագրում են այլ սպիտակուցներ (սրանք կոչվում են տրանսկրիպցիայի կոկարգավորիչներ), որոնք խթանում են կամ ճնշում համապատասխան թիրախային գենի տրանսկրիպցիան մՌՆԹ-ի վրա։ Այս կոկարգավորիչներն ունեն տարբեր ֆունկցիաներ։ Օրինակ, քրոմատինի վերամոդելավորում (թիրախային գենը տրանսկրիպցիայի համար դառնում է շատ թե քիչ հասանելի), կամ այլ կոակտիվատոր սպիտակուցների միացման կայունացում։ Կորիզային ընկալիչները կարող են կապել կոկարգավորիչ սպիտակուցների կոնկրետ քանակ և ուղղակիորեն կամ անուղղակիորեն ազդել տրանսդուկցիայի բջջային մեխանիզմների վրա։

Կոակտիվատորներ 
Ագոնիստ լիգանդի և կորիզային ընկալչի միացման արդյունքում ընկալիչը ձևափոխվում է և միանում կոակտիվացնող սպիտակուցներին։ Այս սպիտակուցները հաճախ ունեն ներքին հիստոն ացետիլտրանսֆերազ, որը թուլացնում է հիստոնների կապը ԴՆԹ-ի հետ և դրանով նպաստում գենի տրանսկրիպցիային։

Ճնշողներ (կոռեպրեսորներ) 
Անտագոնիստ լիգանդների միացումը կորիզային ընկալիչներին հարուցում է ընկալչի այնպիսի ձևափոխում, որի արդյունքում այն միանում է ճնշող (կոռեպրեսոր) սպիտակուցին։ Այս սպիտակուցներն, իրենց հերթին, հավաքագրում են հիստոն դեացետիլազներին, որոնք էլ ամրացնում են հիստոնների կապը ԴՆԹ-ի հետ և ճնշում գենի տրանսկրիպցիան։

Ագոնիստներ և անտագոնիստներ

Ագոնիստներ 
Ագոնիստներ են այն կողմնակի նյութերը, որոնք ազդելով ընկալիչների վրա, թողնում են նույն ազդեցությունը, ինչ ընկալիչների բնական լիգանդները։ Ներսածին լիգանդների (էստրոդիոլ, տեստոստերոն և այլն) ակտիվությունը, երբ նրանք կապված են ընկալիչներին, կարգավորում է գեների էքսպրեսիան։ Լիգանդով գենի էքսպրեսիայի խթանումը կոչվում է ագոնիստի պատասխան: Ներսածին (բնական) լիգանդներից բացի կորիզային ընկալիչները կարող են ակտիվանալ նաև որոշ սինթետիկ լիգանդներով։ Օրինակ, գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչը կարող է ակտիվանալ հակաբորբոքային դեղամիջոց դեքսամեթազոնով։

Անտագոնիստներ 
Կան սինթետիկ լիգանդներ, որոնք շրջափակում են բնական լիգանդների կամ ագոնիստների ազդեցությունը, քանի որ մրցակցային ձևով կապվում են ընկալիչների այն տեղամասերին, որոնց պետք է միանան ակտիվացնող լիգանդները։ Նման լիգանդները համարվում են անտագոնիստներ։ Օրինակ՝ միֆեպրիստոն դեղը, որը կապվում է գլյուկոկորտիկոիդային և պրոգեստերոնային ընկալիչներին, շրջափակում է համապատասխանաբար կորտիզոլ և պրոգեստերոն հորմոնների ազդեցությունը։ Անտագոնիստ լիգանդների ազդեցությամբ ընկալիչն այնպես է ձևափոխվում, որ ճնշվում է կոակտիվատորի և խթանվում կոռեպրեսորի կապումը։

Ներհակ ագոնիստներ 
Որոշ կորիզային ընկալիչներ ագոնիստների բացակայության դեպքում թույլ չափով կարող են խթանել գենի տրանսկրիպցիան (սա կոչվում է հիմային ակտիվություն)։ Այն սինթետիկ լիգանդները, որոնք նվազեցնում են կորիզային ընկալիչների հիմային ակտիվությունը, կոչվում են ներհակ (հակադարձ) ագոնիստներ (inverse agonists):

Ընտրողական ընկալչային մոդուլյատորներ 
Որոշ դեղամիջոցներ, որոնք ազդում են կորիզային ընկալիչների միջոցով, մի տեսակի հյուսվածքում թողնում են ագոնիստական, իսկ մյուսում՝ անտագոնիստական արդյունքներ։ Նման ագոնիստական-անտագոնիստական ազդեցություններ ունեցող դեղամիջոցները կոչվում են ընտրողական ընկալչային մոդուլյատորներ: Դրանցից են ընտրողական անդրոգեն ընկալչային մոդուլյատորը, ընտրողական էստրոգեն ընկալչային մոդուլյատորը և ընտրողական պրոգեստերոն ընկալչային մոդուլյատորը: Ընտրողական ընկալչային մոդուլյատորների ազդման մեխանիզմը խստորեն կախված է լիգանդի և ընկալչի քիմիական կառուցվածքից։ Այն հյուսվածքներում, որտեղ կոակտիվատոր սպիտակուցների խտությունն ավելի բարձր է, քան կոռեպրեսորներինը, լիգանդները գործում են որպես ագոնիստներ։ Դրան հակառակ, այն հյուսվածքներում, որտեղ շատ են կոռեպրեսորները, լիգանդները գործում են որպես անտագոնիստներ։

Այլընտրանքային մեխանիզմներ

Անդրճնշում 
Կորիզային ընկալիչների ազդման ամենատարածված մեխանիզմը նրանց միացումն է ԴՆԹ-ի հորմոնային պատասխանի տարրին: Այս մեխանիզմը կոչվում է անդրակտիվացում (տրանսակտիվացում): Սակայն, որոշ կորիզային ընկալիչներ կարող են կապվել ոչ միայն ԴՆԹ-ին, այլև այլ տրանսկրիպցիայի գործոններին ևս։ Այս միացումը սովորաբար ապաակտիվացնում է երկրորդ տրանսկրիպցիոն գործոնին և կոչվում է անդրճնշում (տրանսռեպրեսիա)։ Անդրճնշող ընկալիչների օրինակներ են գլյուկոկորտիկոիդային ընկալիչները։ Բացի այդ, ընտրողական գլյուկոկորտիկոիդային ընկալչային որոշ ագոնիստներ կարող են ակտիվացնել վերոհիշյալ ընկալիչներին անդրճնշման, քան թե անդրակտիվացման մեխանիզմով։ Սա ընտրողաբար բարձրացնում է ընտրողական գլյուկոկորտիկոիդների ցանկալի հակաբորբոքային և ոչ ցանկալի նյութափոխանակային արդյունքների բաժանումն իրարից։

Ոչ գենային մեխանիզմ 
Կորիզային ընկալիչների ազդեցությունը գեների վրա և արդյունքի երևան գալը տևում է ժամեր, քանի որ այս գործընթացները բազմափուլ են և բազմագործոնային։ Սակայն դիտարկումները ցույց են տալիս, որ շատ ընկալիչների արդյունքներ (իոնային անցուղիների ակտիվության փոփոխություն) երևան են գալիս մի քանի րոպե անց։ Սա նշանակում է, որ կորիզային ընկալիչները կարող են ունենալ նաև ազդման այլ՝ ոչ գենային ուղիներ, որոնք տարբերվում են վերը նկարագրվածից։ Այն ժամանակ, երբ կորիզային ընկալիչների ոչ գենային ազդեցության մոլեկուլային թիրախները դեռ հայտնի չէին, կարծում էին, որ կան ընկալիչների տեսակներ, որոնք կապված են թաղանթի հետ, և ոչ թե տեղադրված ցիտոպլազմայում կամ կորիզում։ Բացի այդ, թաղանթին միացված ընկալիչները գործում են այլընտրանքային ազդանշանային տրանսդուկցիոն ուղով, որը ներգրավված չէ գենի կարգավորման մեխանիզմում։

Թիրոիդային հորմոնի կորիզային TRβ ընկալչով ոչ գենային ազդանշանման մոլեկուլային մեխանիզմը ներառում է ֆոսֆատիդիլինոզիտոլ 3-կինազը (PI3K): Այս ազդանշանումը կարող է շրջափակվել TRβ-ում մեկ թիրոզինի փոխարինմամբ ֆենիլալանինով։ Նման մկների հիպոկամպում թուլանում է սինապսային գործունեությունն ու սինապսային ճկունությունը։

Ընկալիչների տեսակներ  

Ստորև ներկայացվում են մարդկանց մոտ հանդիպող 48 հայտնի կորիզային ընկալիչներ, ինչպես նաև մի քանիսը, որոնք մարդկանց մոտ չեն լինում։

Պատմություն 
Ստորև ներկայացվում է կորիզային ընկալիչների հետազոտման համառոտ պատմությունը։

 1905 – Էռնեստ Սթարլինգը ներմուծեց հորմոն եզրույթը։
 1926 – Էդվարդ Կալվին Կենդալն (Edward Calvin Kendall) ու Թադեուս Ռեյխստեյնն (Tadeus Reichstein) անջատեցին և որոշեցին կորտիզոնի և թիրոքսինի կառուցվածը։
 1929 – Ադոլֆ Բութենանդթն (Adolf Butenandt) ու Էդվարդ Ադելբերտ Դոյսին (Edward Adelbert Doisy) անկախ իրարից անջատեցին և որոշեցին էստրոգենի կառուցվածը։
 1958 – Էլվուդ Ջենսենն (Elwood Jensen) անջատեց էստրոգենի ընկալիչը։
 1980-ականներ – էստրոգենների, գլյուկոկորտիկոիդների, թիրոիդային հորմոնների ընկալիչների կլոնավորում Պիեռ Չամբոնի (Pierre Chambon), Ռոնալդ Էվանսի (Ronald Evans) և Բյորն Վենստրյոմի (Björn Vennström) կողմից համապատասխանաբար։

Պատկերներ

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 

 
 
 
 
 
 The Estrogen Receptor (II): Molecular & Cellular Mechanisms
 Nuclear Protein receptor in youtube
 MECHANISM OF HORMONE ACTION in youtube

Ընկալիչներ
Կենսաքիմիա