Գլյուկագոն

Գլյուկագոն, սպիտակուցային հորմոն, որն արտադրվում է ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջների կողմից։ Այն արյան մեջ բարձրացնում է գլյուկոզի և ճարպաթթուների մակարդակը, հանդիսանում է օրգանիզմի կարևորագույն կատաբոլիկ հորմոններից մեկը ։ Օգտագործվում է որպես դեղորայք մի շարք հիվանդությունների բուժման ժամանակ։ Գլյուկագոնի ազդեցությունը հակադարձ է ինսուլինին, որը արտաբջջային գլյուկոզի մակարդակը նվազեցնում է ։

Ենթաստամոքսային գեղձը արտադրում է գլյուկագոն այն ժամանակ, երբ արյան մեջ ինսուլինի մակարդակը (անուղղակիորեն նաև գլյուկոզի) բավականաչափ նվազում է։ Գլյուկագոնի ազդեցությամբ լյարդում կուտակված գլիկոգենը քայքայվում է ՝վերածվելով գլյուկոզի,որն էլ անցնում է արյան համակարգ։ Մյուս կողմից,գլյուկոզի բարձր մակարդակը խթանում է ինսուլինի սեկրեցիան։ Ինսուլինը նպաստում է ինսուլին կախյալ հյուսվածքների կողմից գլյուկոզի կլանմանն ու յուրացմանը։ Այսպիսով,ինսուլինն ու գլյուկագոնը ապահովում են գլյուկոզի կայուն մակարդակը։ Գլյուկագոնը մեծացնում է էներգածախսը, սթրեսների ժամանակ նրա մակարդակը բարձրանում է ։ Գլյուկագոնը պատկանում է արտազատիչ հորմոնների դասին։

Գործառույթներ 
Գլյուկագոնը բարձրացնում է գլյուկոզի մակարդակը՝խթանելով գլիկոգենոլիզն ու գլյուկոնեոգենեզը։ Գլյուկագոնը ճարպային հյուսվածքում և լյարդում նվազեցնում է ճարպերի սինթեզը, այդ հյուսվածքներում բերում է լիպոլիզի ակտիվացման։ Վերջինիս արդյունքում առաջացած ճարպաթթուներն անցնում են արյան հուն և անհրաժեշտության դեպքում կատաբոլիզվում են՝ ծառայելով որպես էներգիայի աղբյուր ։

Գլյուկոզը լյարդում կուտակվում է գլիկոգենի տեսքով։ Վերջինս պոլիսախարիդ է(գլյուկոզի մոլեկուլներից սինթեզված պոլիմեր)։ Լյարդի բջիջները         (հեպատոցիտներ) ունեն ռեցեպտորներ գլյուկագոնի նկատմամբ։ Երբ գլյուկագոնը կապվում է իր ռեցեպտորների հետ,գլիկոգենը քայքայվում է, առաջանում են գլյուկոզի մոլեկուլներ,որոնք էլ անցնում են արյան հուն։ Այս գործընթացը հայտնի է գլիկոգենոլիզ անվամբ։ Երբ գլիկոգենի պաշարները սպառվում են,լյարդում և երիկամներում գլյուկագոնի ազդեցությամբ ակտիվանում է գլյուկոնեոգենեզը,որն էլ ծառայում է որպես հավելյալ գլյուկոզի աղբյուր։ Գլյուկագոնը լյարդում ընկճում է գլիկոլիզը, գլիկոլիզին մասնակցող միջնորդանյութերը օգտագործվում են գլյուկոնեոգենեզի ժամանակ։

Գլյուկագոնը կարգավորում է գլյուկոզի մակարդակը նաև լիպոլիզի միջոցով։ Գլյուկագոնը լիպոլիզ առաջացնում է ինսուլինի ընկճման շնորհիվ(այնպես,ինչպես տիպ 1 դիաբետի դեպքում)։

Գլյուկագոնի սինթեզը վերահսկվում է Կենտրոնական նյարդային համակարգի կողմից այնպիսի ուղիներով,որոնք դեռևս բացահայտված չեն։ Անողնաշարավորների մոտ ակնագնդերը կայունացնող համակարգն ազդում է գլյուկագոնի սինթեզի վրա։ Խեցգետինների մոտ ակնագնդերը կայունացնող մզվածքի հեռացումը հանգեցնում է գլյուկագոն կախյալ հիպերգլիկեմիայի։

Ազդեցության մեխանիզմ 

Գլյուկագոնը կապվում է պլազմատիկ թաղանթում գտնվող G սպիտակուցի հետ կապված գլյուկագոնի ռեցեպտորի հետ։ Ռեցեպտորի կառուցվածքային փոփոխությունները ակտիվացնում են G սպիտակուցին, որը հետերոտրիմեր է՝ կազմված α, β, γ ենթամիավորներից։ Երբ G սպիտակուցը փոխազդում է ռեցեպտորի հետ,տեղի են ունենում կառուցվածքային փոփոխություններ,որոնց արդյունքում α ենթամիավորին կապված գուանոզին դիֆոսֆատը վերածվում է գուանոզին տրիֆոսֆատի։ Այս փոփոխության արդյունքում α ենթամիավորը անջատվում է β և γ ենթամիավորներից։ α ենթամիավորը,իր հերթին,ակտիվացնում է կասկադի հաջորդ ֆերմենտին՝ ադենիլատ ցիկլազային։

Ադենիլատ ցիկլազայի ազդեցությամբ առաջանում է ցիկլիկ ադենոզին մոնոֆոսֆատ (Ց-ԱՄՖ կամ Ցիկլիկ ԱՄՖ), որն էլ ակտիվացնում է պրոտեին կինազա A -ն (Ց-ԱՄՖ կախյալ պրոտեին կինազա։)Այս ֆերմենտը,իր հերթին, ակտիվացնում է ֆոսֆորիլազ կինազային, որը հետագայոմ ֆոսֆորիլացնում է գլիկոգեն ֆոսֆորիլազա b-ն՝վերածելով առավել ակտիվ ձևի ՝ ֆոսֆորիլազ a-ի։ Ֆոսֆորիլազ a-ի շնորհիվ գլիկոգենի պոլիմերից անջատվում է գլյուկոզ-1-ֆոսֆատը։

Լյարդում գլիկոլիզի և գլյուկոնեոգենեզի վերահսկումը իրականանում է էնզիմների ֆոսֆորիլացման միջոցով,որոնք կատալիզում են գլիկոլիզը ակտիվացնող ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատին։ Պրոտեին կինազա A-ն ֆոսֆորիլացնում է 2 ֆերմենտների՝ ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի և ֆոսֆոֆրուկտոկինազ-2-ի բիֆունկցիոնալ պոլիպեպտիդային շղթայի միայնակ սերինային մնացորդը։ Գլյուկագոնով խթանված այս կովալենտ ֆոսֆորիլացումը ակտիվացնում է առաջին ֆերմենտին,իսկ երկրորդին՝ ապաակտիվացնում։ Սա կարգավորում է ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատի կատալիզման ռեակցիան՝դանդաղեցնելով նրա առաջացումը, հանգեցնելով գլիկոլիզի ընկճման և գլյուկոնեոգենեզի գերակշռման (ֆրուկտոզ 2,6 բիֆոսֆատը հանդիսանում է ֆոսֆոֆրուկտոկինազ 1-ի՝գլիկոլիզի կարգավորման առաջնային կարգավորողներից մեկի հզոր ակտիվատոր)։ Այս պրոցեսը դարձելի է գլյուկագոնի բացակայության դեպքում (համապատասխանաբար ինսուլինի առկայության պարագայում)։

Գլյուկագոնը հեպատոցիտներում ընկճում է գլիկոլիտիկ ֆերմենտ պիրուվատ կինազային.։

Ֆիզիոլոգիա

Արտադրություն 

Հորմոնը սինթեզվում և արտազատման է ենթարկվում ենթաստամոքսային գեղձի Լանգերհանսյան կղզյակների ալֆա բջիջների(α-բջիջներ) կողմից,որոնք տեղակայված են ենթաստամոքսային գեղձի ներզատիչ հատվածում։ Արտադրությունը կարգավորվում է (ընկճվում է ) բետտա բջիջների կողմից սինթեզվող ինսուլինի կողմից։Գամմա ամինակարագաթթուն (ԳԱԿԹ )պաշարիչ է,որը կանխում է ենթաստամոքսային գեղձի կողմից ինսուլինի և գլյուկագոնի միաժամանակյա սինթեզը։ Այն սինթեզվում է ինսուլինի հետ β բջիջների կողմից, կանխում է ալֆա բջիջների ակտիվացումը։ Երբ արյան մեջ գլյուկոզի մակարդակը նվազում է, ընկճվում է ինսուլինի և խթանվում գլյուկագոնի սինթեզը։

Կրծողների մոտ ալֆա բջիջները տեղակայված են կղզյակների արտաքին մասում։ Մարդկանց մոտ կղզյակների կառուցվածքը քիչ է տարանջատված, ալֆա բջիջները տեղակայված են ամբողջ կղզյակային համակարգում բետտա բջիջների հարևանությամբ։ Գլյուկագոնն արտադրվում է նաև ստամոքսի ալֆա բջիջների կողմից։

Վերջին հետազոտությունները ցույց են տվել, որ գլյուկագոնն ունի նաև արտաենթաստամոքսային սինթեզ,որը առավելապես դիտվում է աղիներում։

Կարգավորում 
Գլյուկագոնի սեկրեցիան խթանում են հետևյալ գործոնները՝

 Հիպոգլիկեմիա
 Էպինեֆրին ( β2, α2, and α1 ադրեներգիկ ռեցեպտորներ)
 Արգինին
 Ալանին (հիմնականում մկաններից տարանջատված պիրուվատ/գլուտամատ տրանսամինացիայի արդյունքում(տեսնել ալանինի տրանսամինացիայի ռեակցիան)
 Ացետիլխոլին
 Խոլեցիստոկինին
 Ստամոքսային պոլիպետիդի ինհիբիտոր

Գլյուկագոնի սեկրեցիան ընկճում են հետևյալ գործոնները՝

 Սոմատոստատին
 Ինսուլին (ԳԱԿԹ-ի միջոցով)
 PPARγ/retinoid X հետերոդիմեր ռեցեպտոր
 Արյան մեջ ազատ ճարպաթթուների և կետոթթուների քանակի ավելացում
 Միզանյութի արտադրության ավելացում
 Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1

Կառուցվածք 
Գլյուկագոնը 29 ամինաթթվային մնացորդից կազմված պոլիպեպտիդ է։ Նրա առաջնային կառուցվածքը մարդու մոտ հետևյալն է ՝ NH2-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-MetAsn-Thr-COOH։

Պոլիպեպտիդի մոլեկուլային զանգվածը 3485 դալտոն է։ Գլյուկագոնը սպիտ-ակուցային,ոչ ստերոիդ հորմոն է։

Գլյուկագոնը սինթեզվում է պրոգլյուկագոնից ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջներում պրոպրոտեին կոնվերտազ 2 ֆերմենտի օգնությամբ։ Բարակ աղիների Լ բջիջներում պրոգլյուկագոնը բաժանվում է գլիցենտինի,Գլյուկագոնանման պեպտիդ-1ի (ինկրետին),գլյուկագոնանման պեպտիդ-2-ի (խթանում է աղիների աճը) ։

Ախտաբանություն 
Գլյուկագոնի անոմալ բարձր մակարդակ կարող է դիտվել ենթաստամոքսային գեղձի ուռուցքների դեպքում,ինչպիսին է գլյուկագոնոման։ Վերջինիս դեպքում դիտվում են հետևյալ ախտանշանները՝միգրացիայի ենթարկվող նեկրոլիտիկ էրիթեմա,ամինաթթուների ցածր մակարդակ,հիպերգլիկեմիա՝գլյուկոզի բարձր մակարդակ։ Կարող է հանդիպել և՛ որպես առանձին պաթոլոգիա,և՛ Բազմակի էնդոկրին նեոպլազիա տիպ-1 ի (ԲԷՆ-1) կազմում։

Գլյուկագոնի բարձր մակարդակը վաղ չախտորոշված կամ թերի բուժված տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ հանգեցնում է հիպերգլիկեմիկ կետոացիդոզի;Քանի որ բետտա բջիջներն իրենց գործառույթը չեն կատարում, ինսուլինն ու ԳԱԿԹը չեն սինթեզվում,գլյուկագոնի ընկճում տեղի չի ունենում։ Արդյունքում գլյուկագոնն արտադրվում է առավելագույն քանակով՝բերելով գլիկոգենից գլյուկոզի առաջացման և արագ կետոգենեզի։ Հայտնաբերվել է,որ տիպ-1 շաքարային դիաբետով հիվանդների մոտ առանց ինսուլինի սոմատոստատին (ընկճում է գյուկագոնի սինթեզը ) ներարկելու դեպքում կետոացիդոզ առաջանալու ժամանակահատվածը 4 անգամ երկարում է։ Գլյուկագոնի ընկճումը դիաբետի բուժման հիանալի գաղափար էր,սակայն այն բերում է լաբիլ ընթացքով դիաբետի առաջացման գլյուկոզի կայուն մակարդակ ունեցող հիվանդների մոտ։

Ալֆա բջիջների(հետևաբար նաև գլյուկագոնի) բացակայությունը պանկրեատէկտոմիայի (ենքաստամոքսային գեղձի հեռացում) ժամանակ համարվում է գլյուկոզի ծայրահեղ փոփոխականության հիմնական գործոններից մեկը։

Պատմություն 
1920-ական թվականներին Քիմբալլը և Մուրլինը հետազոտում էին պանկրեատիկ մզվածքները և հայտնաբերեցին հիպերգլիկեմիայով օժտված միացություն։ Նրանք նկարագրեցին գլյուկագոնը 1923 թվականին ։ Գլյուկագոնի սպիտակուցային բնույթը հայտնաբերվել է 1950-կան թվականների վերջերին։ Ֆիզիոլոգիայի և հիվանդությունների հետ կապված մի շարք մանրամասներ հայտնաբերվել են մինչ 1970-ական թվականները,երբ զարգացավ ռադիոիմունոլոգիան։

Անվան ստուգաբանություն 
Քիմբալը և Մուրլինը գործածել են գլյուկագոն տերմինը 1923 թվականին։

Ծանոթագրություններ 

Պեպտիդներ
Ներզատական համակարգ
Հորմոններ