Ներսածին կաննաբինոիդային համակարգ

Ներսածին կաննաբինոիդային համակարգ (էնդոկաննաբինոիդային համակարգ), օրգանիզմում առաջացող նեյրոմոդուլյատոր լիպիդների (կաննաբինոիդներ, մասնավորապես՝ էնդոկաննաբինոիդներ) և նրանց ընկալիչների համակարգ օրգանիզմում, որոնք մասնակցում են տարբեր ֆիզիոլոգիական գործընթացներին, մասնավորապես՝ ցավի զգացողությանը, ախորժակին, տրամադրությանը, հիշողությանը և այլն։ Ըստ բնույթի էյկոզանոիդներ են։
Ներսածին կաննաբինոիդային համակարգն ներառում է.
 Անանդամիդ և 2-արախիդոնիլգլիցերոլ (2-AG) էնդոկաննաբինոիդները, որոնք համարվում են կաննաբինոիդային ընկալիչների ֆիզիոլոգիական լիգանդները։ Սրանք ըստ բնույթի էյկոզանոիդներ են։
 Ֆերմենտներ, որոնք պատասխանատու են էնդոկաննաբինոիդների սինթեզի և տրոհման համար, օրինակ՝ ճարպաթթվի ամիդ հիդրոլազ, մոնոացիլգլիցերոլ լիպազ.
 Կաննաբինոիդային ընկալիչներ, որոնք ներկայացված են մի քանի տեսակներով՝ CB1 ևCB2։ Սրանք G-սպիտակուց կախյալ ընկալիչներ են, տեղակայված են նյարդային համակարգում։

Էնդոկաննաբինոիդային համակարգը հետազոտվում է ֆիզիոլոգիական, կենսաքիմիական, գենետիկական և դեղաբանական մեթոդներով։ Հետազոտությունները վկայում են, որ սրանք գործում են որպես նեյրոմոդուլյատորներ տարբեր բնույթի ֆիզիոլոգիական գործընթացների համար, մասնավորապես՝ շարժողական ակտիվություն, սինապսային պլաստիկություն, ախորժակ, և ցավի զգացողություն։

Հիմնական տվյալներ

Ընկալիչներ 
, 
Կաննաբինոիդները կապվում են հատուկ ընկալիչներին, որոնք տեղակայված են կենտրոնական և ծայրամասային նյարդային, ինչպես նաև իմունային համակարգերում։ Սրանք երկու տեսակ են՝ CB1 և CB2 Այս ընկալիչների խտությունն ու ակտիվությունը կախված է նրանց թողարկած ֆիզիոլոգիական ազդեցություններից։ Օրինակ, առնետների մոտ ընկալիչների ամենաբարձր խտությունը հիմային կորիզներում է և ուղեղիկում, կենտրոններում, որոնք առավելապես ներգրավված են կենդանու շարժողական ակտիվության մեջ։ Մարդու մոտ ընկալիչները առավել քիչ խտությամբ են հանդիպում այս գոտիներում, որով էլ բացատրվում է ինչպես կարող են կաննաբինոիդային ընկալիչները մասնակցել շարժողական գործողության կարգավորմանը։

Մկների վրա կատարված վերջին հետազոտությունները CB1 ևCB2 վկայում են, որ կաննաբինոիդները կարող են ազդեցություն թողնել նույնիսկ այն ժամանակ, երբ նրանց ընկալիչները ներկայացված չեն բջիջների վրա։ Սա նշանակում է, որ ուղեղում լրացուցիչ կապող ընկալիչներ կարող են լինել Ցույց է տրվել 2-արախիդոնոիգլիցերոլի (2-AG) ազդեցությունը TRPV1 ընկալիչների վրա, որոնք կարող են հանդես գալ որպես կաննաբինոիդների ընկալիչների թեկնածուներ։

Էնդոկաննաբինոիդների սինթեզ և տրոհում 

Սինապասային հաղորդման ժամանակ նախասինապսային թաղանթը էկզոցիտոզի միջոցով արտազատում է էնդոկաննաբինոիդներին սինապսային ճեղքի մեջ, որոնք այնուհետև ազդում են հետսինապսային թաղանթի վրա գտնվող ընկալիչների վրա։ Կախված ընկալիչների տեսակից, էնդոկաննաբինոիդների ազդեցությունից կարող է առաջանալ ինչպես դրդում, այնպես էլ արգելակում, կամ էլ երկրորդային միջնորդների ակտիվացում։ Օրինակ, պարզվել է, որ պոտենցիալակախյալ L-տիպի կալցիումական անցուղիների ակտիվացումը խթանում է 2-AG-ի արտադրությունը, մինչ mGluR1/5 գլյուտամատային ընկալիչների ակտիվացումը նպաստում է անանդամիդի սինթեզին։

Հետսինապասյաին թաղանթում կալցիումի ներհոսքն ակտիվացնում է տրանսացիլազ ֆերմենտին, որը կատալիզում է էնդոկաննաբինոիդների կենսաինթեզի սկզբնական փուլը։ Այն թաղանթային ֆոսֆոլիպիդ ֆոսֆատիդիլէթանոլամինը վերածում է N-ացիլ-ֆոսֆատիդիլէթանոլամինի (NAPE)։ Ֆոսֆոլիպազ D-ն տրոհում է NAPE-ը մինչև անադամիդ։ Այդ գործընթացը միջնորդվում է լեղաթթուներով։ NAPE-ի տրոհումը թուլանում է կալցիումի իոնների ցածր քանակների դեպքում, սակայն ընդհանրապես չի անհետանում։ Սա վկայում է որ անանդամիդի սինթեզը կատարվում է տարբեր եղանակներով։ 2-AG-ի սենթեզն առավելի քիչ է ուսումնասիրված։

Արտադրումից հետո արտաբջջային միջավայրից էնդոկաննաբինոիդները փոխադրիչներով անցնում են նեյրոգլիայի բջիջներ, որտեղ և ապաակտիվացվում են։ Այստեղ նրաք տրոհվում են ճարպաթթու ամիդ հիդրոլազով (FAAH), որը տրոհում է անանդամիդը մինչև արախիդոնաթթու և էթանոլամին կամ մոնոացիլգլիցերոլ լիպազ (MAGL), իսկ 2-AG-ն՝ մինչև արախիդոնաթթու և գլիցերոլ։ Արախիդոնաթթուն ելանյութ է լեյկոտրիենների և պրոստագլանդինների սինթեզի համար։ FAAH-ի ինհիբիտորը (URB597) շատացնում է անանդամիդի քանակը առնետների և պրիմատների ուղեղում։ Սա կարող է հիմք հանդիսանալ նոր ցավազրկողների և այլ դեղամիջոցների ստացման համար։

Վերջին հետազոտությունները վկայում են, որ կաննաբինոիդները կարող են ազդել այլ ընկալիչների վրա ևս, կամ ներգրավվել այլ ֆիզիոլոգիական գործընթացներում։

Ներբջջային ազդեցություն 

Կաննաբինոիդային ընկալիչները նախասինապսային թաղանթի հատվածում տեղակայված G-սպիտակուցով զուգակցված ընկալիչներ են։ Հիմնականում ենթադրվում է, որ CB1-ի ակտիվացումը կաննաբինոիդներով նվազեցնում է ցիկլիկ ադենոզին միաֆոսֆատի (ցԱՄՖ) քանակը բջջի ներսում, ադենիլատցիլկազի ապաատիվացման և միտոգեն-ակտիվացված պրոտեինկինազի (MAP կինազ) ավելացման մեխանիզմով։ Տարբեր կաննաբինոիդներ տարբեր ուժով են ապաակտիվացնում ադենիլատցիլկազին, որով էլ բացատրվում է նրանց տարբեր ազդեցությունները վարքային ռեակցիաների վրա։ CB1-ի ակտիվացումը մեծացնում է տրանսկրիպցիայի որոշ գործոների ակտիվությունը, օրինակ՝ c-Fos-ի, Krox-24-ի։

Նեյրոնների դրդունակություն 

CB1-ով առաջանում են թաղանթային պոտենցիալի փոփոխություններ։ CB1-ի ագոնիստները թուլացնում են կալցիումի ներհոսքը N-տիպի կալցիումական անցուղիների, P-տիպի կալցիումական անցուղիների, Q-տիպի կալցիումական անցուղիների և L-տիպի կալցիումական անցուղիների ապաակտիվացման միջոցով։ Կալցիումական անցուղիների վրա թողած ազդեցությունը և G-սպիտակուցակախյալ ընկալիչների ակտիվացումը ակտիվացնում են կալիումական անցուղիները։ CB1 ընկալիչների գործունեությունից ակտիվանում են G-սպիտակուցակախյալ կալիումական անցուղիները։

Կենտրոնական նյարդային համակարգում CB1 ընկալիչներն ազդում են նեյրոնների դրդունակության վրա, թուլացնելով սինապսաներով ազդակների մուտքը։
Սա նախասինապսային արգելակում է։ Այս գործընթացում հիմնականում ներգրավված են իոնային անցուղիները, սակայն հետազոտությունները վկայում են, որ նեյրոտրանսմիթերների արտադրումը կարող է արգելակվել նաև առանց անցուղիների մասնակցության, օրինակ՝ G-սպիտակուցով հարուցված ադենիլատցիկլազի կամ պրոտեինկինազ A-ի ապաակտիվացման միջոցով։

Պալլացոյի և գործակիցների կողմից վարքագծային ռեակցիաների հետազոտություններում պարզվել է, որ գլյուտամատային իոնոտրոպ NMDA-ընկալիչները և գլյուտամատային մետաբոտրոպ (mGluRs) ընկալիչները CB1 ընկալիչների հետ համատեղ մասնակցում են ցավազգացողության թուլացմանը՝ անալգեզիային, սակայն դրա մեխանիզմը մինչև վերջ բացահայտված չէ։ Ենթադրություն կա, որ CB1 ընկալիչներն ազդում են նեյրոնային դրդունակության վրա տարբեր մեխանիզմներով։

Ֆունկցիաներ

Հիշողություն 
Տետրահիդրոկաննաբինոլի (THC) ազդեցությամբ ճնշվում է մկների հիպոկամպում երկարատև պոտենցիացիան, որը շատ հարկավոր է երկարատև հիշողության առաջացման համար։ Սա ապացուցվում է այն հանգամանքով, որ կանեփ ծխողների մոտ վատանում է հիշողությունը։ Մկներն առանց CB1 ընկալիչների, ցուցաբերում են ավելի բարձր հիշողություն և երկարատև պոտենցիացիա, որը վկայում է, եր էնդոկաննաբինոիդային համակարգը մասնակցում է հին հիշողության վերացմանը։ Հակառակ արդյունքներն են ստացվել այն մկների մետ, որոնք ենթարկվել են HU-210 սինթետիկ կաննաբինոիդի ազդեցությանը։ Նրանց հիպոկամպում նկատվել է նեյրոնների աճի խթանում այն գոտիներում, որոնք ներգրավված են հիշողության ձևավորմանը։ Հիմնվելով այս փաստերի վրա, կարելի է ենթադրել, որ էնդոկաննաբինոիդների ազդեցությունը հիշողության վրա կախված է նրանից, թե որ տեսակի նեյրոնների (դրդող, արգելակող) և ուղեղի որ հատվածի վրա են դրանք ազդում։

Դերը հիպոկամպի նեյրոգենեզում 
Հասուն ուղեղում էնդոկաննաբինոիդները հիպոկամպում օժանդակում են նեյրոգենեզին։ CB1 ընկալիչների ակտիվացումը ներսածին և արտածին կաննաբինոիդներով խթանում է նեյրոնային նախորդների ձևավորումն ու զարգացումը, որը չի նկատվում այս ընկալիչների բացակայության կամ շրջափակման դեպքում։

Ախորժակ 
Տետրահիդրոկաննաբինոլի ազդեցությունը հիպոթալամուսում տեղակայված CB1 ընկալիչների վրա բարձրացնում է ախորժակը։ Կարծիք կա, որ հիպոթալամուսի որոշ նեյրոններ արտադրում են էնդոկաննաբինոիդներ, որոնք կարգավորում են քաղցի առաջացումը։ Սրանց արտադրությունը կապված է լեպտինի արտադրությունից։ Օրինակ, լեպտինի բացակայության դեպքում մկները ոչ միայն քաշ են հավաքում, այլև նրանց հիպոթալամուսում ավելանում են էնդոկաննաբինոիդները։ Similarly, when these mice were treated with an endocannabinoid inverse agonists, such as rimonabant, food intake was reduced. CB1 ընկալիչի շրջափակման դեպքում մկները քաշ են կորցնում։ Տետրահիդրոկաննաբինոլը ազդում է սննդի ընդունման հետևանքով առաջացող հաճույքի ձևավորման վրա, բարձրացնում է դոֆամինի արտադրությունը և ձևավորում է հաճույքի հետ կապված վարք սախարոզի լուծույթի օգտագործման դեպքում։ A related study found that endocannabinoids affect taste perception in taste cells

Էներգափոխանակություն 
Էնդոկաննաբինոիդային համակարգն ունի հոմեոոստատիկ ազդեցություն օրգանիզմի համար, քանի որ կարգավորում է նյութափոխանակային այնպիսի գործընթացներ, ինչպիսիք են էներգիայի պահեստավորումը և սննդանյութերի տեղափոխումը։ Նրանք ազդում են ճարպային հյուսվածի, լյարդի բջիջների, մարսողական համակարգի, կմախքային մկանների, ենթաստամոքսային գեղձի ներզատական բջիջների վրա։
Ենթադրում են, որ սրանք ազդում են նաև հյուսվածքների ինսուլինազգայնության վրա։ Էնդոկաննաբինոիդները մասնակցում են ճարպակալման, դիաբետի, աթերոսկլերոզի առաջացմանը։

Սթրես 
Գլյուկոկորտիկոիդները մասնակցում են սթրեսային ռեակցիաների ձևավորմանը, սակայն սրանց բարձր քանակները կարող են վնասել օրգանիզմին։ Էնդոկաննաբինոիդային համակարգը ներգրավված է հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-մակերիկամներ ուղու գործունեության հարմարմանը կայուն և երկարատև սթրեսի նկատմամբ։ Երկարատև և կայուն սթրեսի դեպքում արձանագրվել են անանդամիդի և 2-AG-ի տարբեր քանակներ։ Անանդամիդի պակաս նկատվում է այն ուղում, որը մասնակցում է կորտիկոստերոնի գերարտադրմանը։ Հակառակը, 2-AG-ի ավելացում արձանագրվում է կայուն սթրեսից հետո, որը բացասաբար է կապված կորտիկոստերոնի պատասխանի մեծության հետ։ Անանդամիդն ու 2-AG-ն տարբեր ուղղություններով են կարգավորում հիպոթալամուս-հիպոֆիզ-մակերիկամներ ուղու գործունեությունը սթրեսի դեպքում։

Սոցիալական և կողմնորոշման վարք, անհանգստություն 
Կաննաբինոիդների երկարատև, պարբերական ազդեցությունը հարուցում է հակասոցիալական վարքի առաջացում։ Գլյուտամատերգիական կաննաբինոիդային ընկալիչների քայքայումը նվազեցնում է օբյեկտների ճանաչումը, սոցիալական շփումը, բարձրացնում է ագրեսիվության վարքի դրսևորումը։ Դրան հակառակ, ԳԱԿԹ-երգիական կաննաբինոիդային ընկալիչների քայքայումը բարձրացնում է օբյեկտների ճանաչումը, սոցիալականացումը, շարժողական ակտիվությունը։ Այս հակադիր արդյունքները բացահայտում են էնդոկաննաբինոիդային համակարգի նշանակությունը անհանգստության վարքի գործում։ ԳԱԿԹ-երգիական նեյրոնները կառավարում են անհանգստության վարքը արգելակիչ նեյրոտրանսմիթերների արտազատման սահմանափակման միջոցով։ Նեյրոնային այս երկու խմբերը կարգավորում են օրգանիզմի ամբողջ զգացողությունը նոր իրավիճակներում։

Իմունիտետ 
Էնդոկաննաբինոիդները հանդիսանում են նեյրոմոդուլյատորներ և իմունոմոդուլյատորներ՝ իմունային համակարգում։ Կաննաբինոիդային ընկալիչների ակտիվացումը ակտիվացնում է մակրոֆագերի, նեյտրոֆիլների ԳԵՖ-ազը։ Սրանք մասնակցում են նաև B-լիմֆոցիտների ակտիվացմանը և հակամարմինների արտադրմանը։

Բազմացում և հղիություն 
Սաղմի զարգացման ժամանակ կաննաբինոիդային ընկալիչները շատ վաղ են հայտնվում, և սրանք զգայուն են արգանդում արտադրվող անանդամիդի նկատմամբ։ Ապացոցված է, որ անանդամիդը մկների մոտ նպաստում է իմպլանտանցիայի հավանականությունը արգանդի պատին։ Օրինակ, մարդկանց մոտ վիժելու հավանականությունը մեծանում է, եթե արգանդի անանդամիդի քանակը չափազանց բարձր է կամ ցածր։ Սրանք վկայում են, որ արտածին կաննաբինոիդների ընդունումը (օրինակ՝ մարիխուանա) կարող է նվազեցնել անանդամիդների բարձր քանակներով կանանց հղիության հավանականությունը, և կարող է բարձրացնել հղիության հավանականությունը անանդամիդի ցածր քանակով կանանց մոտ։

Ինքնավար (վեգետատիվ) նյարդային համակարգ 
Ծայրամասային նյարդային համակարգում էնդոկաննաբինոիդների հայտնաբերումը գիտնականներին դրդում է հետազոտել սրանց ազդեցությունը վեգետատիվ նյարդային համակարգում։ CB1 ընկալիչները ներքին օրգանները նյարդավորող էֆերենտ նեյրոնների նկատմամբ ունեն նախասինապսային տեղադրվածություն։ Կաննաբինոիդներով հարուցված արգելակումը նվազեցնում է նորադրենալինի արտադրությունը սիմպաթիկ նյարդային համակարգի կողմից։ Նմանատիպ արդյունքներ են ստացվել էնդոկաննաբինոիդներով աղիների շարժունակության կարգավորման գործընթացում, ներառյալ միզային, բազմացման համակարգերի հարթ մկանների նյարդավորումը։

Ցավազրկում 
Կաննաբինոիդները ճնշում են նեյրոնների ցավի հաղորդման ընդունակությունը ողնուղեղի մեջքային նեյրոններում։ Այս գործընթացը միջնորդվում է ադրեներգիական նեյրոններով։

Ցավի հարցում առավել շատ ուսումնասիրված է պալմիտոիլէթանոլամիդը։ Սա հիմնականում կապվում է յուրահատուկ PPAR-ալֆա, TRPV և GRP55 ընկալիչներին։

Էնդոկաննաբինոիդները մասնակցում են ցավի նկատմամբ պլացեբոյի առաջացմանը։

Ջերմակարգավորում 
Անանդամիդը և N-արախիդոնիլ դոֆամինը (NADA) ազդում են ջերմազգայուն TRPV1 ընկալիչների վրա։ TRPV1 ընկալիչներն ակտիվանում են արտածին գործոն կապսաիցինով, որը չիլիական պղպեղի ակտիվ բաղադրիչն է և կառուցվածքով մոտ է էնդոկաննաբինոիդներին։ Անանդամիդը նաև առաջացնում է անոթների լայնացում։

Քուն 
Էնդոկաննաբինոիդների ազդեցության մեծացումը կենտրոնական նյարդային համակարգում խթանում է քնի առաջացումը։ Անանդամիդի ներարկումը առնետների ուղեղի փորոքներ թուլացնում է արթուն վիճակը և խթանում է քնի առաջացումը։ Անանդամիդի ներարկումը առնետների հիմային հին ուղեղ (basal forebrain) մեծացնում է ադենոզինի քանակը, որը խթանիչ ազդեցություն ունի քնի և արգելակիչ՝ արթնացման վրա։ CB1 ընկալիչների շատացումը և ակտիվացումը կենտրոնական նյարդային համակարգում հարուցում է քնի հատկապես հակասական փուլի առաջացմանը։

Ծանոթագրություններ

Գրականություն 
 Neumeister A, Normandin MD, Pietrzak RH, Piomelli D, Zheng MQ, Gujarro-Anton A, Potenza MN, Bailey CR, Lin SF, Najafzadeh S, Ropchan J, Henry S, Corsi-Travali S, Carson RE, Huang Y | title = Elevated brain cannabinoid CB1 receptor availability in post-traumatic stress disorder։ A positron emission tomography study | journal = Molecular Psychiatry | volume = 18 | issue = 9 | pages = 1034 | year = 2013 | pmid = 23670490 | doi = 10.1038/mp.2013.61 | laysummary = http://www.sciencedaily.com/releases/2013/05/130514085016.htm | laydate = մայիսի 14, 2013 | laysource = ScienceDaily
 Földy C, Malenka RC, Südhof TC | title = Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly disrupt tonic endocannabinoid signaling | journal = Neuron | volume = 78 | issue = 3 | pages = 498–509 | date = May 2013 | pmid = 23583622 | pmc = 3663050 | doi = 10.1016/j.neuron.2013.02.036 | laysummary = http://www.sciencedaily.com/releases/2013/04/130411123852.htm | laydate = ապրիլի 11, 2013 | laysource = ScienceDaily
 Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, Lutz B, Maldonado R, Ozaita A | title = Cannabinoid modulation of hippocampal long-term memory is mediated by mTOR signaling | journal = Nat. Neurosci. | volume = 12 | issue = 9 | pages = 1152–8 | date = September 2009 | pmid = 19648913 | doi = 10.1038/nn.2369 | laysummary = http://www.sciencedaily.com/releases/2009/08/090803123240.htm | laydate = օգոստոսի 4, 2009 | laysource = ScienceDaily
 Niehaus JL, Liu Y, Wallis KT, Egertová M, Bhartur SG, Mukhopadhyay S, Shi S, He H, Selley DE, Howlett AC, Elphick MR, Lewis DL | title = CB1 cannabinoid receptor activity is modulated by the cannabinoid receptor interacting protein CRIP 1a | journal = Mol. Pharmacol. | volume = 72 | issue = 6 | pages = 1557–66 | date = December 2007 | pmid = 17895407 | pmc = 2644445 | doi = 10.1124/mol.107.039263 | laysummary = http://www.sciencedaily.com/releases/2007/11/071129151109.htm | laydate = նոյեմբերի 30, 2007 | laysource = ScienceDaily

Արտաքին հղումներ 
 Homepage of the ICRS - The International Cannabinoid Research Society
 Homepage of the ECSN  - The Endocannabinoid System Network

Կաննաբինոիդներ
Ներզատական համակարգ