אדוקסבאן

אדוקסבאן (בלועזית: edoxaban) הוא מעכב ישיר של פקטור Xa והמרכיב הפעיל בתרופה ליקסיאנה (lixiana). ליקסיאנה היא תרופה נוגדת קרישה, הניתנת במתן דרך הפה. התרופה שייכת לקבוצת נוגדי הקרישה הפומיים הישירים (DOACs) המכונים אף נוגדי הקרישה הפומיים שאינם אנטגוניסטים של ויטמין K ושייכת לקבוצת תרופות נוגדות קרישה המכונות "נוגדי הקרישה הפומיים החדשים" (באנגלית New Oral AntiCoagulants או בקיצור NOACs).

שימושים רפואיים
אדוקסבאן מאושרת לשימוש בישראל עבור:
מניעה של שבץ ואמבוליזם סיסטמי, בחולים עם פרפור פרוזדורים לא-מסתמי (NVAF)
טיפול בפקקת ורידים עמוקים (DVT - Deep Vein Thrombosis) ותסחיף ריאתי (אמבוליזם - Pulmonary Embolism - PE)
מניעה של פקקת ורידים ותסחיף ריאתי נישנים, במבוגרים

אדוקסבאן ניטלת פעם ביום, עם או בלי מזון.

ניגוד קרישה במחלות קרדיווסקולריות
אנטגוניסטים של ויטמין K (VKAs) היו הטיפול הסטנדרטי עבור מניעה וטיפול של פקקת ורידים תסחיפית (תרומבואמבוליזם ורידי - VTE) ומניעה של שבץ, בחולים עם פרפור פרוזדורים.

עד שנת 2009, האנטגוניסט של ויטמין K, ווארפרין, הידוע בשמו המסחרי, קומדין, היה נוגד הקרישה הפומי היחיד שאושר לשיווק בעולם ובישראל. טיפול עם ווארפרין, הביא להפחתה של 95% בתרומבואמבוליזם נישנה ולהפחתה של הסיכון לשבץ ב-64%, בהשוואה עם אינבו, בחולים עם פרפור פרוזדורים (AF).

אך, שיעור הדימום המג'ורי עם ווארפרין, במסגרת של VTE, היה גבוה, במיוחד בחולים בעלי סיכון גבוה. מיגבלות הווארפרין מתועדות היטב, וכוללות חלון תרפויטי צר, המצריך ניטור, תגובה תרפויטית מגוונת, תחילת ותום פעילות מאוחרות, הצורך בהתאמות מינון, אינטראקציות עם מזון ותרופות והסיכון לדימום.

החל מ-2009 ועד 2019, אושרו לשיווק בישראל, 3 תרופות נוגדות קרישה פומיות ישירות (DOACs): מעכב תרומבין (דאביגטרן) ושתי תרופות המעכבות את פקטור Xa (ריברוקסבאן ואפיקסבן). DOACs אלה נמצאו בטוחות לפחות כמו ווארפרין.

אך, תרופות אלה אינן נעדרות מגבלות קליניות, כולל אינטראקציות פרמקוקינטיות עם תרופות אחרות, יתר על כן יש צורך ליטול אפיקסבאן ודאביגטרן פעמיים ביום, מה שמשפיע לרעה על היענות החולים לטיפול. בעוד שמינונים מאושרים של ריברוקסבאן ודאביגטרן הביאו לשיעורים דומים של דימומים מג'וריים, כמו אלה של ווארפרין, אפיקסבאן נמצא קשור עם סיכון מופחת לדמם].

בשנת 2015, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לשיווק את מעכב פקטור Xa השלישי, אדוקסבאן, תחת השם המסחרי "סאבאיסה" (Savaysa). אדוקסבאן אושר לשיווק בישראל, תחת השם המסחרי ליקסיאנה, בשנת 2022.

מנגנון פעולה
מנגנון הקרישה, שתוצאתו הסופית היא יצירת קריש פיברין, מבוסס על הפעלת גורמי קרישה בלתי משופעלים המצויים בדם. שפעול גורם קרישה מסוים גורמת לשפעול גורמי קרישה נוספים בתגובת שרשרת, עד ליצירת קריש הפיברין. אחד מגורמי הקרישה, פקטור X, הוא אנזים ברצף שלבי הקרישה, העובר שפעול, לקבלת פקטור Xa, גורם חיוני להפיכת פרותרומבין לתרומבין. כל מולקולה של פקטור Xa יכולה לייצר 1,000 מולקולות של תרומבין. היצירה המוגברת של תרומבין אחראית לפולימריזציה של פיברין ליצירת הקריש.
אדוקסבאן מעכב פקטור Xa חופשי, ללא צורך באנטי-תרומבין. עיכוב זה של פקטור Xa, במסלול הקרישה, מוביל להפחתה ביצירת תרומבין ולכן, להפחתה ביצירת קרישי דם. ההפחתה בתרומבין מביאה אף לעיכוב עקיף של צימות טסיות.

ניסויים קליניים

פרפור פרוזדורים (AF) - הניסויים הקליניים ENGAGE AF-TIMI 48, ENSURE AF ו- ELIMINATE AF
בשנת 2013, נחקר אדוקסבאן לעומת ווארפרין ב-21,105 חולים עם פרפור פרוזדורים (AF), במסגרת הניסוי הקליני ENGAGE AF-TIMI 48. אדוקסבאן ניתן לחולים פעם ביום, במשטר של מינון גבוה (60 מ"ג) או במשטר של מינון נמוך (30 מ"ג), על פני תקופה (חציונית) של 2.8 שנים. תוצאות הניסוי הראו, כי אדוקסבאן היה בלתי-נחות, בהשוואה לווארפרין, בשני משטרי המינון, והיה קשור, באופן עיקבי, עם שיעורים נמוכים יותר של כל סוגי הדימומים, בכללם דימום מג'ורי, דימום תוך-גולגולתי ודימום מסכן חיים. דימום גסטרואינסטינלי אירע בשכיחות גבוהה יותר עם המינון הגבוה של אדוקסבאן, בהשוואה לווארפרין, אך בשכיחות נמוכה מזו של ווארפרין, עם המינון הנמוך של אדוקסבאן.

שיעורי התוצאים הקליניים שהיו מורכבים מאירועים קרדיווסקולריים, תמותה מכל סיבה או דימום, היו נמוכים יותר, באופן משמעותי, עם 2 משטרי המינון של אדוקסבאן, מאשר עם ווארפרין.

אנליזה של הניסוי הקליני ENGAGE AF-TIMI 48, אף מצאה כי חולים בקבוצות הטיפול עם אדוקסבאן, היו בעלי שיעורים נמוכים יותר של אשפוזים קרדיווסקולריים או כאלה שהיו קשורים לדימום, ועם פחות סיבוכי דימום, בהשוואה לווארפרין.

אדוקסבאן אף נחקר באוכלוסיית חולי AF שעברו היפוך חשמלי או אבלציה, ונמצא כבלתי-נחות לווארפרין:
בניסוי הקליני ENSURE AF, אדוקסבאן נמצא בלתי נחות, בהשוואה לטיפול גישור סטנדרטי שהיה מורכב מווארפרין ואנוקספרין, עבור היפוך חשמלי, בעוד שבניסוי הקליני ELIMINATE AF trial נמצאה מסקנה דומה, בחולים שעברו אבלציה.

פקקת ורידים עמוקים (DVT) ואמבוליזם (תסחיף) ריאתי (PE) - הניסוי הקליני Hokusai VTE 
אדוקסבאן לטיפול בחולים עם פקקת ורידים עמוקים (DVT) ואמבוליזם (תסחיף) ריאתי (PE), המהווים 2 סוגים של תרומבואמבוליזם ורידי (VTE), נחקר בניסוי הקליני Hokusai VTE, שהשווה את היעילות והבטיחות של אדוקסבאן 60 מ"ג, במתן פומי, פעם ביום (4,118 חולים), לאלה של ווארפרין (4,122 חולים), בחולים עם תרומבואמבוליזם ורידי (VTE) סימפטומטי, חריף (DVT או PE, עם או ללא DVT).

משך הטיפול נע בין 3 חודשים ל-12 חודשים, בהתאם למאפיינים הקליניים של החולים. תוצא היעילות הראשי, נקבע כ-VTE סימפטומטי, שהוגדר כתרכובת של DVT נשנית, PE סימפטומטי, נון-פאטאלי, חדש ו-PE פאטאלי, במהלך תקופת הניסוי הקליני, של 12 חודשים.

תוצאות הניסוי הראו כי אדוקסבאן, שניתן פעם ביום, לאחר טיפול התחלתי עם הפרין, נמצא בלתי-נחות בהשוואה לווארפרין, וגרם לפחות דימומים, באופן משמעותי, בהשוואה לווארפרין, בספקטרום רחב של חולים עם תרומבואמבוליזם ורידי, כולל באלה עם תסחיף ריאתי חמור.

תופעות לוואי
אחד היתרונות הגדולים של אדוקסבאן ושל קבוצת ה-NOACs בכלל, על פני ווארפרין, הוא סיכון נמוך יותר לדימומים תוך-גולגולתיים ודימומים מסכני חיים. אך, כמו בתרופות אחרות המיועדות להפחית קרישת דם, אדוקסבאן עלול לגרום לדימומים, כמו דימומים מהאף והחניכיים, דימום כבד בעת הווסת, דימום מתמשך מפצעים או מאתר הזרקה או שיעול דמי. במקרים מסוימים הדימומים עלולים להיות סמויים, אך סימנים מעידים עשויים להיות כאבי ראש, סחרחורת וחולשה. צבע השתן עשוי להיות אדום, ורוד או חום, הצואה עשויה להיות דמית או כהה, וקיא בעל צבע קפה.

תופעת לוואי נפוצה אחרת היא אנמיה או ספירה נמוכה של תאי דם אדומים, העשויה להתבטא בעור חיוור, עייפות בלתי רגילה, סחרחורת, קוצר נשימה, וידיים ורגליים קרות.

היסטוריה
אדוקסבאן פותח על ידי החברה היפנית דאיצ'י סנקיו ואושר לשיווק ביפן, באפריל 2011, למניעה של תרומבואמבוליזם ורידי, לאחר ניתוח אורתופדי של החלפת מפרק הברך או הירך, או שבר בירך. אדוקסבאן אושר לשיווק על ידי רשות המזון והתרופות (FDA) האמריקאית, בינואר 2015, להפחתת הסיכון לשבץ בפרפור פרוזדורים לא-מסתמי ולטיפול בתרומבואמבוליזם ורידי. אדוקסבאן אושר לשיווק באירופה ביוני 2015, תחת השם "ליקסיאנה" (Lixiana).

התרופה בישראל 
אדוקסבאן אושר לשימוש על ידי משרד הבריאות הישראלי בהתוויות הבאות:
מניעת שבץ ותסחיף מערכתי במטופלים מבוגרים, הסובלים מפרפור עליות שאינו מסתמי, עם גורם סיכון אחד או יותר, כגון, אי ספיקת לב גדשתית, יתר לחץ דם, גיל > 75 שנים, סוכרת, שבץ קודם או אירוע מוחי חולף (TIA) קודם
טיפול ומניעת הישנות של פקקת ורידים עמוקים (DVT) ותסחיף ריאתי (PE) במבוגרים

אדוקסבאן נכלל בסל הבריאות מתאריך 30 בינואר 2020.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

תרופות