ADAR

ADAR (בשמו המלא: אדנוזין דה-אמינאז הפועל על רנ"א; באנגלית: Adenosine Deaminase Acting on RNA) הוא שם של משפחת אנזימים המקודדים על ידי גנים בעלי שם זהה. אנזימים ממשפחה זו נקשרים לרנ"א דו-גדילי (dsRNA) ומשנים חומצת גרעין מסוג אדנוזין לאינוזין (תופעה נקראת גם עריכת RNA מסוג A-to-I) באמצעות דה-אמינציה. אנזימי ADAR פועלים לאחר השעתוק, ומשנים את הרכב הנוקלאוטידים של הRNA. מכיוון שאינוזין דומה במבנהו הכימי לחומצת הגרעין גואנין, הוא מזוהה ככזה בתהליך התרגום בתא, דבר היכול לגרום לשינוי של קודון בmRNA ולפיכך לשינוי של חומצה אמינית בחלבון אליו הmRNA מקודד.

מוטציות בגנים המקודדים לאנזימי ADAR קשורות למספר מחלות אנושיות, כדוגמת HIV, חצבת ומנלומה. עריכת RNA לא שגרתית הקשורה לאנזימי ADAR עשויה להיות מקשורת למספר הפרעות מנטליות כמו סכיזופרניה, אפילפסיה ודיכאון אובדני.

גילוי האנזים 
האנזים הראשון ממשפחה זו, והגן המקודד אליו גולו בטעות בשנת 1987 על ידי החוקרים ברנדה בס והרולד ונטראוב, במסגרת מחקר שערכו על גנים הקשורים בהתפתחות עוברים של צפרדע אפריקאית (Xenopus laevis).

אנזימים ידועים 
ביונקים קיימים שלושה סוגים של אנזימי ADAR, המקודדים על ידי גנים נפרדים:

האנזים ADAR1 מתבטא בכל הרקמות בגוף, והוא בעל שני איזפורמים: ADAR1p110, אשר פועל בעיקר בגרעין התא, וADAR1p150 אשר נמצא הן בגרעין התא והן בציטופלזמה. ADAR2 (ידוע גם כADARB1ׂ) מתבטא גם הוא בכל הרקמות בגוף ואילו ADAR3 (ידוע גם כADARB2) מתבטא במוח בלבד ואינו פעיל מבחינה אינזימטית

בגנום של הזבוב תסיסנית המחקר קיים גן אחד המוקדד לאנזים ADAR, אשר הומולגי לגן ADAR2 ביונקים. בגנום של נמוטדה מסוג C. elegans קיימים שני גנים המוקדדים לאנזימי ADAR שונים, ולפעילותם ישנה השפעה על התנהגות הנמטודה.

מעורבות במחלות אנושיות 
תסמונת Aicardi–Goutières

ADAR1 הוא אחד מהגנים הרבים שמוטציה בהם גורמת לעיתים קרובות תורמים לתסמונת Aicardi-Goutières. תסמונת איקרדי-גוטירס היא מחלה דלקתית גנטית הפוגעת בעיקר בעור ובמוח והיא מאופיינת ברמות גבוהות של אינטרפרון אלפא ( IFN-α) בנוזל השדרה. הדלקת נגרמת על ידי הפעלה לא נכונה של גנים המופעלים על ידי אינטרפרון, כגון אלה המופעלים כדי להלחם בזיהומים ויראליים. מוטציות המובילות לאובדן התפקוד של ADAR1 מונעות את העריכה של רנ"א דו-גדילי (dsRNA), דבר המוביל להצטברותו בתא. הצטברות זו של רנ"א דו גדילי בתא מעודדת ייצור IFN גם ללא כל זיהום ויראלי, וגורמת לתגובה דלקתית ולתגובה אוטואימונית. בניסוי שנערך בעכבר נמצא כי פעילות תקינה של האיזופרם p150 של ADAR1, המכיל את הדומיין החלבוני Zα שנקשר ספציפית לקונפורמציה הדו-גדילית השמאלית שנמצאת ב-Z-DNA ו-Z-RNA, היא האחראית על מניעת מחלה זו, אך לא פעילותו של האיזופורם p110, החסר דומיין זה.

קרצינומה הפטוסלולרית

מחקרים שבוצעו על חולים בקרצינומה הפטוסלולרית (HCC) הצביעו על עלייה בכמות חלבוני ADAR1 בתא הסרטני, וירידה בכמות חלבוני ADAR2 שבהם. התוצאות מצביעות על כך שהוויסות הבלתי סדיר של אנזימים אלו אחראי לדפוס עריכת הRNA המשובש שנראה בחולי קרצינומה הפטוסלולרית וכי ADAR1 פועל כאונקוגן בהקשר זה, בעוד של-ADAR2 יש פעילות מדכאת גידול. חוסר האיזון בביטוי אנזימי ADAR יכול לשנות את התדירות של שינויי אדנוזין לאינוזין בRNA המקודד לחלבונים של גנים אחרים בתא, וכתוצאה מכך לשנות את הרכב חומצות האמינו שלהם

מלנומה

מחקרים הצביעו על כך שאובדן פעילות של ADAR1 תורם ליצירת מלנומה ולגרורות. אנזימי ADAR יכולים לפעול על מיקרו-RNA ולהשפיע על הביוגנזה שלו, על יציבותו ו/או על יעד הקישור שלו. ADAR1 עשוי להיות מווסת מטה על ידי cAMP-response element binding protein (CREB), המגביל את יכולתו לפעול על miRNA. דוגמה אחת כזו היא miR-455-5p אשר נערך על ידי ADAR1. כאשר ADAR מדוכא על ידי CREB, ה-miR-455-5p הלא ערוך מווסת את החלבון מדכא הגידול הנקרא CPEB1, מה שתורם להתקדמות המלנומה במודל in vivo.

HIV

רמות הביטוי של החלבון ADAR1 הוכחו כמועלות במהלך הדבקה ב-HIV והוצע כי הוא אחראי למוטציות A ל-G בגנום ה-HIV, המעכב את שכפולו. המוטציה בגנום ה-HIV על ידי ADAR1 עשויה להוביל במקרים מסוימים למוטציות ויראליות מועילות שעלולות לתרום לעמידות לתרופות.

ראו גם 
 עריכת RNA

קישורים חיצוניים 
 מנגנון עריכה טבעי של מולקולות אר-אן-אי עשוי לאפשר לרפא מחלות גנטיות, באתר "מסע הקסם המדעי" של מכון ויצמן

הערות שוליים