קורארה

קוּרארָה הוא שם נפוץ לאלקלואידים שונים שמקורם בתמציות צמחים המשמשים בהכנת . בשימוש כ על ידי עמים ילידים באמריקה המרכזית והדרומית לציד ולמטרות טיפוליות. קורארה הופך פעיל רק כאשר הוא מזהם פצע. רעלים אלו גורמים לחולשה של שרירי השלד, וכאשר הם ניתנים במינון מספיק, בסופו של דבר למוות כתוצאה מחנק עקב שיתוק של הסרעפת. מכינים את הקורארה על ידי הרתחת הקליפה של אחד מעשרות המקורות הצמחיים, שבסופו של דבר משאירה משחה כהה וכבדה שניתן למרוח על ראשי חצים. ברפואה נעשה שימוש בקורארה כטיפול בהרעלת טטנוס או סטריכנין וכחומר משתק לניתוחים.

היסטוריה
המילה 'קורארה' מקורה במילה "וורארי", מהשפה הקאריבית של ה של גויאנה. מקורו בביטוי הקאריבי "תרופת ה-Mawa", שפירושו של גפן ה-Mawa, הידוע מדעית בשם Strychnos toxifera (). הקורארה הייתה ידועה גם בקרב עמים ילידים נוספים. אין לטעות בין שם העצם קורארה עם הפועל הלטיני 'curare' ('לרפא, לטפל').

סיווג
בשנת 1895 ביקש הפרמקולוג הגרמני  לסווג את הרעלים האלקלואידים השונים על סמך המכלים המשמשים להכנתם. הוא האמין שניתן לסווג את הקורארה לשלושה סוגים עיקריים כפי שניתן לראות להלן. עד כמה שזה נראה שימושי, סיווג זה התיישן במהירות. ריצ'רד גיל (Richard Gill), אספן צמחים, גילה שהעמים הילידים החלו להשתמש במגוון של מכלים להכנת הקורארה שלהם, מה שפסל את בסיס הסיווג של בוהם.
קורארה בצינור – קורארה המאוחסן בקנה חזרן: רעל זה מורכב בעיקר מהרעלן , שמקורו בצמחים מהסוג כונדרודנדרון (Chondrodendron) (בעיקר ) ומסוגים אחרים במשפחת הסהרוניים (Menispermaceae). על פי ערכי ה-LD50 שלו, נחשב סוג זה לרעיל ביותר.
קורארה בסיר – קורארה המאוחסן בסירי טרקוטה: מורכב בעיקר מרכיבי האלקלואידים פרוטוקורארין (החומר הפעיל), פרוטוקורין (רעילות חלשה) ופרוטוקרידין (לא רעיל) הן ממשפחת הסהרוניים (Menispermaceae) והן ממשפחת הלוגניים.
קורארה בדלעת: הרעל הזה מורכב בעיקר מ הממוצה מצמחים ממשפחת הלוגניים בלבד.

בספרו האלקלואידים (The Alkaloids) כתב מנסקה:

שימוש בציד
קורארה שימש כרעל משתק על ידי ילידים רבים מאמריקה הדרומית. מכיוון שהיה יקר מכדי להשתמש בו בלחימה, נעשה שימוש בקורארה בעיקר לציד. הטרף נורה על ידי חיצים מקנה נשיפה הטבולים בקורארה, מה שהוביל לחנק בגלל חוסר יכולתם של שרירי הנשימה של הקורבן להתכווץ. מכיוון שלקורארה אין השפעה רעילה בבליעה (ראו בהמשך), אזי ניתן לאכול בבטחה את הטרף שניצוד בשיטה זו. בפרט, הרעל שימש את בני הקאריב, ילידים מהאנטילים הקטנים בקריביים, על קצות החיצים שלהם. בנוסף, בני ה, ילידי קולומביה וצפון-מזרח פרו, השתמשו בדרך כלל ברעלים הללו באמצעות קני נשיפה כדי לכוון לטרף במרחק של 30 עד 40 צעדים.

בשל הפופולריות שלו בקרב הילידים כאמצעי לשיתוק טרף, שבטים מסוימים הקימו מונופולים לייצור קורארה. כך הפך הקורארה לסמל של עושר בקרב האוכלוסיות הילידיות.

בשנת 1596, הזכיר סר וולטר ראלי את החיצים הרעילים בספרו "גילוי האימפריה הגדולה, העשירה והיפה של גויאנה" (הנוגע למסעותיו בטרינידד ו), אם כי ייתכן שהרעל שתיאר לא היה קורארה. בשנת 1780 גילה אב המנזר פליקס פונטנה (Felix Fontana) שהרעל פועל על השרירים הרצוניים ולא על העצבים והלב. בשנת 1832, סיפק אלכסנדר פון הומבולדט את התיאור המערבי הראשון על אופן הכנת הרעלן מצמחים על ידי ילידי נהר האורינוקו.

במהלך 1811–1812, ערך הפיזיולוג האנגלי סר  ניסויים בקורארה. הוא היה הראשון שהראה שקורארה אינה הורגת את החיה וההחלמה מההרעלה מלאה אם מנשימים את בעל החיים באופן מלאכותי. בשנת 1825, תיאר צ'ארלס ווטרטון ניסוי קלאסי שבו הוא החזיק בחיים אתון, שהוזרק לה קורארה, באמצעות הנשמה מלאכותית עם מפוח באמצעות פיום קנה. ווטרטון נחשב גם כמי שהביא את הקורארה לאירופה. החוקר הגרמני , שהיה בוטנאי מיומן, זיהה את הצמח כשייך לסוג סטריכנוס והעניק לו את השם המקובל כיום Strychnos toxifera.

שימושים רפואיים
הרופא הסקוטי  (1829–1896) הראה ב-1850 שקורארה יעילה לטיפול בהרעלת טטנוס וסטריכנין. בשנת 1857 פרסם קלוד ברנאר (1813–1878) את תוצאות הניסויים שלו בהם הוכיח כי מנגנון הפעולה של הקורארה הוא תוצאה של הפרעה בהולכה של דחפים עצביים מתא עצב תנועתי לשריר השלד, וכי הפרעה זו התרחשה בצומת עצב-שריר. משנת 1887, כלל הקטלוג של Burroughs Wellcome תחת שם המותג 'Tabloids', טבליות 1⁄12 גריין (5.4 מיליגרם) של קורארה (מחיר: 8 שילינג) לשימוש בהכנת תמיסה להזרקה היפודרמית. בשנת 1914 תיאר הנרי האלט דייל (1875–1968) את הפעולות הפיזיולוגיות של אצטילכולין. לאחר 25 שנים, הוא הראה כי אצטילכולין אחראי על העברה עצבית-שרירית, אותה ניתן לחסום על ידי קורארה.

הרעלן הידוע והחשוב ביותר מבחינה היסטורית (בגלל יישומיו הרפואיים) הוא . הוא בודד מהסם הגולמי - מדגימה של קורארה ממוזיאון - בשנת 1935 על ידי הרולד קינג מלונדון, שעבד במעבדתו של סר הנרי דייל. קינג גם גילה את המבנה הכימי שלו. פסקוואל אסקנונה (Pascual Scannone), רופא מרדים מוונצואלה שעבר הכשרה והתמחות בעיר ניו יורק, ערך מחקר מקיף על קורארה כגורם משתק אפשרי עבור חולים במהלך פרוצדורות כירורגיות. בשנת 1942, הוא הפך לאדם הראשון באמריקה הלטינית שהשתמש בקורארה במהלך הליך רפואי, כאשר ביצע בהצלחה צנרור של קנה הנשימה בחולה לו נתן קורארה עבור שיתוק שרירים בבית החולים אל אלגודונאל (El Algodonal) בקראקס, בירת ונצואלה.

לאחר השימוש הראשון ב-1942, הפכו הקורארה ונגזרותיה לחומר משתק בשימוש נרחב במהלך פרוצדורות רפואיות וכירורגיות. ברפואה הוחלף הקורארה על ידי מספר חומרים דמויי קורארה, כגון  (משווק תחת השם פבולון – Pavulon) אשר להם פרופיל פרמקודינמי דומה, אך עם פחות תופעות לוואי.

מבנה כימי
המרכיבים השונים של קורארה הם תרכובות אורגניות המסווגות כאלקלואידים  או אינדול.  הוא אחד המרכיבים הפעילים העיקריים ברעל החיצים הדרום אמריקאי. בתור אלקלואיד, טובוקרארין הוא תרכובת המורכבת מבסיסים חנקניים, אם כי המבנה הכימי של האלקלואידים משתנה במידה רבה.

כמו רוב האלקלואידים, טובוקרארין וטוקסיפרין C מורכבים ממערכת מחזורית עם אטום חנקן בקבוצת אמינים. מצד שני, בעוד שאצטילכולין אינו מכיל מערכת מחזורית, הוא מכיל קבוצת אמינים. בגלל קבוצת אמינים זו, אלקלואידים מסוג קורארה יכולים להיקשר בקלות לאתר הפעיל של קולטני אצטילכולין (ACh) בצומת העצב-שריר, ולחסום דחפים עצביים מלהישלח לשרירי השלד, ולמעשה לשתק את שרירי הגוף.

תכונות פרמקולוגיות

קורארה הוא דוגמה ל ללא דפולריזציה החוסמת את הקולטן הניקוטיני לאצטילכולין (nAChR), אחד משני הסוגים של קולטני אצטילכולין (ACh), בצומת עצב-שריר. הרעלן העיקרי של הקורארה ה-d-tubocurarine, תופס את אותו מיקום על הקולטן כמו ACh עם זיקה שווה או גדולה יותר, ואינו מעורר תגובה, מה שהופך אותו לאנטגוניסט תחרותי. התרופה נגד הרעלת קורארה היא מעכב אצטילכולין אסטראז (AChE) (אנטי כולינסטראז), כגון פיזוסטיגמין או נאוסטיגמין. על ידי חסימת פירוק ACh, מעכבי AChE מעלים את כמות ACh בצומת העצב-שריר; לאחר מכן, ה-ACh המצטבר יתקן את השפעת הקורארה על ידי הפעלת הקולטנים שאינם חסומים על ידי רעלן בקצב גבוה יותר.

זמן ההשפעה משתנה בין דקה אחת (עבור טובוקרארין בעירוי, שחודר לווריד גדול יותר), לבין 15 עד 25 דקות (למתן תוך שרירי, כאשר החומר מוחדר לרקמת השריר).

הקורארה לא מזיק אם הוא נלקח דרך הפה כי תרכובות הקורארה גדולות מדי וטעונות מאוד כדי לעבור דרך רירית מערכת העיכול כדי להיספג בדם. מסיבה זו, אנשים יכולים לאכול בבטחה טרף מורעל בקורארה, ואין לזה השפעה על הטעם שלו.

הרדמה
ניסיונות בודדים להשתמש בקורארה במהלך הרדמה מתוארכים לשנת 1912 על ידי ארתור לאוון מלייפציג, אך קורארה הגיעה להרדמה באמצעות פסיכיאטריה (נזעי חשמל). בשנת 1939 השתמש בה  כדי לשנות את הטיפול בפרכוסים הנגרמים על ידי . מרפי שרירים משמשים בהרדמה מודרנית מסיבות רבות, כגון מתן תנאי פעולה אופטימליים והקלת צנרור של קנה הנשימה. לפני מרפי שרירים, הרופאים המרדימים היו צריכים להשתמש במינונים גדולים יותר של חומר ההרדמה, כגון דיאתיל אתר, כלורופורם או ציקלופרופאן כדי להשיג מטרות אלו. הרדמה עמוקה כזו הגבירה את הסיכון להרוג חולים מבוגרים או עם בעיות לב.

מקור הקורארה באמזונס נחקר לראשונה על ידי האתנובוטנאי האמריקאי  בשנת 1941. מאז שנות ה-30 של המאה ה-20, היא שימשה בבתי חולים כמרפי שרירים. הוא גילה שסוגים שונים של קורארה דורשים עד 15 מרכיבים, ועם הזמן עזר לזהות יותר מ-70 מינים שייצרו את התרופה.

בשנות הארבעים של המאה ה-20, היא שימשה בהזדמנויות בודדות במהלך הניתוח, מכיוון שהיא נחשבה בטעות למשכך כאבים או לחומר הרדמה. המטופלים דיווחו שהרגישו את מלוא עוצמת הכאב אף על פי שהם לא היו מסוגלים לעשות דבר בנידון מכיוון שהם בעצם היו משותקים.

ב-23 בינואר 1942, נתנו  ו תכשיר סינתטי של קורארה (Intercostrin/Intocostrin) למטופל שעבר כריתת תוספתן (להשלמת הרדמה קונבנציונלית). נגזרות של קורארה בטוחות יותר, כגון  (מוכר בשם זמורון) ו (משווק תחת השם פבולון – Pavulon), החליפו את ה-d-tubocurarine להרדמה במהלך הניתוח. בשימוש עם  יכול d-tubocurarine לגרום לירידה עמוקה בלחץ הדם בחלק מהחולים שכן שתי התרופות הן . עם זאת, בטוח יותר להשתמש ב-d-tubocurarine עם אתר.

בשנת 1954 פורסם מאמר מאת ביצ'ר וטוד שטענו שהשימוש בתרופות להרפיית שרירים (תרופות הדומות לקורארה) הגביר את המוות עקב הרדמה כמעט פי שישה. טענה זו הופרכה ב-1956.

לרשות המרדימים המודרניים עומד מגוון תרופות להרפיית שרירים לשימוש בהרדמה. היכולת לייצר הרפיית שרירים ללא קשר להרגעה אפשרה למרדים להתאים את שתי ההשפעות באופן עצמאי ובאופן מיידי כדי להבטיח שהמטופלים שלהם יהיו מחוסרי הכרה בבטחה ורגועים מספיק כדי לאפשר ניתוח. השימוש בתרופות חוסמות עצב-שריר טומן בחובו סיכון למודעות בזמן הרדמה.

הצמחים כמקור לקורארה

ישנם עשרות צמחים שניתן לבודד מהם אלקלואידים של איזוקווינולין ואינדול בעלי השפעות מרפאות, ואשר נוצלו על ידי שבטים ילידים של אמריקה המרכזית והדרומית לייצור רעל חצים. ביניהם:
במשפחת הסהרוניים (Menispermaceae)
 הסוג Chondrodendron בעיקר C. Tomentosum
 הסוג Curarea, המינים C. Toxicofera ו-C. Tecunarum
 הסוג Sciadotenia
 הסוג Telitoxicum
 הסוג Abuta
 הסוג Caryomene
 הסוג Anomospermum
 הסוג Orthomene
 הסוג Cissampelos, קטע L. (Cocculeae) של הסוג

משפחות אחרות:
 כמה מינים מהסוג סטריכנוס של משפחת הלוגניים כולל S. Toxifera, S. Guianensis, S. Castelnaei, S. Usambarensis
צמח בתת-משפחת Aroideae ממשפחת הלופייםe הנקרא טאג'ה (taja)
לפחות שלושה חברים מהסוג Artanthe ממשפחת הפלפליים
 Paullinia cururu במשפחת הסבונניים (Sapindaceae)

כמה צמחים ממשפחת הספלוליים דווחו גם הם כמקורות.

אלקלואידים בעלי פעילות דמוית קורארה קיימים בצמחים מהסוג Erythrina של משפחת הקטניות.

רעילות
הרעילות של אלקלואידים של הקורארה בבני אדם לא הוכחה. מתן הקורארה חייב להיות פרנטרלי, שכן ספיגה במערכת העיכול אינה יעילה.

LD50 (מיליגרם/קילוגרם)
אנושי: 0.735 הערכה (צורה ושיטת מתן לא מצוינים)
עכבר: סיר: 0.8–25; צינור: 5-10; דלעת: 2-15.

הכנה
בשנת 1807, סיפק אלכסנדר פון הומבולדט תיאור של עד הראייה הראשון של הכנת קורארה. תערובת של גרדת קליפות צעירות של צמח סטריכנוס, חלקי צמחים מנוקים אחרים, ומדי פעם ארס נחשים מבושל במים במשך יומיים. לאחר מכן מסננים את הנוזל הזה ומאדים כדי ליצור משחה כהה, כבדה וצמיגה שתיבדק על עוצמתה מאוחר יותר. משחת הקורארה זו תוארה כמרירה מאוד בטעמה.

ב-1938, אספו ריצ'רד גיל (Richard Gill) והמשלחת שלו דוגמאות של קורארה מעובד ותיארו את שיטת ההכנה המסורתית שלו; אחד ממיני הצמחים שבהם השתמשו באותה תקופה היה .

תוספים
לתכשיר מוסיפים צמחי מרפא מגרים שונים, חרקים עוקצים, תולעים רעילות וחלקים שונים של דו-חיים וזוחלים. חלק מאלה מאיצים את תחילת הפעולה או מגבירים את הרעילות; אחרים מונעים מהפצע להחלים או את קרישת הדם.

אבחון וניהול של הרעלת קורארה
ניתן לזהות הרעלת קורארה על ידי סימנים אופייניים של  כגון שיתוק, כולל נשימה, אך לא משפיעות ישירות על הלב.

הרעלת קורארה יכולה להיות מטופלת על ידי הנשמה מלאכותית כגון . במחקר שנערך על 29 מתנדבי צבא שהיו משותקים בקורארה, הצליחה הנשמה מלאכותית לשמור על ריווי חמצן בדם של תמיד מעל 85%, רמה שבה אין עדות ל. עם זאת, הרעלת קורארה מחקה את תסמונת הנעילה בכך שיש שיתוק של כל שריר שנשלט מרצון בגוף (כולל העיניים), מה שהופך למעשה לבלתי אפשרי עבור הקורבן לאשר שהוא בהכרה בעודו משותק.

נשימה ספונטנית מתחדשת לאחר סיום משך הפעולה של הקורארה, שהוא בדרך כלל בין 30 דקות ל-8 שעות, בהתאם לסוג הרעלן והמינון. שריר הלב אינו מושפע ישירות מהקורארה, אך אם חלפו יותר מארבע עד שש דקות מאז הפסקת הנשימה, שריר הלב עלול להפסיק לתפקד בשל חוסר חמצן, מה שמחייב החייאה לב-ריאה כולל עיסוי בית החזה.

נוגדי רעל
מכיוון שטובוקרארין ושאר מרכיבי הקורארה נקשרים באופן הפיך לקולטני ACh, הטיפול בהרעלת קורארה כרוך בהוספת מעכב אצטילכולין אסטראז (AChE), שיעצור את הרס האצטילכולין כך שיוכל להתחרות בקורארה. ניתן לעשות זאת על ידי מתן מעכבי אצטילכולין אסטראז (AChE) כגון , נאוסטיגמין, פיזוסטיגמין ו. אצטילכולין אסטראז הוא אנזים המשמש לפירוק המוליך העצבי אצטילכולין (ACh) שנשאר בסינפסות של תאי עצב מוטוריים. המעכבים שהוזכרו לעיל, המכונים תרופות "אנטי-קוראריות", נקשרים באופן הפיך לאתר הפעיל של האנזים, ומונעים ממנו להיקשר ליעד המקורי שלו, ACh. על ידי חסימת פירוק ACh, מעכבי AChE יכולים להעלות ביעילות את כמות ACh הקיימת בצומת עצב-שריר. לאחר מכן, ה-ACh המצטבר יתקן את השפעת הקורארה על ידי הפעלת הקולטנים שאינם חסומים על ידי הרעלן בקצב גבוה יותר, החזרת הפעילות לתאי העצב המוטוריים ולתנועת הגוף.

לקריאה נוספת
 
  – contains papers and records pertaining to Griffith's introduction of curare into anesthesiology

קישורים חיצוניים

ביאורים

הערות שוליים

אלקלואידים
אנטגוניסטים ניקוטינים
צמחים רעילים
רעלים