מוטציה נקודתית

מוטציה נקודתית (בעברית: תשנית נקודתית) או החלפה היא מוטציה גנטית, שבה נוקליאוטיד בודד מוחלף, מתווסף או מוסר מרצף DNA או RNA בגנום של אורגניזם. למוטציות נקודתיות יכולות להיות השפעות שונות על התוצר החלבוני, ולעיתים ניתן לחזות השלכות של מוטציות ספציפיות. ייתכן שלהחלפה לא תהיה השפעה כלל על התוצר החלבוני, והדבר מכונה החלפה נרדפת, אך ייתכנו השלכות עם פוטנציאל הרסני, כגון מוטציית פסק ומוטציית סלף.
מוטציות נקודתיות הן הסוג הדומיננטי של SNP בגנום.

גורמים 
מקורן של המוטציות הנקודתיות הוא לרוב בתהליך שכפול ה-DNA. שכפול קורה כאשר DNA דו-גדילי נפרד לשני גדילים, שכל אחד מהם משמש תבנית ליצירת גדיל משלים, ולפיכך הכנסה של מוטציה נקודתית תשוכפל הלאה. ההכנסה יכולה לקרות בצורה ספונטנית. קצב יצירת המוטציות עולה בחשיפה למוטגנים. מוטגנים יכולים להיות פיזיקליים, כגון קרינת UV, קרני X, חשיפה לחום קיצוני או לכימיקלים מסוימים שפוגעים ב-DNA.

ישנם מנגנונים שונים שמובילים ליצירת מוטציה נקודתית. קרינת UV ואור בתדירות גבוהה מסוגלים ליינן אלקטרונים, ובכך להשפיע על הבסיסים המרכיבים את ה-DNA או ה-RNA. מולקולות חמצן פעילות בעלות רדיקלים חופשיים, שהן תוצר לוואי של מטבוליזם תאי עלולות אף הן להזיק. תוצרי היינון והרדיקלים החופשיים יכולים לגרום לשבר חד- או דו- גדילי. שלמות ה-DNA יכולה להיפגע כתוצאה מדגרדציה של הקשרים הכימיים בין המולקולות שמרכיבות אותו. בנוסף, טעויות של אנזימים המשתתפים בתהליך יכולות להוביל להחלפה, החסרה או הכנסה של מוטציות.

סיווג

החלפים בדומה ובשונה 

בשנת 1959 ארנסט פריס טבע את המונחים הֶחְלֵף בְּדוֹמֶה (transition) והֶחְלֵף בְּשׁוֹנֶה (transversion) כדי לסווג מוטציות נקודתיות שונות. החלף בדומה הוא מצב שבו פורין מוחלף בפורין אחר, או החלפה של פירימידין בפירימידין. החלף בשונה הוא מצב שבו פורין מוחלף בפירמידין, או הפוך – החלפה של פירימידין בפורין. מצב של החלף בדומה נפוץ פי עשרה מאשר החלף בשונה.

סיווג תפקודי 
מוטציות פֶּסֶק כוללות מצבים בהם המוטציה מובילה ליצירת קודון סיום מוקדם מהמצב הרגיל (stop-gain), ובהם נוצר חלבון קצר מהרגיל, וכן מצבים בהם המוטציה קורית בבסיסים השייכים לקודון הסיום עצמו ומובילים לביטולו (stop-loss) כך שנוצר חלבון ארוך מהרגיל. מוטציה נקודתית עלולה גם להוביל ליצירה של קודון התחלה (AUG) מוקדם מהרגיל, באזור הלא מתורגם של רצף ה-RNA, ובכך להשפיע על תהליך השעתוק כולו (start-gain). המוטציה עלולה גם לפגוע בקודון ההתחלה ולשנות אותו, ובכך ייתכן שה-RNA כלל לא יתורגם (start-loss).

מוטציות סֶלֶף גורמות לקידוד של חומצה אמינית אחרת מהרגיל, באמצעות שינוי בסיס היוצר קודון לא תקין. עם זאת, ייתכן שהחומצה האמינית החריגה דומה בתכונותיה לחומצה האמינית המקורית או שמיקום המוטציה הוא באזור פחות חשוב בחלבון, ולכן רוב החלבונים יכולים לשאת מספר נמוך של מוטציות סלף בלי פגיעה משמעותית בתפקוד החלבון. במקרים אחרים, מספיקה מוטציה נקודתית אחת כדי להוביל למחלה, כגון באנמיה חרמשית, שבה מוטציה נקודתית משנה חומצה גלוטמית אחת לוולין בחלבון בטא המוגלובין ובכך פוגעת בתפקודו. ייתכן גם מצב שבו מוטציה תגביר פעילות של חלבון, וזהו המצב האופייני במוטציות שונות המעורבות במחלות סרטן שונות, כגון החלפה של ולין בחומצה גלוטמית בחלבון BRAF, שמובילה לשגשוג תאים.

מוטציה שקטה היא מוטציה נקודתית שלא מובילה לשינוי של חומצה אמינית (החלפה נרדפת). סוג זה של מוטציה אינו מוביל לפגיעה בתפקוד החלבון, מכיוון שהקודון אינו משתנה ולכן החלבון שנוצר זהה לזה שנוצר במצב תקין. על אף שלהחלפה נרדפת אין השפעה על רצף החלבון, היא יכולה להשפיע על רמות הביטוי של החלבון.

הכנסה או הוצאה של נוקליאוטיד בודד 
מוטציה נקודתית שבה בסיס אחד מתווסף לרצף או מוּסָר ממנו עלולה להוביל למוטציית הסט , ובכך ליצור חלבון לא תקין. מכיוון שהקודונים נקראים בשלשות, הוצאה או הכנסה של בסיס אחד יכולה לשנות את מסגרת הקריאה של השלשות, ובכך להפוך את החלבון לשונה לחלוטין מהחלבון המקורי – מאותה נקודה והלאה.

השלכות כלליות 
למוטציות נקודתיות באזורים שאינם מקודדים אין השלכות, אך יש יוצאים מן הכלל. לא כל ה-DNA של יצור משמש ליצירת חלבונים. אחוז ה-DNA הלא-מקודד מתוך הגנום משתנה מאוד בין יצורים שונים. אצל פרוקריוטים לרוב האחוז שלו נמוך, בעוד שבאיקריוטים הוא גבוה, אך משתנה מאוד בין טקסונים שונים ולעיתים אפילו בין מינים קרובים. באדם הוא מהווה כ-98% עד 99% מן הגנום. עם זאת, יש מחלוקת מדעית לגבי אחוז ה-DNA הלא-מקודד שיש לו תפקוד בהשוואה לאחוז ה-DNA הלא-תפקודי, וההערכות נעות בין 8%–80% מהגנום. אם המוטציה הנקודתית מתרחשת באזור תפקודי כזה, כגון בקַדָּם או במַעֲצֵם, עלולה להיות השפעה על רמת הביטוי של החלבון. לאזורים אלו נקשרים גורמי שעתוק, שחלקם מזהים רצף DNA ספציפי, ולכן למוטציה נקודתית באתר הקישור עלולה להיות השלכה על יעילות תהליך השעתוק, דבר שישפיע על רמות ה-mRNA וייתכן שאף על רמות החלבון. דוגמה נוספת היא פגיעה באתר שחבור של אינטרון, כך שכעת תהליך השחבור לא יתבצע והאינטרון ייכלל בתעתיק ה-mRNA הבשל. כ-15% מהמוטציות הנקודתיות שגורמות למחלות באדם נגרמות כתוצאה משיבושים בתהליך השחבור.

למוטציות נקודתיות בתאי המין יש השלכות לא רק על היצור שבו אירעה המוטציה, אלא גם על הדורות הבאים. המוטציה לא בהכרח הרסנית – ייתכן שהשינוי ברצף יעניק ליצור התאמה יותר טובה לסביבתו, ודבר זה יוביל להתפשטות המוטציה באוכלוסייה. תאוריית האבולוציה נשענת על קיומן של מוטציות כאלו. התאוריה מסבירה את המגוון וההיסטוריה של היצורים החיים, וטוענת שמוטציה נקודתית המעניקה יתרון ליצור תסייע לו לשרוד ולהתרבות, ובכך הוא מעביר את המוטציות בעלות היתרון לדורות הבאים. מצד שני, מוטציות מזיקות הפוגעות ביצור יפגעו בהתאמתו לסביבה, מה שיוריד את סיכויי הרבייה שלו ויפחית את העברת המוטציות הללו הלאה, ותהליך זה מכונה ברירה טבעית.

למוטציה נקודתית יכולות להיות השלכות קצרות-טווח וארוכות-טווח. לדוגמה, מוטציות שונות עלולות לעצור את מחזור התא בנקודות שונות. ייתכנו בעיות בתהליכי השעתוק, השכפול והמיוזה. לעיתים בעיות אלו יובילו למות התא. השלכות ארוכות-טווח יקרו כאשר מוטציה תוטמע בגנום ותשרוד תהליך  חלוקה תאית.

מוטציה שתוביל לשינוי באזור המקודד וברצף חומצות האמינו של חלבון, יכולה להביא לשינוי בפעילות החלבון, במבנהו התלת-ממדי, במיקומו, ביציבותו ובאפשרותו ליצור קשרים עם חלבונים אחרים. שיטות רבות מנסות לחזות את ההשלכות של מוטציות כאלו על החלבון. חוקרים נעזרים באלגוריתמים של למידת מכונה, שבהם המכונה מקבלת רשימה של מוטציות ידועות שאין להן השלכה רפואית ומוטציות שמובילות למצבים רפואיים שונים. מודלים שונים משלבים רמות נוספות של ידע, כגון רמת השמירות האבולציונית של הנקודה הספציפית בגנום של יצורים שונים.

דוגמאות למחלות הנגרמות עקב מוטציה נקודתית

סרטן 
מוטציות נקודתיות בחלבונים מדכאי גידולים גורמות לסרטן. לדוגמה, מוטציות נקודתיות שונות בחלבון Adenomatous Polyposis Coli המשועתק מהגן APC מעודדות יצירת גידולים. באונקוגנים ממקור אנושי, רוב המוטציות שמובילות לגידולים סרטניים הן מוטציות שגורמות להחלפה של חומצת אמינו בודדת בתוך רצף החלבון. מוטציות נקודתיות נפוצות מאוד במשפחת חלבוני ras, וההערכה היא כי 25% מכלל גידולי הסרטן האנושיים כוללים לפחות מוטציה אחת בחלבון ממשפחת ras.

נוירופיברומטוזיס 
נוירופיברומטוזיס יכולה להיגרם ממוטציה נקודתית בגן NF1 או בגן NF2.

אנמיה חרמשית 
באנמיה חרמשית, נוקליאוטיד מספר 20 בגן של שרשרת בטא של החלבון המוגלובין משתנה עקב החלפה של אדנוזין בתריאונין, כך שרצף ה-DNA משתנה מ-GAG לרצף GTG, ולכן התרגום לחומצה אמינית משתנה מחומצה גלוטמית, ובעמדה מספר 6 יופיע ולין.

טאי זקס 
בטאי זקס, מוטציה נקודתיות בחלבון β-הקסוזאמינידאז-A המשועתק מהגן HEXA מובילה לפגיעה בפעילותו התקינה כליזוזום, דבר המונע פירוק של גנגליוזידים ולהצטברותם בגוף.

עיוורון צבעים 
אחדים מהגנים האחראים על ראיית הצבעים עוברים מוטציה בקלות, ולכן מוטציות שונות בגנים אלו עלולות להוביל לפגיעה ביכולות ההבחנה בין צבעים שונים, ולפיכך לעיוורון צבעים.

ראו גם 
 מוטציה
 מוטציית פסק
 מוטציית סלף
 פגם גנטי
 מוטציית דיכוי

קישורים חיצוניים

הערות שוליים 

מוטציות גנטיות