מחלות עצביות ואסטרוגן

מחלות ניווניות עצביות עלולות לשבש את ההומאוסטזיס הרגיל של האדם ולגרום לרמות אסטרוגן חריגות. לדוגמה, מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות יכולות לגרום להשפעות פיזיולוגיות שונות אצל גברים ונשים. מחקרי אסטרוגן חשפו אינטראקציות מורכבות עם מחלות נוירו-דגנרטיביות. בתחילה, אסטרוגן הוצע כטיפול אפשרי לסוגים מסוימים של מחלות ניווניות, אך מספר תופעות לוואי מזיקות כמו רגישות מוגברת לסרטן השד ומחלות לב האפילו על כל היתרונות הפוטנציאלים. מנגד, טיפול תחליפי אסטרוגן הראה השפעות חיוביות על נשים לאחר גיל המעבר. מולקולות אסטרוגן ומולקולות דמויות אסטרוגן יוצרות קבוצה גדולה של חלופות מועילות שעשויות להיות להן השפעות נרחבות על מחלות המין האנושי ועל הומאוסטזיס. לאחר מכן, החלו מאמצים בקנה מידה גדול לסנן מולקולות שימושיות ממשפחת האסטרוגן. יתר על כן, מדענים גילו דרכים חדשות ליצירת תרכובות דמויות אסטרוגן שיכולות למנוע תופעות לוואי רבות.

אסטרוגן
אֶסְטְרוֹגֶן (estrogen) הוא שם כולל לקבוצת הורמונים המעורבים בהתפתחות ובתפקוד מערכת הרבייה, וכן מערכות נוספות כגון מערכת השלד, המערכת הקרדיווסקולרית (מערכת כלי הדם והלב), והמערכת הנוירואנדוקרינית. תפקודו הביולוגי מתווך על ידי קישור לשני קולטנים: אסטרוגן קולטן אלפא (ERα) ואסטרוגן קולטן בטא (ERβ). שני הקולטנים האלה הם ספציפיים לרקמות מסוימות ויש להם השפעות שונות המסווגות לפי גנים.ירידה ברמות האסטרוגן יכולה להוביל לאוסטאופורוזיס, הפרעות קוגניטיביות, ואף יכולה להשפיע על גנים חשובים רבים הקשורים לתפקוד פיזיולוגי תקין.

ניתן לחלק אסטרוגן לארבע מחלקות:

1) אסטרוגנים מהחי הכוללים אסטרון (E1), אסטרדיול (E2) ואסטריול (E3)

2) אסטרוגנים צמחיים (פיטואסטרוגנים)

3) אסטרוגנים פטריות (Mycoestrogens)

4) אסטרוגנים סינתטיים (קסנוסטרוגנים)

קסנוסטרוגנים מכילים מספר רב של תרכובות המסונתזות או קיימות באופן טבעי. אסטרוגנים אלו מחקים את מבנה האסטרוגן וניתן לעצב אותם כך שיספקו את הצורך בתרופות חדשות. עשויה להיות להם השפעה משמעותית על הטיפול במחלות נוירודגנרטיביות בשל קלות הסינתזה והאופי הספציפי הממוקד שלהם.

מחלות נוירו-דגנרטיביות
מחלות נוירודגנרטיביות הן קטגוריה רחבה של מחלות הפוגעות בעיקר בנוירונים שבמוחנו. מיליונים רבים של אנשים מושפעים ממחלות ניורודגנרטיביות כגון פרקינסון, אלצהיימר והנטיגנטון. הנוירונים הם אבני הבניין של מערכת העצבים שלנו, הכוללת את המוח וחוט השדרה. הגורמים למחלות אלו יכולים להיות שונים, אך ניתן לחלק אותם לארבעה היבטים: מוטציה גנטית, קיפול חלבון שגוי, מנגנונים תוך-תאיים ומוות תאי מתוכנת.

מציאת טיפול למחלות ניווניות

למחלות ניווניות שונות יש סיבות שונות והן אינן נחקרו היטב עד כה. אין תרופות ממוקדות למחלות אלו, אך נעשו כמה מאמצים לחקור אותן לעומק. הכנס השנתי ה-10 של המכללה העולמית להגנה עצבית ונוירו-גנרציה יחד עם האיגוד הבינלאומי לנוירוסטרטולוגיה (VI) התקיים כדי לדון בנושאי שיקום עצבי, הגנה עצבית והתחדשות עצבית במחלות ניווניות קליניות שונות כמו אלצהיימר, פרקינסון, מחלת הנטינגטון, שבץ מוחי או פגיעות מוח וחוט השדרה. המטרה העיקרית הייתה לשפר את הטיפול על ידי שימוש בתאי גזע, אספקת ננו-תרופות ותאי גזע, שימוש בתרופות מולטי-מודאליות וכן שילוב של גישות שונות. בסופו של דבר, הם הגיעו למסקנה שניתן לשפר את ההגנה העצבית על ידי שימוש בתאי גזע ואספקת ננו-תרופות בהפרעות נוירולוגיות כרוניות.

אסטרוגן ומחלות נוירו-דגנרטיביות
אף על פי שהאסטרוגן ידוע בעיקר בהשפעותיו על הבשלה והתמיינות של איברי המין הראשוניים והמשניים, יותר ויותר עדויות מצביעות על כך שהשפעתו משתרעת מעבר למערכת הרבייה, ופעילותו במערכת העצבים המרכזית (CNS) עשויה להשפיע על הרגישות שלנו לירידה נוירודגנרטיבית. הוצע שהאסטרוגן פועל כמגן עצבי בכמה רמות, וסביר להניח שחוסר באסטרוגן כתוצאה מגיל המעבר חושף את המוח המזדקן או החולה לפגיעה. בנוסף, חוסר באסטרוגן צפוי להגביר שינויים קיימים ניווניים הנגרמים על ידי מתח חמצוני, ולהפחית את יכולתו של המוח לשמור על קישוריות סינפטית ושלמות כולינרגית המובילה לירידה הקוגניטיבית הנראית אצל אנשים מבוגרים וכאלו אשר סובלים ממחלות.  קיימות ראיות מספיקות לכך שאסטרדיול הוא חומר הגנה עצבי רב עוצמה שעשוי להיות שימושי נגד אלצהיימר, שבץ ומחלת פרקינסון הן בנשים והן בגברים.

אסטרוגן ומחלת אלצהיימר

חלבוני עמילואיד הנוצרים על ידי שקיעת עמילואיד-β (Aβ) וסבכים נוירו-פיבריריים הנוצרים על ידי זרחון חלבון טאו הם מאפיינים פיזיולוגיים דומיננטיים של מחלת האלצהיימר. הפרוטאוליזה של חלבון מבשר עמילואיד (APP) היא היסוד לייצירת פפטידים Aβ המעורבים בפתולוגיה של מחלת האלצהיימר. על ידי שימוש בתאים המכילים רמות גבוהות של קולטני אסטרוגן, מדענים מצאו שטיפול בריכוזים פיזיולוגיים של 17 בטא-אסטרדיול קשור להצטברות המותנית של תוצר חשוף אמינו-טרמינלי של APP (מסיס APP או פרוטאז נקסין-2), ומעיד על עיבוד לא-עמילואידגני.

אסטרוגן ומחלת פרקינסון

ישנן המלצות על שימוש בטיפול הורמונלי חלופי לאחר גיל המעבר בנשים עם מחלת פרקינסון או כאלו בסיכון גנטי לכך. קבוצה אחרת של מדענים מצאה קשר חיובי בין שימוש באסטרוגן לבין חומרת סימפטומים נמוכה יותר אצל נשים עם פרקינסון מוקדם שעדיין לא נטלו לבודופה.

אסטרוגן ומחלת הנטינגטון

מחלת הנטיגטון תוארה לראשונה ב-1872 על-ידי הנוירולוג ג'ורג' הנטינגטון כמחלה המאופיינת על-ידי תנועות לא רצוניות, המכונות כוריאה ("ריקוד", ביוונית "Chorea"). היום אנו יודעים שמדובר במחלה גנטית דומינטטית אוטוזומלית (כלומר, במצב בו אחד ההורים חולה לכל ילד סיכון של 50% לרשת את הגן הפגום ולחלות), הפוגעת בתפקודים מוטוריים, קוגניטיביים והתנהגותיים. המחלה נגרמת עקב שינוי בגן הנטינגטין (HTT) המאופיין בחזרות מרובות של שלושת הנוקליאוטידים (CAG) המקודדים לחומצה האמינית גלוטמין. כתוצאה מההרחבה הגנטית נוצר חלבון פתולוגי המצטבר בתאי המוח וגורם לניוונם בעיקר באזור גרעיני הבסיס ובאזורים פרונטליים וטמפורליים.קיימים הבדלים פוטנציאליים בין המינים הנוגעים לגיל הופעת המחלה ומהלך המחלה והם מוגדרים בצורה לא רחבה, שכן הקשיים בהתאמת גברים ונשים חולי הנטיגטון הם באורכים שונים של החזרת שלושת הנוקליאוטידים שלהם (CAG), שמגבילים את ההשוואה.

אסטרוגן ומחלת טרשת אמיוטרופית צידית

מחלת טרשת אמיוטרופית צידית (ALS) פוגעת בתאי העצב המוטוריים שבאמצעותם מפקח המוח על הפעלתם של מרבית השרירים הרצוניים בגוף. השרירים בגוף זקוקים לגירוי קבוע של העצבים כדי לשמור על יכולתם לפעול. כך, למשל, אצל אנשים שנפגעו בילדותם משיתוק ילדים התנוונו שרירי הגפיים עקב היעדר גירוי חשמלי קבוע מהעצבים שנפגעו.

מחלת הטרשת האמיוטרופית הצידית גורמת להרס הדרגתי של תאי העצב המוטוריים, וכתוצאה מכך הם אינם יכולים להפעיל את השרירים - מה שגורם להיחלשותם עד לשיתוקם המוחלט. במהלך המחלה נפגעים בהדרגה השרירים האחראים להפעלת הגפיים, הבליעה, הדיבור והנשימה - בסדר שאינו קבוע.

מחלת הטרשת האמיוטרופית הצידית מופיעה בשכיחות גבוהה יותר בקרב גברים מאשר בנשים, ונשים חולות במחלה בשלב מאוחר יותר בחיים בהשוואה לגברים. עובדה זו העלתה את ההשערה שלאסטרוגן תפקיד כמגן מפני המחלה. על ידי ביצוע טיפול ב-(17β-estradiol) לעכברים שטופלו בכריתת שחלות, מדענים מצאו עיכוב משמעותי בהתקדמות המחלה.

טיפול החלפת האסטרוגן
טיפול בתחליפי אסטרוגן (HRT) הוא סוג של טיפול הורמונלי חלופי. מטרתו היא להפחית אי נוחות הנגרמת על ידי ירידה באסטרוגן במחזור הדם לאחר גיל המעבר. מחקר בריאות הנשים בארצות הברית משנת 2002 של המכונים הלאומיים לבריאות מצא תוצאות שונות לכל גורם התמותה עם תחליפי הורמונים, ומצא ששיעור התמותה נמוך יותר ככל שהטיפול בתחליפי הורמוניים החל מוקדם יותר, בין הגילאים 50–59, אך גבוה יותר כשהטיפול החל לאחר גיל 60. בחולים מבוגרים יותר, הייתה שכיחות מוגברת של סרטן השד, התקפי לב ושבץ, אם כי שכיחות מופחתת של סרטן המעי הגס ושברים בעצמות.חלק מממצאי מחקר בריאות הנשים בארצות הברית (WHI) נמצאו שוב במחקר לאומי גדול יותר שנעשה בבריטניה, המכונה "The Million Women Study". כתוצאה מממצאים אלו, מספר הנשים הנוטלות טיפול הורמונלי ירד באופן חד. יוזמת בריאות הנשים המליצה לנשים בגיל המעבר שלא נצרכו לעבור תהליך ניתוחי, לקחת את המינון הנמוך ביותר האפשרי של HRT למשך הזמן הקצר ביותר האפשרי כדי למזער את הסיכונים הנלווים.

מסלולים ראשיים

תפקידם של האסטרוגנים מתבצע בעיקר על ידי שני קולטנים גרעיניים (ER alpha ו-ER beta) וחלבון G הקשור לממברנה (GPR30 או GPER), והוא אינו מוגבל לרבייה, אלא הוא משתרע על השלד, הלב ומערכת העצבים המרכזית. פתולוגיות שונות כגון סרטן, מחלות דלקתיות, מחלות ניווניות עצביות ומחלות מטבוליות קשורות לעיתים קרובות לבעיות בתפקוד של מערכת האסטרוגן בגוף. התערבויות טיפוליות על ידי גורמים המשפיעים על מסלול איתות האסטרוגן עשויות להיות שימושיות בטיפול במחלות רבות. טיפולים אלו הראו גם השפעה רבה על מחלות ניווניות.

יישום

הקולטנים של האסטרוגן מופצים בעיקר ברקמות מסוימות. להפעלת שני קולטני אסטרוגן שונים יש השפעות שונות על האדם. ERα ו-ERβ גורמים להפעלתן של מולקולות שמאפננות את תפקודי קולטני האסטרוגן (SERMs),  אבל ERα עלול לגרום לתופעות לוואי מסוימות כגון סרטן השד או היפרפלזיה של רירית הרחם, בעוד ש ERβ עשוי לסייע באופן פעיל לאנשים החולים במחלות אלו. כלומר, ל ERβ יש ערך קליני גדול יותר לסיוע במחלות ניווניות. בנשים לאחר גיל המעבר, רמות גבוהות של הורמונוי הטסטוסטרון והאסטרוגן מעלות את הסיכון פי 2–3 מאשר רמות נמוכות של הורמונים אלו. לנשים שאינן נוטלות טיפול הורמונלי חלופי (HRT) יש סיכון נמוך יותר לסרטן השד בגלל העלייה ברמת האינסולין.

אסטרוגן א-סטרואידי ומחלות נוירו-דגנרטיביות
אסטרוגנים א-סטרואידים כוללים קסנוסטרוגנים, פיטואסטרוגנים ומיקואסטרוגנים. הם שימושיים מאוד בטיפול במחלות נוירו-דגנרטיביות כאשר בוחנים את תופעות הלוואי הנגרמות על ידי אסטרדיול. עם התפתחות הסינתזה הכימית, החל להיות אפשרי למדע ליצור מולקולות חדשות. חברות תרופות יכולות לנצל תרכובות קיימות באופן טבעי ותרכובות סינתטיות בעלות פעילות דמוית אסטרוגן כדי לייצר תרופות קנייניות מוגנות בפטנט, במיוחד אמצעי מניעה. אולם, פיטואסטרוגנים הם אסטרוגנים מצמחים ובעלי מבנים דומים ל-17beta-estradiol ולכן עלולים לגרום להשפעות אסטרוגניות או אנטי-אסטרוגניות.

יישום

אסטרוגנים א-סטרואידים קיימים בדרך כלל בסביבתנו ויש להם השפעות חיוביות ושליליות על חיי היומיום שלנו. אולם, על מנת לקבל גישה לטיפול במחלות נוירו-דגנרטיביות, מדענים פיתחו דרכים מרובות לברור את האסטרוגנים הללו ולבחור את אלו שיש להם פחות תופעות לוואי. מערכת שמרים רקומביננטית דו-צדדית ומערכת דוחות פלואורסצנטיות כפולה נועדו לסנן את הכימיקלים הפוטנציאליים הללו.

ראו גם
 אסטרוגן
ננו-רפואה
טרשת אמיוטרופית צידית
הורמונים
חלבונים
אסטרואידים
אלצהיימר
פרקינסון
טרשת נפוצה
פוליו
הנטינגטון
נוירונים

לקריאה נוספת
Estrogens and menopause: pharmacology of conjugated equine estrogens and their potential role in the prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s

קישורים חיצוניים
 פונקציות ותפקידים פיזיולוגיים של קולטני האסטרוגן 
 אסטרוגן בגיל המעבר והשפעתו על המוח [ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12737524/ ]
 מחלות ניווניות של המוח ודימנציה 
 סרטן השד - ההקשר ההורמונלי 
 חלבון עמילואיד

הערות שוליים

רפואת נשים
תחומי מחקר מדעיים
מחלות מערכת העצבים