פורפירומונס ג'ינג'יוואליס

פורפירומונס ג'ינג'יוואליס (שם מדעי: Porphyromonas gingivalis) שייך למערכה  והוא מין של מתג גראם שלילי, חסר-תנועה ואנאירובי אשר מחולל-מחלות. המין יוצר מושבות שחורות על אגר-דם. חיידק זה נמצא בחלל הפה ושייך לקומפלקס האדום - קבוצת חיידקים המעורבת במחלות חניכיים חמורות וכן הוא נמצא במערכת העיכול העליונה, בדרכי הנשימה ובמעי הגס ובודד גם בתרביות מנשים עם וגינוזיס חיידקי.

החיידק פ. ג'ינג'יוואליס מסוגל לפרק קולגן באמצעות אנזימי הקולגנאז שלו. הוא מייצר גם את האנזים , המעורב ב. בניסויי מבחנה הודגם שהחיידק יכול לפלוש לפיברובלסטים של חניכיים אנושיים ולשרוד בנוכחות אנטיביוטיקה. פ. ג'ינג'יוואליס פולש גם לתאי אפיתל החניכיים ומשתמש במגוון מנגנוני הגנה והתחמקות כנגד מערכת החיסון, המאפשרים לו הישרדות ממושכת (זיהום כרוני) וכן התרבות מהירה וגרימת מחלה חריפה. בנוסף, במחקר לאיתור פ. ג'ינג'יוואליס על ידי ניתוח ליזר מיקרוסקופי ו-qRT-PCR נצפה מיקום משותף של החיידק עם תאי T מסייעים. טיפול בביספוספונט  (תרופה נגד אוסטאופורוזיס) פוגע בעמידות שכבת האפיתל של החניכיים כנגד הזיהום.

בחולים הסובלים מדלקת חניכיים חמורה ניתן לזהות רמות גבוהות של נוגדנים ספציפיים לחיידק, והם קשורים לנוכחות של נוגדנים עצמיים ספציפיים ולאוטם שריר הלב. זיהום בפ. ג'ינג'יוואליס נקשר גם למחלת אלצהיימר ולדלקת מפרקים שגרונית. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, יש שכיחות מוגברת של מחלות חניכיים, ונוגדנים נגד החיידק שכיחים יותר באופן משמעותי.

אנטיגניות שונה של הקפסולה החיידקית של פ. ג'ינג'יוואליס (הפוליסכריד הקפסולרי) בזנים שונים של החיידק, משמשת בחלוקתם ל"סרוטיפים (אנ') של K". מחקרים של סרוטיפים אלו גילו יחסי גומלין בין זני חיידק זה לבין חיידק Fusobacterium nucleatum, תגובת מערכת החיסון וסיכון לסרטן הלבלב.

גנום 
הגנום של פ. ג'ינג'יוואליס תואר ב-2003 וחשף 1,990 מסגרות קריאה פתוחות (כלומר רצפים מקודדי חלבון), המקודדים ב-2,343,479 צמדי-בסיסים. הגנומים הדומים ביותר לגנום של פ. ג'ינג'יוואליס הם אלו של בקטרואידס תטא-יוטא-אומיקרון (Bacteroides thetaiotaomicron) ובקטרואידס פראג'יליס (B. fragilis). לפי הערכות, 463 מתוך הגנים הם גנים חיוניים לצמיחה במבחנה.

אקולוגיה 
פ. ג'ינג'יוואליס ממלא תפקיד חשוב בהופעת דלקת חניכיים כרונית של מבוגרים על אף שהוא נמצא בחלל הפה במספרים נמוכים יחסית. הוא גורם לשינוי באוכלוסייה החיידקית של חלל הפה וליכולת צמיחה בלתי מבוקרת של קהילת החיידקים הקומנסאלית שם. הפגיעה הזיהומית ברקמת תאי המארח גורמת תגובה חיסונית עם דלקת של סביבת השן.

פ. ג'ינג'יוואליס נמצא מעורב בהגברת הנזק של חיידקים קומנסאליים אחרים בניסויי בעלי חיים ובניסויי מבחנה: שלפוחיות-קרום של פ. ג'ינג'יוואליס איפשרו פלישה של חיידקי טנרלה פורסיתיה לתאי אפיתל. אובדן עצם בין שיני עכברים נמצא מוגבר כאשר הוחדר זיהום הכולל פ. ג'ינג'יוואליס ו במשותף. כאשר זוהמו עכברי מעבדה בפ. ג'ינג'יוואליס כחיידק יחיד, בעכברים שהיו קודם נטולי חיידקים פתוגניים לא התפתחה דלקת חניכיים, ולעומתם עכברי המעבדה הרגילים פיתחו דלקת חניכיים. מכאן הוסק, כי פ. ג'ינג'יוואליס לבדו אינו יכול לגרום לדלקת חניכיים.

גורמי אלימות 
גורמי   של פ. ג'ינג'יוואליס הם מרובים:

התחמקות מהגנות מערכת החיסון של המארח 
פ. ג'ינג'יוואליס נוקט במספר שיטות להתחמקות מהתגובות הדלקתיות (החיסוניות) של המארח והן חשובות לאלימותו של החיידק. הוא עושה זאת על ידי שימוש בשילוב של רב סוכר של דופן החיידק (פוליסכריד קפסולרי), שלוחות ייחודיות (פימבריה ארוכות) ואנזימים (ג'ינג'יפאינים), תוך ניצול חלבוני בקרה חיסוניים של המארח ומביא לפירוק של נוגדנים, לדיכוי של ציטוקינים  ולשיבוש מסלולי איתות הכוללים כימוקינים האחראים לגיוס ניוטרופילים. כאשר פ. ג'ינג'יוואליס חודר לתאי המארח, הוא מסוגל לעכב אפופטוזיס שלהם על ידי דיכוי של מסלול  השולט על מסלולי בקרת האפופטוזיס במיטוכונדריה. כמו כן, פ. ג'ינג'יוואליס משרה שגשוג (חלוקה) של תאי המארח באופן שעשוי להועיל לחיידק באספקת חומרי הזנה, בפגיעה באיתות של התא המארח ובפגיעה בשלמות שכבת תאי האפיתל, המאפשרת פלישה ויצירת מושבות.

אנזימי ג'ינג'יפאין 
ארגינין-ג'ינג'יפאין (Arg-gingipain, Rgp) וליזין-ג'ינג'יפאין (Lys-gingipain,Kgp) הם אנזימים אנדופפטידאזים המופרשים על ידי פ. ג'ינג'יוואליס. לג'ינגיפאינים אלו תפקידים רבים הקשורים למארח והם תורמים להישרדותו ולנזק של החיידק.

Rgp חשובים להישרדות פ. ג'ינג'יוואליס, בין היתר בשל תרומתם להשגת חומרים מזינים. Rgp מפרק פפטידים גדולים של המארח, כגון אלבומין סרום אנושי, כדי לספק לחיידק חנקן ופחמן. פ. ג'ינג'יוואליס יכול גם לפרק טרנספרין, הדרוש לאספקת ברזל, בתוך תאי המארח. ג'ינג'יפאינים הם גורם מפתח בתסמיני דלקת חניכיים הנובעים מפירוק מטלופרוטאינים, קולגן ופיברונקטין. פירוק מרכיבים אלה מפריע לחיבור בין התאים הנגועים לבין המטריצה החוץ-תאית, ולכן מונע ריפוי פצעים וגורם הרס של רקמות חניכיים. במקביל, Rgp מעורר את התגובה הדלקתית דרך מסלול p38α MAPK. התגובה הדלקתית אומנם מקצינה לתסמיני המחלה, אך נראה שהיא חשובה להגנה המיידית של המארח מפני החיידק.

ג'ינג'יפאינים יכולים לפרק חלבונים רבים של התגובה החיסונית של המארח. הם יכולים לפרק נוגדני IgG מסוג 1 ו-3 וכן ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α ו-IL-8 באזורים עם ריכוז גבוה של פ. ג'ינג'יוואליס, וכך לפגוע בתגובה החיסונית של המארח. Rgp יכול לעכב הצטברות IL-2 בתאי T וכך להקל על התחמקות החיידקים מהתגובה החיסונית הנרכשת של המארח.

לג'ינג'יפאינים תפקידים הכרחיים לפלישה וליצירת מושבות בגוף המארח. Rgp נחוצים לעיבוד חלבונים על פני פימבריה. Kgp יכולים להיקשר לחלבוני משתית כמו פיברינוגן ו מקובעים, ועשוי להיות להם תפקיד ביצירת מושבות החיידקים במארח. לאחר דגירה עם החיידק טרפונמה דנטקולה, הראו הגנים המקודדים ל-Rgp, ל-Kgp ולהמגלוטינין-A ביטוי מוגבר בפ. ג'ינג'יוואליס. שלושת החלבונים האלו, שכולם מכילים מתחם-הדבקה מסוג המגלוטינין, פועלים להגברת יכולות ההדבקה של פ. ג'ינג'יוואליס עם מיני חיידקים אחרים  וקשורים גם לתיאום בניית הביופילם.

ג'ינג'יפאינים נמצאו קשורים לדמנציה מסוג אלצהיימר. בסקירת מערכים-זעירים-של-רקמה (Tissue Microarray) של חולי אלצהיימר נמצאו Rgp מסוג B (המסומן כ-RgpB) ו-Kgp בדגימות מההיפוקמפוס ומקליפת המוח של החולים וריכוזיהם נמצאו קשורים לעומס של חלבוני טאו (סמן למחלת אלצהיימר) ושל אוביקוויטין המצטבר בסבך טאו ובפלאקים של חלבון עמילואיד-בטא במוח. רנ"א ריבוזומלי של יחידת 16S של פ. ג'ינג'יוואליס התגלה גם בקליפת המוח ובנוזל המוח והשדרה (CSF) של מוחות חולי אלצהיימר. במחקר בעכברים, טיפול מקדים בחומרים מעכבי ג'ינג'יפאינים הגן על תאי עצב מהרס שנגרם על ידי מתן ג'ינג'יפאינים.

פוליסכריד קפסולרי (Capsular polysaccharide, CPS) 
לפי מחקרים של יצירת מורסה בעכברים, הזן בעל-הקפסולה של פ. ג'ינג'יוואליס אלים בהרבה מהזן חסר-הקפסולה של אותו החיידק. הקפסולה, שהיא פוליסכרידית, מדכאת את ייצור הציטוקינים ובמיוחד ציטוקינים פרו-דלקתיים IL-1β, IL-6, IL-8 ו- TNF-α, באופן שמאפשר התחמקות מתגובת נגד (דלקת) מצד המארח. עם זאת, מחקרים אחרים מצאו שהפוליסכריד הקפסולרי של פ. ג'ינג'יוואליס מעורר תגובות חיסוניות של מארח, כמו נדידת ניוטרופילים וביטוי כימוקינים של נדידת תאים (MCP-1, KC, MIP-2 ו-RANTES) במקרופאגים שבצפק של עכברים.

פימבריה 
פימבריה הן שלוחות של תאי חיידקים, המעורבות בחיבור תאים למשטחים וביניהם. לפ. ג'ינג'יוואליס יש פימבריה ארוכות ופימבריה קצרות, ויש להן תפקידי מפתח בהיצמדות, בחדירה וביצירת מושבות. הפימבריה של פ. ג'ינג'יוואליס מווסתות, למשל, את פעולות ההצמדה של אינטגרין β2 במונוציטים (תאי מערכת החיסון) וחוקרים מעריכים שיכולת זו תורמת ליכולת ההתחמקות של החיידק מהשמדתו על ידי מערכת החיסון.

פימבריה ארוכות 
פימבריה ארוכות (או מג'וריות) של פ. ג'ינג'יוואליס, מורכבות בעיקר מחלבון הנקרא FimA. הן רכיבים ארוכים, חוטיים, היקפיים-דמויי-שוט (פריטריכיים) הקשורות להיצמדות לתאי המארח. הפימבריה הארוכות נמצאו חיוניות להחדרה של שלפוחיות-קרום אל תאי האפיתל של המארח. הן נקשרות לתאי המארח באמצעות אינטגרינים α5β1 של אותם תאים ומפעילות באמצעותם שינויים בחלבוני בקרה, וניצול מערכת שלד התא לצורך כניסת החיידק.

פימבריה קצרות 
פימבריה קצרות (או מינוריות) מכילות את החלבון Mfa1. הן חיוניות להצמדה של חידק לחידק ולהיווצרות מושבות זעירות. פימבריה קצרות מעורבות בהצמדת תא-לתא עם חיידקים דנטאליים אחרים, כולל יצירת ביופילם בשילוב עם  על ידי קישור עם פוליפפטיד בשם SspB (פוליפפטיד של דופן הסטרפטוקוק). ייתכן שהצמדה זו חיונית ביכולת הפלישה של פ. ג'ינג'יוואליס ל.

רכיבי פימבריה נוספים 
חלבוני הפימבריה המשניים (FimC, FimD, FimE) חוברים לחלבון FimA הראשי. FimE נקשר ל-FimC ול-FimD, והאחרונים נקשרים לחלבוני משתית ולקולטן הכימוקין . שלושת החלבונים האלו משמשים את החיידק פ. ג'ינג'יוואליס בניצול הקולטן לדיכוי התגובה הדלקתית כנגד החיידק.

קישורים חיצוניים 
 סיווג הזן של Porphyromonas gingivalis ב-Bac Dive - מטא-בסיס הנתונים של מגוון החיידקים

ביאורים

הערות שוליים 

חיידקים שתוארו במאה ה-21