Վարֆարին

Վարֆարին, վաճառվում է Կումադին բրենդային անվանումով, դեղամիջոց, որը կիրառվում է որպես հակակոագուլյանտ (արյան մածուցիկությունը նվազեցնող)։ Այն լայնորեն կիրառվում է արյան մակարդուկների բուժման ժամանակ, ինչպիսիք են խորը երակային թրոմբզը և թոքային էմբոլիա ինչպես նաև ինֆարկտի կանխարգելման համար այն անձանց մոտ, ովքեր ունեն նախասրտելի թրթռում, սրտի փականային արատներ կամ սրտի արհեստական փականներ։ Ոչ շատ հաճախ այն կիրառվում է ST-հատվածի բարձրացումով ուղեկցվող սրտամկանի ինֆարկտի և օրթոպեդիկ վիրահատությունների ժամանակ։ Այն սովորաբար կիրառում են ներքին ընդունման ձևով բայց նաև կարող է կիրառվել ներերակային ներարկման ձևով։

Ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է։ Ոչ հաճախ հանդիպող կողմնակի ազդեցություններից է որոշ հատվածներում հյուսվածքի վնասումը և մանուշակագույն մատների համախտանիշը։ Հղիության ընթացքում խորհուրդ չի տրվում օգտագործել:Սովորաբար խորհուրդ է տրվում վարֆարինի ազդեցությունը մշտադիտարկել, ստուգելով պրոթրոմբինային ժամանակը (ՊԺ)յուրաքանչյուր չորս շաբաթը մեկ անգամ:Շատ դեղեր կամ սննդային գործոններ կարող են փոխազդել վարֆարինի հետ, կամ բարձրացնելով կամ նվազեցնելով դրա արդյունավետությունը։ Վարֆարինի ազդեցությունը կարող է փոփոխվել ֆիտոնադիոնի (վիտամին K1), թարմ սառեցված պլազմայի կամ պրոթրոմբինային համալիր կոնցենտրատի ազդեցությամբ։

Վարֆարինը նվազեցնում է արյան մակարդումը արգելակելով վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազա ֆերմենտը, որը կրկին ակտիվանում է վիտամին K1-ով։ Առանց վիտամին K1, արյան մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X-ի անբավարար ակտիվության, նվազում է արյան մակարդելիությունը։ Հակամակարդման գործոններ C սպիտակուցը և S սպիտակուցը նույնպես արգելակվում են, սակայն ավելի քիչ աստիճանով։ Մի քանի օր անհրաժեշտ է որպեսզի այս ազդեցությունները հասունանան և այդ ազդեցությունները կարող են պահպանվել ավելի քան հինգ օր։

Վարֆարինը առաջին անգամ կիրառվեց 1948 թվականին որպես առնետի թույն։ 1954թվականին ԱՄՆ-ում այն թույլատրվեց բժշկական կիրառման համար։ Այն ներառված է Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության կենսական նշանակություն ունեցող դեղերի ցանկում, որպես առավել արդյունավետ և անվտանգ դեղամիջոց, որի կարիքը ունի առողջապահական համակարգը։ Վարֆարինը հասանելի է որպես ջեներիկ դեղամիջոց:Զարգացող երկրներում մեծածախ վաճառքի գինը կազմում է մոտավորապես 1.12-7.20 ԱՄՆ դոլար մեկ ամսվա սովորական բուժուման համար։ ԱՄՆ-ում ամսական բուժման արժեքը սովորաբար 25$-ից պակաս է։ 2016 թվականի տվյալներով այն ԱՄՆ-ում ամենաշատը դուրս գրված դեղերի ցուցակում զբաղեցնում է 41-րդ հորիզոնականը, ավելի քան 18 միլիոն նշանակում։

Բժշկական կիրառում 
Վարֆարինը կիրառվում է որպեսզի նվազեցվի թրոմբոզի առաջացման միտումը կամ որպես երկրորդային պրոֆիլակտիկա (հետագա էպիզոդների կանխարգելում) այն հիվանդների մոտ, ովքեր արդեն ունեն արյան մեջ ձևավորված թրոմբ։ Վարֆարինով բուժումը կարող է կանխել հետագայում արյան մակարդուկի առաջացումը և օգնել կանխելու էմբոլիայի (թրոմբի շրջանառությունը օրգանիզմում և կենսական կարևոր օրգանների արյունամատակարարման խանգարումը որոշ հատվածներում) առաջացման ռիսկը։

Վարֆարինը լավագույն ընտրության հակակոագուլյանտն է (արյան մակարդուկի ձևավորման արգելակիչ) այն հատվածներում որտեղ արյունահոսքը դանդաղ է (ինչպիսիք են երակնեում ինչպես նաև արհեստական կամ բնական փականներում արյան արտամղումից հետո) ինչպես նաև այն դեպքերում երբ նախասրտերի թերֆունկցիայի արդյունքում արյան արտամղման ծավալը նվազում է:Այսպիսով վարֆարինի ամենատարածված ցուցումներն են նախասրտերի թրթռումը, սրտի արհեստական փականների առկայությունը, խորը երակային թրոմբոզը և թոքային էմբոլիան (որտեղ էմբոլիա առարացնող մակարդուկը ձևավորվել է երակներում):Վարֆարինը կիրառվում է նաև հակաֆոսֆոլիպիդային համախտանիշի դեպքում։ Այն կիրառվել է պատահականորեն սրտային գրոհից հետո (սրտամկանի ինֆարկտ), սակայն այն բավականին հեռու է որպեսզի համարվի կորոնար անոթներում նոր առաջացող թրոմբը կանխող արդյունավետ դեղամիջոց։ Զարկերակներում մակարդուկի առաջացումը կանխում են հակաթրոմբոցիտային դեղամիջոցները, որոնք ազդում են բոլորովին ուրիշ մեխանիզմով ի համեմատ վարֆարինի ( որը նորմայում չունի ազդեցություն թրոմբոցիտների ֆունկցիայի վրա)։

Դեղաչափավորում 
Վարֆարինի դեղաչափավորումը բավականին բարդ է, քանի որ հայտնի է, որ այն փոխազդում է բավականին հաճախ կիրառվող մի շարք դեղերի և որոշակի սննդի հետ։ Այս փոխազդեցությունները կարող են բարձրացնել կամ նվազեցնել վարֆարինի հակակոագուլյանտ էֆեկտը։ Որպեսզի բարելավվի վարֆարինի բուժական ազդեցությունը, առանց բարձրացնելու վտանգավոր կողմնակի ազդեցություն, ինչպիսին է արյունահոսություն, առաջացնելու ռիսկը, պահանջվում է, որպեսզի մանրակրկիտ մշտադիտարկի հակակոագուլատիվ ազդեցությունը՝ ստուգելով ՊԺ-ն։ Բուժման սկզբնական շրջանում ՊԺ-ն ստուգվում է ամեն օր, երկու չափումների միջակայքը կարող է երկարաձգվել, եթե հիվանդի մոտ չփոխված վարֆարինի դեղաչափի պայմաններում պահպանվում է կայուն բուժական ՊԺ-ի մակարդակ։ Ներկայումս տեղում որոշման թեստի հասանելիության շնորհիվ ավելի է հեշտանում ՊԺ-ի որոշումը ամբուլատոր պայմաններում։ Տեղում որոշման թեստը արվում է՝ վերցնելով արյունը ոչ թե երակից, այլ պարզապես ծակելով մատը։

Բժիշկը սկզբում պետք է որոշի թե ինչքան ուժեղ հակակոագուլյատիվ բուժման կարիք կա, երբ սկսում է վարֆարինով բուժումը։ ՊԺ-ի թիրախային մակարդակը կարող է տարբերվել տարբեր կլինիկական իրավիճակներում՝ կախված ցուցումից, սակայն միտում ունի լինելու 2-3-ի սահմաններում մեծ մասամբ դեպքերում։ Հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն մեկ կամ ավելի մեխանիկական սրտային փականներ, ՊԺ-ի թիրախային մակարդակը կարող է լինել 2,5-3,5 (կամ նույնիսկ 3.0–4.5):

Որպես լրացում, վարֆարինով բուժման սկզբնական շրջանում հակակոագուլյատիվ սպիտակուցներ C և S մակարդակները կտրուկ իջնում են համեմատ պրոկոագուլյանտ սպիտակուցների, ինչպիսիք են, արյան մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X: Այդ իսկ պատճառով, որպեսզի փոխվի հիպերկոագուլյատիվ վիճակը օրգանիզմում, հաճախ կիրառվում է հակակոագուլյատիվ բուժման հաղթահարում հեպարինի միջոցով։

Շարունակական դեղաչափ  

Շատ ազգային մարմինների, ներառյալ Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջը, խորհուրդն է վարֆարինի տարանջատված նշանակումը, որպեսզի հնարավոր լինի կառավարել դեղաչափը։

Վարֆարինի շարունակական դեղաչափը կարող է փոփոխվել նշանակալիորեն, կախված ընդունված սննդում վիտամին K1 քանակից։ Վիտամին K1 կայուն քանակով ընդունումը կարող է կանխել այդ փոփոխությունները։ Տերևային բանջարեղենները պարունակում են մեծ քանակով վիտամին K1: Հովանոցավորների ընտանիքին պատկանող կանաչ բույսերը, ինչպիսիք են մաղադանոսը, համեմը և սամիթը, վիտամին K1-ի չափազանց հարուստ աղբյուր են։ Խաչածաղկավոր բանջարեցեններին պատկանող բույսերը, ինչպիսիք են կաղամբը և բրոկկոլին, հազարի մուգ տեսակները, ինչպես նաև այլ կանաչ բույսեր պարունակում են վիտամին K1-ի հարաբերականորեն բարձր քանակ։ Որոշ բուսական յուղեր նույնպես պարունակում են բարձր քանակությամբ վիտամին K1: Արմատները, կոճղեզները, պալարները ինչպես նաև շատ մրգեր և մրգային հյութեր պարունակում են քիչ քանակությամբ վիտամին K1: Հացահատիկներ ինչպես նաև դրանց վերամշակված արտադրանքը նույնպես հարուստ չեն վիտամին K1:

Ինքնաստուգում  
Հիվանդները տանը կատարում են ինքնաստուգում և մշտադիտարկում ներքին ընդունման հակակոագուլյատների ընդունման դեպքում։ Միջազգային ուղեցույցները ինքնաստուգման իրականացման հրապարակվել են 2005 թվականին։ Ուղեցույցում ասված է «Կոնսենսուսը ընդունում է, որ հիվանդի ինքնաստուգումը և ինքնակառավարումը հանդիսանում են արդյունավետ մեթոդներ ներքին ընդունման հակակոագուլյանտներով բուժման  մշտադիտարկման գործընթացում, ապահովելով նույնքան լավ, նույնիսկ  հավանաբար ավելի լավ արդյունքներ, քան եթե այն իրականացվեր հակակոագուլյացիոն բուժման կլինիկայում։ Բոլոր հիվանդները պետք է համապատասխան ձևով ընտրվեն և վերապատրաստվեն։ Ներկայումս ինքնաստուգման/ինքնակառավարման սարքերի տված ՊԺ-ի  արդյունքները համեմատելի են այն արդյունքների հետ, որոնք ստացվում են լաբորատոր թեստերի միջոցով»:2006 թվականին կատարված 14 ռանդոմիզացված համակարգված հետազոտությունը և մետա-անալիզները ցույց տվեցին, որ տանը կատարված տեստավորումը բերում է հետագա բարդությունների (թրոմբ և ուժեղ արյունահոսություն) առաջացման դեպքերի կրճատման և բարելավում է թերապևտիկ պատուհանի կառավարման ժամանակը։

Այլընտրանքային հակակոագուլյացիա  
Որոշ երկրներում վարֆարինի փոխարեն կիրառում են ուրիշ կումարիններ, ինչպիսիք են ացենոկումարոնը և ֆենպրոկումոնը: Սրանք ունեն ավելի կարճ (ացենոկումարոն) կամ ավելի երկար (ֆենպրոկումոն) կիսատրոհման պարբերություն, և ոչ ամբողջությամբ են փոխարինելի վարֆարինի հետ։ Որոշ տեսակի հակակոագուլյանտ դեղամիջոցներ առաջարկվում է կիրառել, քանի որ ունեն վարֆարինի արդյունավետությանը համարժեք արդյունավետություն, սակայն չեն պահանջում մշտադիտարկում, դրանց են պատկանում դաբիգատրանը, ապիկսաբանը, էդօկսաբանը և ռիվարոկսաբանը, որոնք թույլատրված են կիրառել մի շարք երկրներում, դասական վարֆարինի կիրառման փոխարեն։ Դաբիգատրանի համար հասանելի է նրա հակադարձ գործոնը (իդառուսիզումաբ), սակայն ապիկսաբանը, էդօկսաբանը և ռիվարոկսաբանը դեռևս չունեն իրենց հակադարձ գործոնները։

Հակացուցումներ  
Բոլոր հակակոագուլյանտները հակացուցված են կիրառել այն իրավիճակներում, երբ արյան մածուցիկության նվազեցումը կարող է ուղեկցվել կյանքի համար պոտենցիալ վտանգավոր արյունահոսությամբ։ Դրանց մեջ ներառվում են այն մարդիկ, ովքեր գտնվում են ակտիվ արյունահոսության վիճակում (օրինակ ստամոքսաղիքային խոցի դեպքում), ինչպես նաև այն հիվանդագին վիճակների ժամանակ, որոնց ժամանակ բարձրանում է արյունահոսության ռիսկը՝ օրինակ, թրոմբոցիտների ցածր մակարդակի դեպքում, թոքային ծանր հիվանդությունների դեպքում, անկառավարելի գերճնշման դեպքում։ Մարդիկ, ովքեր պետք է ենթարկվեն վիրահատական միջամտության, պետք է սովորաբար հետաձգեն հակակոագուլյատով բուժումը։ Նմանապես, ողնուղեղային կամ գոտկային պունկցիայի (ինչպես նաև ողնուղեղային կամ վերկարծրենային ներարկման դեպքում և այլն) իրականացումը նույնպես բարձրացնում է ռիսկը, ուստի բուժումը պետք է նախապես, միջամտությունից առաջ դադարեցվի։

Վարֆարինը չպետք է տրվի մարդկանց, ովքեր ունեն հեպարին-կախյալ թրոմբոցիտոպենիա, մինչև թրոմբոցիտների քանակը չվերականգնվի և չգա նորմալ մակարդակի։ Վարֆարինը պետք է խուսափվի տալու այն մարդկանց, ովքեր ունեն սպիտակուցներ C կամ S անբավարարություն, քանի որ այս թրոմբոֆիլային վիճակներում խիստ բարձրանում է մաշկի մեուկացման առաջացման ռիսկը, որը հազվադեպ հանդիպող, սակայն լուրջ կողմնակի ազդեցություն է, որը կապված է վարֆարինի հետ։

Հղիություն  
Վարֆարինը հակացուցված է հղիության ընթացքում, քանի որ այն անցնում է ընկերքային պատնեշով և կարող է պտղի մոտ առաջացնել արյունահոսություն։ Վարֆարինի կիրառումը հղիության ընթացքում հաճախակի կապվում է հանկարծակի կրելախախտի (վիժում), մեռելածնության, մանկական մահացության և վաղաժամ ծնունդի հետ։ Կումարինները, ինչպիսին է վարֆարինը, նաև ունի տեռատոգեն էֆեկտ պտղի վրա, հանգեցնում է ծննդյան արատների։ Երեխաների մոտ ծննդյան արատների հանդիպման հաճախականությունը, ովքեր մոր արգանդում ստացել են վարֆարին, կազմում է մոտավորապես 5%, սակայն որոշ հետազոտություններ հայտնում են, որ այդ թիվը անհամեմատ ավելի բարձր է (30%-ից ավել)։ Կախված նրանից, թե ինչպիսի ազդդեցության է ենթարկվում հղիությունը, կարող են առաջանալ երկու տարբեր կոմբինացիաներով բնածին արատներ։

Հղիության առաջին եռամսյակ 
Սովորաբար վարֆարինը խուսփում են նշանակել առաջին եռամսյակում` փոխարինելով այն ցածրամոլեկուլային հեպարինով, ինչպիսին է էնօքսապարինը։ Հեպարինի կիրառման դեպքում մոր մոտ կարող է դիտվել արյունահոսություն և այլ բարդությունների առաջացումը նույնպես բարձր է, սակայն հեպարինը չի թափանցում ընկերքային պատնեշով, այսպիսով այն չի առաջացնում պտղի մոտ արատներ։ Տարբեր լուծույթներ գոյություն ունեն, դեղի առաքման ժամանակը կարգավորող։

Երբ վարֆարինը (կամ ուրիշ 4-հիդրոկումարինի ածանցյալ) տրվում է հղիության առաջին եռամսյակում, հատկապես 6-9 շաբաթը ընկած ժամանակահատվածում, դրա հետևանքով առաջացած ծննդյան արատները անվանում են պտղի վարֆարինային համախտանիշ (ՊՎՀ), վարֆաինային էմբրիոպաթիա կամ կումարինային էմբրիոպաթիա։ Պտղի վարֆարինային համախտանիշը բնութագրվում է հիմնականում կմախքի ձևավորման արատներով, որը ներառում է քթային հիպոպլազիան, քթի միջնապատի նեղացումը, սկոլիոզը և ողնաշարում, ազդրոսկրում, կրունկի ոսկորներում կալցիֆիկատների առաջացումը, որոնք Ռենտգեն պատկերում երևում են յուրահատուկ փորագրությունների տեսքով։ Վերջույթների արատներ, ինչպիսիք են բրախիդակտիլիան (սովորոբար կարճ մատեր) կամ վերջույթների թերզարգացվոծությունը կարող են նույնպես հանդիպել։ ՊՎՀ-ի տարածված ոչ կմախքային առանձնահատկություններից են թերքաշ ծնունդներ և զարգացման խանգարումներ առաջացնելը։

Հղիության երկրորդ և երրորդ եռամսյակներ  
Վարֆաինի կիրառումով պայմանավորված ծննդյան արատների առաջացումը հղիության երկրորդ և երրորդ եռամսյակներում համեմատաբար ավելի հազվադեպ են և եթե նույնիսկ հանդիպում են զգալիորեն տարբերվում են պտղի վարֆարինային համախտանիշից։ Հղիության ուշ փուլերում վարֆարինի կիրառումից առաջացած ամենատարածված բնածին անոմալիաները կապված են կենտրոնական նյարդային համակարգի խանգարումների հետ, որոնցից են սպազմի և ցնցումների առաջացումը և աչքի դեֆեկտները։ Հղիության ուշ շրջանում առաջացող բնածին արատների պատճառով հակակոագուլյացիոն բուժումը վարֆարինով բարդանում է, հատկապես եթե հղի կինը ունի սրտի արհեստական փականներ, կամ պետք է կանխարգելվի սրտամկանի ինֆարկտի զարգացումը և կնոջ համր վարֆարինի ընդունումը համարվում է կենսական անհրաժեշտություն։

Ըստ Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջի, կինը կարող է կերակրել կրծքով նորածնին և զուգահեռաբար ստանալ վարֆարին։ Չկան հասնելի տվյալներ, որոնք կհաստատեն, որ վարֆարինը թափանցում է կաթի մեջ։ Այս դեպքում նույնպես ՊԺ-ը պետք է ստուգվի, որպեսզի հնարավորինս խուսափվի կողմնակի ազդեցություններից։

Կողմնակի ազդեցություններ

Արյունահոսություն 
Վարֆարինի ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է։ Ծանր արյունահոսությունների ռիսկը քիչ է, բայց հստակ (սովորաբար տարվա ընթացքում 1-3% է արձանագրվում) և վարֆարինի կիրառումից առաջ ցանկացած օգուտ պետք է գերազանցի առաջացող ռիսկը։ Բոլոր տեսակի արյունահոսություններ էլ կարող են հաճախակի դիտարկվել, սակայն ամենածանրները նրանք են, որոնք ընդգրկում են գլխուղեղը (ներգանգային արյունազեղում/հեմոռագիկ կաթված) ինչպես նաև ողնուղեղը: Արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է, երբ ՊԺ-ի արժեքները համապատասխան միջակայքից դուրս են (որը կարող է լինել պատահականության, գերդեղաչափավորման կամ փոխազդեցության հետևանք)։ Այս ռիսկը մեծապես աճում է, եթե ՊԺ-ի արժեքը գերազանցում է 4,5-ը։

Վարֆարին կամ նմանատիպ հակակոագուլյանտներ օգտագործող անձանց մոտ արյունահոսության առաջացման ռիսկի աստիճանը որոշելու համար գոյություն ունեն հատուկ սանդղակներ։ Ամենակիրառելի սանդղակը HAS-BLED, որը իր մեջ ներառում է հայտնի վարֆարինով պայմանավորված արյունահոսության կանխատեսվող ցուցանիշները. չկառավարվող զարկերակային գերճնշումը (H), երիկամային ֆունկցիայի խանգարումները (A), նախկինում տարած ինֆարկտը (S), նախկինում արյունահոսային վիճակում գտնվելը (B), նախկինում հակակոագուլյանտների ընդունման ժամանակ ՊԺ-ի արժեքը (L), 65 տարեկանից բարձր անձինք (E) և արյունահոսություն առաջացնող այլ դեղամիջոցների ընդունումը, օրինակ՝ ասպիրին, կամ ալկոհոլի չարաշահումը (D): Այդ սանդղակները միայն չափավոր են արդյունավետ կանխատեսվող արյունահոսության ռիսկը կանխելու համար և չեն կատարում նշանակալի դեր կանխարգելելու հեմոռագիկ կաթվածը, չնայած որ դրանց կիրառումը խորհուրդ է տրվում պրակտիկ կլինիկական ուղեցուjցներով։ Հեմոդիալիզ ստացող հիվանդների մոտ արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է։ Մեկ ուրիշ սանդղակ է ATRIA սանդղակը, որը կիրառվում է հակակոագուլյացիոն բուժման, հատկապես վարֆարինով կամ կումարիներով բուժման ժամանակ արյունահոսության ռիսկը որոշելու համար։ Այստեղ օգտագործվում է լրացուցիչ ցուցանիշներ կլինիկական արդյունքներից վերցված որպեսզի շերտավորվի արյունահոսության առաջացման ռիսկը։ Արյունահոսության ռիսկը հետագայում աճում է, երբ վարֆարինը կիրառվում է հակաթրոմբոցիտային դեղերի հետ համակցված, ինչպիսիք են կլոպիդոգրելը, ասպիրինը կամ ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերը։

Վարֆարինային մեռուկացում  
Հազվադեպ հանդիպող բայց լուրջ բարդությունների հանգեցնող կողմնակի ազդեցությունը վարֆարինով բուժման ժամանակ, դա վարֆարինային մեռուկացումն է, որը առաջանում է ավելի հաճախ բուժումը սկսելուց կարճ ժամանակ անց այն հիվանդների մոտ, ովքեր ունեն C սպիտակուցի անբավարարություն։ C սպիտակուցը բնածին հակակոագուլյանտ է, ինչպես օրինակ պրոկոագուլյանտ մակարդման գործոնները, որոնց վարֆարինը պաշարում է, որի ակտիվացման համար անհրաժեշտ է վիտամին K-կախյալ կարբօքսիլացում։ Քանի որ վարֆարինը սկզբում արագորեն նվազենում է C սպիտակուցի մակարդակը, քան մակարդման գործոններինը, այն կարող է պարադոքսային կերպով բարձրացնել արյան կոագուլյացվելու հակումը, երբ բուժումը սկզբնական շրջանում է (որպեսզի պայքարվի այս երևույթի դեմ, շատ հիվանդների վարֆարինին զուգահեռ տալիս են հեպարին), բերելով տարածուն թրոմբոզի առաջացման, որը ուղեկցվում է մաշկի մեռուկացումով և վերջույթների փտախտով: Այն բնականից շատ նման է մանուշակագույն ֆուլմինանսին, որը հանդիպում է երեխաների մոտ, ովքեր ըստ C սպիտակուցի որոշակի մուտացիայի համոզիգոտ են։

Օստեոպորոզ 
Նախնական հաղորդումներից հետո, երբ նշվեց, որ վարֆարինը կարող է նվազեցնել ոսկրերի հանքային խտությունը, մի քանի հետազոտություններ ցույց տվեցին կապը վարֆարինի օգտագործման և օստեոպորոզով պայմանավորված կոտրվածքների միջև։ 1999 թվականին արված հետազոտությունը, որը կատարվել էր 572 կանանց շրջանում, ովքեր ստանում էին վարֆարին խորը երակային թրոմբոզի բուժման համար, ցույց տվեց որ ռիսկը ողնաշարային կոտրվածքների և կողային կոտրվածքների բարձրանում է, ուրիշ հատվածների կոտրվածքներ հանդիպում էին ոչ ավելի հաճախ։ 2002 թվականին կատարված հետազոտությունը, որտեղ ընդգրկվել էին պատահականորեն ընտրված 1523 օստեոպորոզային կոտրվածքներով հիվանդներ, չհայտնաբերեց հակակոագուլյանտներ ստացող խմբի մոտ զգալի տարբերություն կոտրվածքներ առաջացման և հակակոագուլյացիոն բուժման միջև, համեմատած հակակոագուլյանտեր չստացող հիվանդների խմբի, ինչպես նաև ցույց տրվեց, որ չկա հստակ վիճակագրություն հակակոագուլյացիոն բուժման տևողության և կոտրվածքների առաջացման միջև։

2006 թվականին կատարված ռետրոսպեկտիվ հետազոտությունը 14,564 բժշկական նշանակումների ցույց տվեց, որ վարֆարինի մեկ տարի և ավել օգտագործումը տղամարդկանց մոտ մոտավորոպես 60%-ով բարձրացնում է օստեոպորոզով պայմանավորված կոտրվածքների առաջացման ռիսկը, կանանց մոտ նման կապ չի նկատվել։ Ենթադրվում է, որ ազդեցության մեխանիզմի հիմքում ընկած է ինչպես վիտամին K ընդունման պակասը (այն անհրաժեշտ է առողջ ոսկրերի համար), այնպես էլ վարֆարինով որոշ ոսկրային սպիտակուցների վիտամին K-կախյալ կարբոքսիլացումը արգելակելը, դարձնելով նրանց ոչ ֆունկցիոնալ։

Մանուշակագույն մատների համախտանիշ  
Մեկ այլ հազվադեպ հանդիպող բարդություն, որը կարող է հանդիպել վարֆարինով բուժման սկզբնական շրջանում (սովորոբար բուժման սկզբից 3-8 շաբաթների ընթացքում) մանուշակագույն մատների համախտանիշն է: Այս վիճակը պայմանավորված է նրանով, որ խոլեստերոլը փոքր պահեստներից աստիճանաբար պոկվում է և խցանում մաշկի և ոտնաթաթի մանր անոթները, որը բերում է այդ հատվածի կապտա-մանուշակագույն գունավորման և կարող է նկատվել ցավոտություն։

Այն սովորաբար արտահայտվում է ոտքի բթամատի վրա, բայց այն կարող է հանդիպել նաև ոտնաթաթի այլ մատների վրա, ինչպես նաև կարող է ընդգրկել ոտնաթաթի ներբանները։ Մանուշակագույն մատների համախտանիշի ի հայտ գալը կարող է պատճառ հանդիսանալ վարֆարինով բուժումը դադարեցնելու համար։

Կալցիֆիկացիա 
Մի քանի հետազոտություններ ցույց են տվել, որ վարֆարինի կիրառումը կապված է անոթային և փականային կալցիֆիկատների առաջացման հետ։ Կալցիֆիկատների առանձնահատուկ բուժում դեռևս հասանելի չէ, սակայն որոշ բուժման մոդելներ հետազոտման փուլում են։

Գերդեղաչափավորում  
Վարֆարինի կիրառումից ամենամեծ կողմնակի ազդեցությունը արյունահոսությունն է։ Արյունահոսության ռիսկը բարձրանում է երբ ՊԺ-ի արժեքները համապատասխան միջակայքից դուրս են (որը կարող է լինել պատահականության, գերդեղաչափավորման կամ փոխազդեցության հետևանք)։ Շատ դեղային փոխազդեցություններ կարող են ուժգնացնել վարֆարինի ազդեցությունները, նաև կարող են բերել գերդեղաչափավորման։

Եթե մարդը կարիք ունի վարֆարինի ազդեցությունների շտապ վերացման, օրինակ՝ լուրջ արյունահոսությունների դեպքում կամ շտապ վիրահատության կարիքի դեպքում, հիվանդին տալիս են վիտամին K, պրոթրոմբինային համալիր կոնցենտրատ (ՊՀԿ), թարմ սառեցված պլազմայի (ԹՍՊ)։ 4-գործոն պարունակող ՊՀԿ սովորաբար տրվում է ավելի արագ, քան ԹՍՊ, քանի որ ունի ավելի փոքր ծավալ և չի պահանջում արյան փոխներերկում։ ՊՀԿ-ի ներմուծումը օրգանիզմ բերում է արագ հեմոստազի վերականգնման, դրանով նմանվելով ԹՍՊ-ին նվազեցված նախածանրաբեռնվածության ցուցանիշներով և թրոմբոէմբելիկ միջոցաումների համեմատելի ցուցանիշներով։ Արյան պատրաստուկները չպետք է ռեժիմով օգտագործվեն, եթե վարֆարինի գերդեղաչափավորումը կարելի է վերացնել միայն վիտամին K-ի օգնությամբ։ ՊՀԿ-ը պարզվել է, որ ավելի լավ հիմք է լաբորատոր թեստերի համար քան ԹՍՊ-ն, երբ անհրաժեշտ է արագ վերացնել վարֆարինի էֆեկտները։ Սակայն մինչև 2018 թվականը պարզաբանված չէ, արդյոք հիվանդով կողմնորոշված էական տարբերություն կա։

Վարֆարինի ազդեցությունը վերացնող միջոցառումների մանրամասներ առաջարկվում է կլինիկական պրակտիկ ուղեցույցներով, որը մշակել է Ամերիկայի սիրտ-թոքային բժիշկների քոլեջի։ Մարդկանց, ում մոր ՊԺ-ի արժեքները տատանվում են 4,5-10,0-ի սահմաններում, վիտամին K-ի փոքր դեղաչափերի նշանակումը (մոտավորապես 1000մկգ = մեկ միլիգրամ) բավական է։ Եթե նույնիսկ վարֆարինը տրվի և ՊԺ-ի արժեքները լինեն թերապևտիկ միջակայքի սահմաններում, պարզապես դեղի ընդունման դադարեցումը հինգ օրով բավական է, որպեսզի վարֆարինի էֆեկտները շրջվեն, և ՊԺ-ի արժեքները արժեքը իջնի 1,5-ից ցածր։

Փոխազդեցություն  
Վարֆարինը փոխազդում է հաճախակի կիրառվող շատ դեղերի հետ և դրա կենսաձևափոխումը շատ տարբեր է տարբեր հիվանդների մոտ։ Որոշ սննդատեսակներ նույնպես հայտնի են, որ փոխազդում են վարֆարինի հետ։ Բացի նյութափոխանակային փոխազդեցությունից, սպիտակուցների հետ կապվող դեղամիջոցները կարող են հանել վարֆարինը շիճուկային սպիտակուցների հետ կապից՝ այսպիսով բարձրացնելով ՊԺ։ Առաջացնում է ճիշտ դեղաչափի որոշման դժվարություններ և շեշտվում է մշտադիտարկման անհրաժեշտությունը, երբ վարֆարինը կիրառվում է այլ դեղերի հետ, որոնք հայտնի է, որ փոխազդում են վարֆարինի հետ (օրինակ՝ սիմվաստատին), ՊԺ-ն ստուգվում է այնքան ժամանակ, դեղաչափը ենթարկվում է ճշգրտման, մինչև իդեալական դեղաչափի հասնելը։

Երբ կիրառվում է ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի (ՈՍՀԴ) հետ, վարֆարինը բարձրացնում է ստսմոքսաղիքային արյունահոսության առաջացման ռիսկը։ Այս ռիսկի բարձրացումը պայմանավորված է ՈՍՀԴ-ի հակաթրոմբոցիտար ակտիվությամբ ինչպես նաև ստամոքսաղիքային լորձաթաղանթի հավանական վնասումով։

Շատ հաճախ կիրառվող հակաբիոտիկներից մետրոնիդազոլը կամ մակրոլիդները բավականին կբարձրացնեն վարֆարինի ազդեցությունները՝ կրճատելով օրգանիզմում դրա կենսաձևափոխումը։ Ուրիշ լայն սպեկտորի հակաբիոտիկներ կրճատելով աղիների նորմալ միկրոֆլորան, նշանակալիորեն նվազեցնում են վիտամին K1-ի սինթեզը, այսպիսով պոտենցելով վարֆարինի ազդեցությունները։ Մյուս կողմից, սնունդը, որը հարուստ է վիտամին K1-ով, նվազեցնում է վարֆարինի արդյունավետությունը։ Պարզվում է որ, թիրոիդ ակտիվությունը դեպքում նույնպես պահանջվում է վարֆարինի դեղաչավորման ճշգրտում, հիպոթիրոիդիզմի (վահանագողձի թերֆունկցիա) դեպքում հիվանդները ավելի քիչ են արձագանքում վարֆարինով բուժմանը, մինչդեռ հիպերթիրոիդիզմի (վահանագեղձի գերֆունկցիա) ժամանակ հակակոագուլյատիվ ազդեցությունը խթանվում է։ Այս ազդեցությունը բացատրելու համար մի քանի մեխանիզմներ են առաջադրվել, որը ներառում է արյան մակարդման գործոնների քայքայման արագության փոփոխությունը և վարֆարինի կենսաձևափոխման փոփոխությունները։

Ալկոհոլի չարաշահումը նույնպես հայտին է, որ ազդում է վարֆարինի մետաբոլիզմի վրա և բարձրացնելով ՊԺ-ն, բերում է արյունահոսության ռիսկի բարձրացմանը։ ԱՄՆ-ի Սննդի և դեղերի գործակալությունը (FDA) վարֆարինի ներդիր թերթիկներում նշում է, որ պետք է խուսափել համատեղ ալկոհոլի օգտագործումից։

Վարֆարինը փոխազդում է շատ համեմունքների և բույսերի հետ, որոնցից որոշները օգտագործվում են սննդի մեջ (ինչպես օրինակ կոճապղպեղը և սխտորը), իսկ մյուսները կիրառվում են բուժական նպատակով (օրինակ գինսենգը և Ginkgo biloba): Բոլոր նշված բույսերի հետ համատեղ կիրառումից բարձրանում է արյունահոսությունների և կապտուկների առաջացման վտանգը, նմանատիպ ազդեցություն արձանագրվել է աստղածաղիկի (borage) յուղի և ձկան յուղի հետ համատեղ կիրառման դեպքում։ Սրոհունդը, որը հաճախ կիրառվում է թեթև և չափավոր աստիճանի դեպրեսիայի դեպքում, կարող է կրճատել վարֆարինի տրված դեղաչափի արդյունավետությունը՝ խթանելով որոշ ֆերմենտների ակտիվությունը, որոնք քայքայում են վարֆարինը՝ բերելով հակակոագուլյատիվ ազդեցության նվազեցման։

2003-2004 թվականներին Մեծ Բրիատանիայի Դեղերի անվտանգության միությունը ստացել է մի շարք հաղորդումներ վարֆարինի և լոռամրգի հյութի համատեղ կիրառման դեպքում դիտարկվող ՊԺ-ի արժեքների աճի և արյունահոսությունների առաջացման ռիսկի բարձրացման մասին։ Տվյալներ, որոնք կհաստատեն պատճառահետևանքային կապը դեռևս բացակայում են, 2006 թվականի FDA-ի տվյալներով ոչ մի փոխազդեցության նմանատիպ դեպք չի արձանագրվել, չնայած որոշ հեղինակներ խորհուրդ են տալիս և՛ բժիշկներին, և՛ հիվանդներին տեղյակ լինել, որ հնարավոր է նմանատիպ ազդեցություն։ Փոխազդեցության հիմքում ընկած մեխանիզմը դեռևս պարզ չէ։

Քիմիա  

Վարֆարինի ռենտգենյան կրիստալոգիաֆիկ հետազոտությունը ցույց է տվել, որ այն գոյություն ունի տաուտոմերի ձևով, որպես ցիկլիկ հեմիկետալ, որը ձևավորվում է 4-հիդրօքսիկումարինից որի 3-րդ դիրքը զբաղեցված է կետոնային խմբով։ Սակայն այն փաստը, որ կան շատ 4-հիդրօքսիկումարինային հակակոագուլյատներ, որոնց 3-րդ դիքը կետոնային խմբով տեղակայված չէ (օրինակ ֆենպրոկումոն), թույլ է տալիս ենթադրել, որ հեմիկետալը պետք է տաուտոմերացվի 4-հիդրօքսի ձևով, որպեսզի վարֆարինը լինի ակտիվ։

Ստերեոքիմիա  
Վարֆարինը կազմված է ստերեոկենտրոնից և երկու էնանթեոմերներից։ Այն ռացեմատ է, այսինքն (R) և (S) ձևերի 1։ 1 խառնուրդ է։

Ֆարմակոլոգիա

Ֆարմակոկինետիկա  
Վարֆարինը երկու ակտիվ (R) և (S) էնանթեոմերներից կազմված ռացեմիկ խառնուրդ է, որոնցից յուրաքանչյուրը դուրս է գալիս օրգանիզմից տարբեր ուղիներով։ S -վարֆարինը 2-5 անգամ ավելի ուժեղ հակակոագուլյանտ է, քան R-իզոմերը։ Վարֆարինի երկու էնանթեոմերներն էլ մետաբոլիզմի են ենթարկվում լյարդի CYP-ընտանիքի շատ ֆերմենտներով՝ առաջացնելով 3',4',6,7,8 և 10-հիդրօքսիվարֆարինային մետաբոլիտներ, մեծ մասամբ S-վարֆարինը CYP2C9-ֆերմետով՝ կենսաձևափոխվելով առաջացնում է 7-OH վարֆարին, իսկ R-վարֆարինը CYP3A4-ով ձևափոխվելով առաջացնում է 10-OH վարֆարին։

Վարֆարինը ազդում է ավելի դանդաղ քան լայն կիրառություն գտած հակակոագուլյատ հեպարինը, ինչը ունի բազմաթիվ առավելություններ։ Հեպարինը պետք է տրվի ներարկման դեղաձևերով, մինչդեռ վարֆարինը ունի ներքին ընդունման դեղաձևեր։ Վարֆարինը ունի երկար կիսատրոհման պարվերություն, ուստի կիրառվում է օրական մեկ անգամ։ Հեպարինը կարող է հարուցել նախաթրոմբային վիճակ, հեպարինով պայմանավորված թրոմբոցիտոպենիա (հակամարմիններով միջնորդավորված թրոմբոցիտների քանակի ընկճում), որը բարձրացնում է թրոմբոզի առաջացման ռիսկը։ Մի քանի օր անհրաժեշտ է, որպեսզի վարֆարինը թողնի իր բուժական ազդեցությունը, քանի որ շրջանառվող մակարդման գործոնների վրա դեղը դեռ ազդեցություն չի թողել (թրոմբինի կիսատրոհման պարբերությունը 1 օր է)։ Վարֆարինի կիսատրոհման պարբերությունը երկար է, ինչը նշանակում է, որ այն մի քանի օր թողնում է իր ազդեցությունը, նույնիսկ ընդունման դադարեցումից հետո։ Բացի այդ, եթե վարֆարինը բուժման սկզբում տրվի միայնակ, առանց լրացուցիչ հակակոագուլյանտի, այն կարող է բարձրացնել թրոմբոզի առաջացման ռիսկը (տես ներքևում)։ Հիմնականում այդ պատճառով հոսպիտալիզացված հիվանդներին սովորաբար սկզբում վարֆարինի հետ տալիս են նաև հեպարին, որով բուժումը շարունակում են 3-5 օր, այնուհետև մի քանի օրից հանում։

Ազդեցության մեխանիզմ 
Վարֆարինը մեկն է այն հայտնի դեղերից, որոնց անվանում են «արյան մածուցիկությունը նվազեցնողներ», սա թյուրիմացություն է, քանի որ այն արյան խտության վրա չունի ազդեցություն։

Վարֆարինը արգելակում է կալցիում-կախյալ մակարդման գործոններ II, VII, IX, և X-ի կենսաբանորեն ակտիվ ձևերի սինթեզը, որը վիտամին K-կախյալ գործընթաց է, ինչպես նաև կարգավորող գործոնների՝ C սպիտակուց, S սպիտակուց, Z սպիտակուց սինթեզը։ Ուրիշ սպիտակուցներ, որոնք չեն մասակցում մակարդման պրոցեսին, նույնպես կարող են ենթարկվել վարֆարինի ազդեցությանը (օրինակ՝ օստեոկալցիում, Գլա մատրիցային սպիտակուց)։ Այս գործոնների նախորդները անհրաժեշտ է, որ ենթարկվեն գամմա կարբոքսիլացման, որպեսզի նրանց գլուտամաթթվային մնացորդները թույլ տան մակարդման գործոններին անոթային էնդոթելում կապվել անոթի պատի ֆոսֆոլիպիդային մակերեսների հետ։ Ֆերմենտը որը պատասխանատու է գլուտամաթթվի կարբոքսիլացման համար գամմա գլուտամիլ կարբոքսիլազան է։ Կարբոքսիլացման գործընթացը տեղի է ունենում միայն այն դեպքում, երբ կարբոքսիլազա ֆերմենտը ունակ է փոխակերպելու վիտամի K վերականգնված ձևը (վիտամին K հիդրոքվինոն) վիտամին K էպօքսիդի։ Վիտամին K էպօքսիդը ունակ է վերաձևափոխվելով դառնալ վիտամին K կամ վիտամին K հիդրոքվինոն վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազա ֆերմենտի միջոցով։ Վարֆարինը պաշարում է էպօքսիդ ռեդուկտազան, հատկապես վիտամին K էպօքսիդ ռեդուկտազայի C1 ենթահատվածը, այսպիսով նվազեցնելով հյուսվածքներում վիտամին K և վիտամին K հիդրոքվինոնի քանակները, որի արդյունքում արգելակվում է գլուտամիլկարբոքսիլազայի կարբոքսիլացիոն ակտիվությունը։ Սրա հետևանքով արյան մակարդման գործոնները այլևս չեն կարող ենթարկվել կարբոքսիլացման համապատասխան գլուտամաթթվային ածանցյալի առաջացումով, և այլևս ընդունակ չեն կապվելու արյան անոթների էնդոթելի մակերեսի հետ, և մնում են կենսաբանորեն ոչ ակտիվ։ Մի քանի օրերի ընթացքում նախկինում սինթեզված և օրգանիզմում պահեստավորված մակարդման գործոնների ակտիվ ձևերի քանակը քչանում է և փոխարինվում նոր ոչ ակտիվ ձևերով և հակակոագուլյացիոն ազդեցությունը դառնում է տեսանելի։ Մակարդման գործոնները սինթեզվում են, բայց ֆունկցիոնալ չեն, անբավարար կարբոքսիլացման պատճառով և միասին կոչվում են ՎԿԲՍՍ (Վիտամին K բացակայությամբ/անտագոնիզմ սինթեզված սպիտակուցներ), իսկ յուրաքանչյուր մակարդման գործոն համար կա առանձին անվանումը, օրինակ ՎԿԲՍՍ-II և այլն։ Վարֆարինի կիրառման նպատակը հիվանդի արյան մեջ մակարդման գործընթացների նվազեցումն է։

Վարֆարինի կիրառման սկզբնական շրջանում ժամանակավորապես կարող է խթանվել մակարդուկների առաջացումը։ Քանի որ C սպիտակուցի և S սպիտակուցի քանակները նույնպես կախված են վիտամին K ակտիվությունից։ Վարֆարինը բերում է C սպիտակուցի քանակի նվազեցման առաջին 36 ժամվա ընթացքում։ Ավելին, S սպիտակուցի քանակի կրճատումը բերում է C սպիտակուցի ակտիվության ընկճման (որի համար այն հանդիսանում է կոֆերմենտ) և դրանով մակարդման գործոններ Va և XIIIa քայքայման։ Չնայած, որ վարֆարինի 5մգ-ից ավել դեղաչափով ներմուծումը նույպես բերում է VII-րդ գործոնի քանակի նվազեցման, սկզբնական շրջանում բերելով ՊԺ-ի երկարաձգման, մինչև II-րդ գործոնի քանակը օրեր հետո նշանակալիորեն չնվազի, ամբողջական հակաթրոմբային ակտիվություն չի դիտարկվի։ Հեմոստատիկ վիճակը ժամանակավորապես թեքվում է դեպի թրոմբի առաջացումը, բերելով նախաթրոմբային վիճակի առաթացման։ Այսպիսով, երբ վարֆարինը տրվում է արագորեն օրական 5 մգ-ը գերազանցող դեղաչափով, անհրաժեշտ է հեպարինի հետ զուգակցել, որը ազդում է հակաթրոմբինի վրա և օգնում է կանխելու թրոմբոզի առաջացման ռիսկը։ Հեպարինը տալիս են 4-5 օր վարֆարինի հետ զուգահեռ, որպեսզի ստանան հեպարինի հակակոագուլյացիոն էֆեկտը, մինչև վարդարինի ամբողջական էֆեկտները կհասունանան։

Ֆարմակոգենոմիկա  
Վարֆարինի ակտիվությունը մասամբ կախված է գենետիկ գործոններից։ Մասնավորապես երկու գեների պոլիմորֆիզմը (VKORC1 և CYP2C9) մեծ դեր է խաղում վարֆարինով բուժման պատասխանում։

VKORC1 պոլիմորֆիզմով է պայմանավորված դեղաչափի 30% տատանումները տարբեր հիվանդների մոտ. VKORC1-ի մասնավոր մուտացիաները բերում են հիվանդի կողմից վարֆարինի նկատմամբ զգայունության նվազեցման։ Կան երկու հիմական տիպի հապլոտիպեր, որոնք բացատրում են 25% տարբերությունները. ցածր դեղաչափի հապլոտիպ խումբ (A) և բարձր դեղաչափի հապլոտիպ խումբ(B): VKORC1 պոլիմորֆիզմը բացատրում է, թե ինչու աֆրոամերիկացիները միջինում հարաբերականորեն դիմակայուն են վարֆարինի էֆեկտների նկատմամբ (բարձր համամասնությամբ հապլոտիպ խումբ B), մինչդեռ ասիա-ամերիացիները սովորաբար ավելի զգայուն են վարֆարինի նկատմամբ (բարձր համամասնությամբ հապլոտիպ խումբ A): A խումբ VKORC1 պոլիմորֆիզմով անձանց մոտ ՊԺ-ի թերապևտիկ արժեքների հասնելը ավելի արագ է, սակայն ՊԺ-ի 4-ից բարձր արժեքին արագ հասնելը ասոցացվում է արյունահոսության հետ։

CYP2C9 պոլիմորֆիզմը բացատրում է դեղաչափի տատանումների 10% տարբերությունը տարբեր հիվանդների մոտ, հիմնականում կովկասյան ծագումով հիվանդների մոտ, քանի որ այս վարիացիաները հազվադեպ են հանդիպում աֆրոամերիկացիների և ասիական շատ բնակիչների մոտ։ CYP2C9 պոլիմորֆիզմը չի ազդում ՊԺ-ի արդյունավետ ժամանակի վրա ի տարբերություն VKORC1-ի, սակայն կրճատում է ժամանակը ՊԺ>4:

Չնայած բազմաթիվ ֆարմակոգենետիկ թեստերի վարֆարինի դեղաչափավորման վերաբերյալ, դրա կլինիկական կիրառումը վիճելի է։ 2009 թվականի օգոստոսին Բուժօգնության և բուժծառայության կենտրոնները հրապարակեց մի եզրակացություն, որում ասվում էր. «ֆարմակոգենետիկ թեստերի հասանելի տվյալները չեն ցուցադրում որ CYP2C9 կամ VKORC1 ալելների և վարֆարինի հանդեպ զգայունության կանխատեսումերը բարելավում են հիվանդների առողջության հետ կապված բուժական արդյունքները»։ 2004 թվականին կատարված մետա-անալիզները ցույց տվեցին, որ դեղաչափավորման կարգավորումը, հիմնվելով գենոտիպի վրա, չի տալիս դրական արդյունք ժամանակի իմաստով, թերապևտիկ միջակայքում կիրառելու դեպքում բերելով հիպերկոագուլյացիայի (որոշ ՊԺ-ի 4-ից բարձր արժեքների դեպքում), ծանր արյունահոսությունների կամ թրոմբոէմբոլիայի:

Պատմություն 
Վաղ 1920-ական թվականներին Միացյալ Նահանգների հյուսիսում և Կանադայում նախկինում ոչ հայտնի հիվանդություն բռնկվեց, որը ախտահարում էր անասուններին։ Անասունների մոտ նկատվում էր արյունահոսություն փոքր միջամտություններից հետո և որոշ դեպքերում նաև հանկարծակի։ Օրինակ 22 կովերից 21-ը սատկում էին կոտոշների հեռացումից հետո և 25 ցուլերից 12-ը սատկում էին ամորձահատումից հետո։ Բոլոր այս կենդանիները սատկելու պատճառը արյունահոսությունն էր։

1921 թվականին կանադացի անասնաբույժ ախտաբան Ֆրանկ Շոֆիլդը հաստատեց, որ անասուները կերել են խտացված սիլոս, որը պատրաստված էր քաղցր երեքնուկից, որը ազդում է որպես պոտենցիալ հակակոագուլյանտ։ Միայն փչացած խոտն էր, որը պարունակում էր քաղցր երեքնուկ (աճում է ԱՄՆ-ի հյուսիսում և Կանադայում դարասկզբից սկսած), հարուցում այդ հիվանդությունը։ Շոֆիլդը առանձնացրեց երեքնուկի լավ ցողունները և փչացած ցողունները միևնույն խոտի դեզից և դրանցով կերակրեց տարբեր ճագարների։ Ճագարը, որը կերել էր լավ ցողունները մնաց նորմալ, իսկ ճագարը, որը կերել էր փչացած ցողունները սատկեց արյունահոսությունից։ Կրկնակի հետազոտությունները երեքնուկի ուրիշ օրինակներով, տվեցին միևնույն արդյունքը 1929 թվականին Հյուսիսային Դակոտայի անասնաբույժ Լի Մ. Ռոջերիկը ցույց տվեց, որ այդ վիճակը պայմանավորված է պրոթրոմբինի անբավարար ազդեցությամբ։

Մինչև 1940 թվականը փչացած քաղցր երեքնուկի կազմում եղած հակակոագուլյացիոն ակտիվություն ունեցող միացությունը մնաց առեղծված։ 1933 թվականին Կարլ Պոլ Լինքը և նրա լաբորատորիայի քիմիկները, ովքեր աշխատում էին Վիսկոնսի համալսարանում, անջատեցին, հաստատեցին և բնութագրեցին փչացած խոտից ստացված հեմոռագիկ գործոնը։ Պահանջվեց հինգ տարի, որպեսզի Լինքի ուսանող Հարոլդ Ա. Կամպբելը ստանա 6 միլիգրամ բյուրեղացված հակակոագուլյանտով։ Այնուհետև Լինքի ուսանող Մարկ Ա. Ստահմանը վերցնելով իր ձեռքը նախագիծը, նախաձեռնեց ավելի լայնածավալ էքստրակցիա և առանձնացրեց 1,8 գրամ վերեբյուրեղացված հակակոագուլյանտ մոտավորապես 4 ամսում։ Դա բավական էր, որպեսզի Ստահմանը և Չարլզ Ֆ. Ուբները համեմատեն իրենց ստացած արդյունքները Կամպբելի ստացած արդյունքների հետ և մանրամասն բնութագրեն բաղադրամասը։ Փորձարկումների միջոցով նրանք հաստատեցին, որ հակակոագուլյանտ հանդիսանում է 3,3-մեթիլենբիս (4-հիդրօքսիկումարոն), որը նրանք հետագայում անվանեցին դիկումարոլ։ Նրանք հաստատեցին իրենց ստացած արդյունքները 1940 թվականին, երբ սինթեզեցին դիկումարոլը և նույնականացրեցին այն բնական ճանապարհով ստացված արդյունքի հետ։

Դիկումարոլը բույսի մոլեկուլ կումարինի (չպետք է շփոթել Կումադինի հետ, որը հետագայում վարֆարինի առևտրային անուներից է) արտադրանքն է։ Այժմ հայտնի է, որ կումարին առկա է շատ բույսերում, որոնք թարմ հնձած ժամանակ ունենում են քաղցր հոտ, այլ կերպ ասած քաղցր խոտ: Իրականում կումարինների բարձր պարունակությունը հենց պայմանավորում է սկզբնական ընդհանուր անվանումը «քաղցր երեքնուկ», որը ստացել են դրանց քաղցր հոտի և ոչ թե կծու համի համար։ Զգալի քանակով այն պարունակվում է գետնասողի (Galium odoratum, Տորոնազգիներ) և ավելի քիչ քանակներով մատուտակի, լավանդայի և մի շարք այլ բույսերում։ Կումարինները ինքնուրույն չեն ազդում մակարդման վրա կամ չունեն վարֆարինին նման ազդեցություն։ Նրանք սկզբում պետք է ենթարկվեն մետաբոլիզմի մի շարք սնկերի միջոցով՝ վերածվելով 4-հիդրօքսիկումարինի, այնուհետև (բնական ճանապարհով առաջացած ֆորմալդեհիդի ներկայությամբ) դիկումարոլի, որպեսզի ունենան որևէ հակակոագուլյատիվ հատկություն։ Սնկի ազդեցությամբ է բացատրում փչացած և չորացած երեքնուկի սիլոսում հակակոագուլյանտի առկայությունը։ Այսպիսով դիկումարոլը հանդիսանում է ֆերմենտացիայի արդյունք և միկոտոքսին:

Հաջորդ մի քանի տարիների ընթացքում բազմաթիվ նմանատիպ քիմիական միացություններ հայտնաբերվեցին (մասնավորապես 4-հիդրօքսիկումարինի 3-րդ դիրքը զբաղեցված արոմատիկ օղակով), որոնք ունեին հահակոագուլյանտ ակտիվություն։ Այս դասի առաջին վաճվածը դիկումարոլն էր, որը պատենտավորվել է 1941 թվականին և հետագայում կիրառվել է որպես դեղ։ Կարլ Լինքը, շարունակելով իր աշխատանքները ավելի ուժեղ կումարինային հակակոագուլյանտ ստանալու ուղությամբ, որը կկիրառվեր որպես կրծողների թույն, 1948 թվականին ստացավ վարֆարինը։ Վարֆարինը իր անվանումը ստացավ Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամի անգլերեն հապավմանը WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) ավելացնելով -արին վերջածանցը, որը ցույց է տալիս կապը կումարինի հետ։ Վարֆարինը ԱՄՆ-ում առաջին անգամ 1948 թվականին գրանցվեց որպես կրծողասպան և անմիջապես դարձավ շատ հայտնի։ Չնայած որ վարֆարինը ստացվել է Լինքի կողմից, սակայն հետազոտություններին ֆինանսական օժանդակություն ցույց է տվել Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամը և պատենտը պատկանել է այդ կազմակերպությանը։

1951 թվակականին մի միջադեպից հետո, երբ ԱՄՆ ռազմածովային ուժերի սպաներից մեկը, փորձելով ինքնասպան լինել, օգտագործել էր վարֆարինի բարձր դեղաչափեր, որպես կրծողասպան և ամբողջությամբ վերականգնվել էր հիվանդանոց հասցնելուց հետո, բուժվելով վիտամին K-ով (այն ժամանակից դեռ հայտնի որպես սպեցիֆիկ հակաթույն), սկսվեցին վարֆարինը հետազոտել, որպես հակակոագուլյանտ բուժական նպատակներով։ Պարզվեց, որ այն ընդհանուր առմամբ գերազանցում է դիկումարոլին, և 1954 թվականին այն թույլատրվեց կիրառել որպես դեղամիջոց մարդկանց մոտ։ Վարֆարինի վաղ ստացողներից է ԱՄՆ նախագահ Դուայթ Էյզենհաուերը, ում 1955 թվականին նշանակել էին այս դեղը սրտաամկանի ինֆարկտից հետո։

Մինչև 1978 թվականը վարֆարինի ազդեցության մեխանիզմը հստակ պարզաբանված չէր, այնուհետև հաստատվեց, որ այն արգելակում է էպօքսիռեդուկտազա ֆերմենտը և հետևաբար խանգարում է վիտամին K կենսաձևափոխումը։

Ասում են, թե Լավրենտի Բերիան և Նիկիտա Խրուսչովը և այլ դավադիրներ Սովետական Միության ղեկավար Իոսիֆ Ստալինին թունավորելու համար օգտագործել են վարֆարին։ Վարֆարինը անհամ է և չունի գունավորում և նրա հարուցած ախտանշանները նման են նրանց, որոնք Ստալինը ունեցել է։

Վնասատուների դեմ պայքար

Կրծողներ  

Կումարինները (4-հիդրօքսիկումարինի ածանցյալները) օգտագործում են որպես կրծողասպան առնետների և մկների բազմացումը վերահսկելու նպատակով կենցաղում, արտադրության մեջ և գյուղատնտեսության բնագավառում։ Վարֆարինը անհոտ է և անհամ և արդյունավետ է և դրա շնորհիվ, երբ խառնում են սննդային խայծի հետ կրծողները մի քանի օրերի ընթացքում վերադառնում են այդ սննդային խայծին, մինչև մահացու դեղաչափը կուտակվում է (համարվում է որ 1մգ/կգ/օր դեղաչափով 6 օր կիրառումը մահացու է)։ Այն կարող են նաև օգտագործել որպես փոշի կրծողներին հետևելու համար, խառնելով այն ցանափոշու հետ, որը կուտակվում է կենդանու մաշկու և մորթու մեջ և հետևաբար կիրառվում է մորթու մշակման ընթացքում։ Միջին մահացու դեղաչափը 50-500մգ/կգ է։ Կյանքի համար անմիջական վտանգավոր ծավալը 100մգ/մ3 է (վարֆարին, այլ տեսակներ)։

Վարֆարինը ինքն իրենով որպես առնետների թույն այլևս չի կիրառվում, քանի որ նախ և առաջ առնետների շատ պոպուլյացիաների մոտ զարգացել է դիմակայունություն դրա հանդեպ, և երկրորդը՝ ներկայումս հասանելի են համեմատաբար ավելի բարձր արդյունավետությամբ թույներ։ 4-հիդրօքսիկումարիններից որպես կրծողասպան օգտագործվում է կումատետրալիլը և բրոդիֆակոնը, վերջինիս հաճախ անվանում են նաև «սուպեր վարֆարին», քանի որ այն ավելի ակտիվ է, ազդում է ավելի երկար և արդյունավետ է նույնիսկ առնետների այն պոպուլյացիաներում, որոնք կայուն են վարֆարինի նկատմամբ։ Ի տարբերություն վարֆարինի, որը արագորեն դուրս է գալիս օրգանիզմից, նոր հակակոագուլյանտ թույները ներմուծումից հետո կուտակվում են լյարդում և երիկամներում։ Այսպիսի կրծողասպան թույները կարող են կուտակվել նաև գիշատիչ թրչունների օրգանիզմում, երբ նրանք սնվում են կրծողներով կամ երբ անմիջապես ուտում են թունավորված խայծը։

Վամպիր-չղջիկներ  
Մարդ-վայրի բնություն հակամարտությունը կարգավորելու համար վարֆարինը կիրառում են վամպիր-չղջիկների պոպուլյացիան որոշ վայրերից հավաքելու համար։ Վամպիր-չղջիկներին բռնում են հատուկ մուգ ցանցերով, որոնք պատված են վազելինի և վարֆարինի կոմբինացիայով։ Չղջիկը, վերադառնալով իր ցեղի մոտ, թունավորում է ցեղի այլ անդամներին նույնպես փոխադարձ շփման միջոցով։ Չղջիկների բնակության կասկածվող տարածքները նույնպես կարող են պատվել վարֆարինով, որի պատճառով չղջիկների այլ տեսակներ նույնպես կարող են սատկել և թողնել միջավայրը ազատ տարիներով։ Չղջիկների միջոցով կատաղության փոխանցումը կրճատելու համար չղջիկներին սպանելու արդյունավետությունը հարցականի տակ է, քանի որ Պերուում կատարված մի հետազոտություն ցույց տվեց որ չղջինկերին սպանելը չի բերում կատաղության փոխանցման դեպքերի կրճատման անասունների և մարդկանց մոտ։

Աշխատանքի անվտանգություն  
Մարդիկ աշխատավայրում կարող են ենթարկվել վարֆարինի ազդեցությանը շնչելով, կուլ տալով, մաշկով ներծծման և աչքի հոտ կոնտակտի միջոցով։ Աշխատանքային անվտանգության և առողջության վարչության սահմանած, մարդկանց աշխատավայրում վարֆարինի ազդեցությանը ենթարկվելու իրավական սահման (ազդեցության թույլատրելի սահման) հանդիսանում է 0,1մգ/մ3 է ութ ժամյա աշխատանքային օրվա դեպքում։ Աշխատանքային անվտանգության և առողջության ազգային ինստիտուտը խորհուրդ է տալիս ազդեցության թույլատրելի սահման համարել 0,1մգ/մ3 ութ ժամյա աշխատանքային օրվա դեպքում։ 100մգ/մ3 դեղաչափից բարձր վարֆարինը կյանքի և առողջության համար անմիջական վտանգ է ներկայացնում։

Վարֆարինը դասակարգված է որպես ծայրահեղ վտանգավոր միացություն և Միացյալ Նահանգների Արտակարգ իրավիճակների պլանավորման և հանրային իմացության իրավունքի միությունը (42 U.S.C. 11002) սահմանել է այն 302 բաժնում, որոնց համար սահմանվել են խիստ պահանջներ։ Այն ենթարկվում է խիստ հսկողության և պահանջում է հաշվետվություն այն հաստատությունների կողմից, որոնք արտադրում, պահպանում կամ օգտագործում են առանձնապես մեծ քանակներով։

Անվանումներ 
Վարֆարինը հակակոագուլյանտ է և հանդիսանում է դիկումարոլի ածանցյալ, որը առաջին անգամ ստացել են փչացած քաղցր երեքնուկից: Դիկումարոլը իր հերթին ստացվում է կումարինից, որը «քաղցր հոտով» բայց ակտիվ հակակոագուլյացիոն ակտիվություն չունեցող քիմիական միացություն է և կա քաղցր երեքնուկի և հոտավետ դիպտերիքսի կազմում (նաև հայտնի է կումարու անունով, որից էլ հետագայում առաջացել է անվանումը)։ Վարֆարինը իր անվանումը ստացավ Վիսկոնսին շրջանավարտների հետազոտական հիմնադրամի անգլերեն հապավմանը WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation)՝ ավելացնելով -արին վերջածանցը, որը ցույց է տալիս կապը կումարինի հետ։

Վարֆարինը վաճառվել է մի շարք առևտրային անվանումներով, որոնք են Ալդոկումար, Անասմոլ, Անտիկոագ, Բեֆարին, Կավամեդ, Ցիկոքսիլ, Ցիկուվիտ, Կոֆարին, Կումադին, Կումար, Ֆարին, Ֆոլեյ, Հեմոֆարին, Յանտովեն, Կովար, Լավարին, Մաֆորան, Մաֆարին, Մարիվանիլ, Մատեֆարին, Մորֆարին, Օրֆարին, Պանվարֆին, Շեմ, Սիմարկ, Վարֆարին, Վարֆարինս, Վարֆին, Վարան, Վարկոք, Վարֆ, Վարֆարեկս, Վարֆարինա, Վարֆարինում, Վարֆեն, Վարֆին, Վարիկ, Վարին, Վարլին, Զիֆարին և այլն։

Ծանոթագրություններ

Արտաքին հղումներ 
Վարֆարին - Մեդեքս
Առցանց քաղցր երեքնուկի հիվանդություն և վարդարինի պատմական ակնարկ 
 ԱՄՆ Ազգային բժշկական գրադարան։ Դեղերի մասին տեղեկատվության պորտալ- Վարֆարին 
 Վարֆարինի կապը սպիտակուցների հետ PDB: R-վարֆարին, S-վարֆարին 
 CDC – NIOSH Գրպանի ուղեցույց  քիմիական վտանգների մասին 
 Սննդակարգի ուղեցույց մարդկանց համար, ովքեր ընդունում են հակակոագուլյանտ  վարֆարին
ԱՄՆ Կենսատեխնոլոգիական տեղեկատվության ազգային կենտրոն; Բժշկական գենետիկայի հոդված - Վարֆարինով բուժումը և  VKORC1, CYP գենոտիպերը

Արյունահոսություն առաջանալու ռիսկի հաշվարկ

 ATRIA Արյունահոսություն առաջանալու ռիսկի սանդղակ  MDCalc-ից
 HAS-BLED սանդղակ  MDCalc-ից

Կետոններ