מחלת RH

מחלת Rh (הידועה גם בשם "Rhesus Isoimmunization"), היא סוג של מחלת היילוד (HDFN). המונח "מחלת Rh" משמש בדרך כלל להתייחסות ל-HDFN עקב נוגדנים אנטי-D, ולפני גילויו של גלובולין חיסוני אנטי-Rho(D), זה היה הסוג הנפוץ ביותר של HDFN. המחלה נעה בין קלה לחמורה, ומופיעה בהריונות השניים או הבאים של נשים Rh-D שליליות כאשר האב הביולוגי הוא Rh-D חיובי. בשל ההתקדמות ברפואה המודרנית, HDFN עקב אנטי-D ניתן למניעה על ידי טיפול ביולדת במהלך ההריון וזמן קצר לאחר הלידה בזריקה של גלובולין אנטי-Rho(D) (RhoGam) חיסוני. עם הקלה מוצלחת של מחלה זו על ידי מניעה באמצעות שימוש בגלובולין חיסוני אנטי-Rho(D), נוגדנים אחרים הם לרוב הגורם ל-HDFN כיום.

פתופיזיולוגיה 
במהלך ההריון הראשון, החשיפה הראשונית של האם Rh לתאי דם אדומים Rh+ עובריים (RBCs) אינה מספיקה בדרך כלל כדי להפעיל את תאי B המזהים Rh שלה. עם זאת, במהלך הלידה, השליה נפרדת מדופן הרחם, מה שגורם לדם טבורי להיכנס למחזור הדם האימהי, מה שגורם להתרבות של האם של תאי פלזמה B מפרישי IgM כדי לסלק את תאי Rh+ העובר מזרם הדם שלה. נוגדני IgM אינם חוצים את מחסום השליה, וזו הסיבה שלא נראות השפעות על העובר בהריונות הראשונים למחלה מתווכת Rh-D. עם זאת, בהריונות עוקבים עם עוברי Rh+, תאי זיכרון B של IgG מעוררים תגובה חיסונית כאשר הם נחשפים מחדש, כל נוגדן IgG (אנטי-RhD) אכן חוצה את השליה וחודר למחזור הדם של העובר. נוגדנים אלו מכוונים נגד גורם Rhesus (Rh), חלבון שנמצא על פני ה-RBCs של העובר. ה-RBCs מצופים נוגדנים נהרסים על ידי נוגדני IgG המקשרים ומפעילים מסלולי משלים.

לאנמיה שנוצרה יש השלכות מרובות:

המערכת ההמטופואטית הלא בשלה של העובר מחויבת כניסיון של כבד וטחול להכניס RBC לא בשל למחזור (אריתרובלסטים, ובכך השם הקודם למחלה זו erythroblastosis fetalis).
כאשר הכבד והטחול מתרחבים תחת הביקוש הבלתי צפוי הזה ל-RBCs, מתפתח מצב הנקרא יתר לחץ דם פורטלי, וזה מטיל מס על הלב ועל מערכת הדם הלא בשל.
הרחבת הכבד והצורך הממושך בייצור RBC מביאים לירידה ביכולת לייצר חלבונים אחרים, כגון אלבומין, וזה מקטין את הלחץ האונקוטי הקולואידי בפלזמה המוביל לדליפת נוזלים לרקמות ולחללי הגוף, הנקראים הידרופס עוברי.
האנמיה החמורה מחייבת את הלב כדי לפצות על ידי הגדלת התפוקה במאמץ לספק חמצן לרקמות וגורמת למצב הנקרא אי ספיקת לב עם תפוקה גבוהה.
אם לא מטופל, התוצאה הסופית עלולה להיות מוות עוברי.

הרס של RBCs מוביל לרמות מוגברות של בילירובין (היפרבילירובינמיה) כתוצר לוואי. בדרך כלל זו אינה בעיה במהלך ההריון, מכיוון שמחזור הדם האימהי יכול לפצות. עם זאת, ברגע שהתינוק ייולד, המערכת הלא בוגרת אינה מסוגלת להתמודד עם כמות זו של בילירובין לבדה וצהבת או קרניקטרוס (השקעת בילירובין במוח) יכולה להתפתח שעלולה להוביל לנזק מוחי או למוות.
אירועי רגישות במהלך ההריון כוללים חתך קיסרי, הפלה, הפלה טיפולית, בדיקת מי שפיר, הריון חוץ רחמי, טראומה בבטן וגרסה קפלית חיצונית. עם זאת, במקרים רבים לא היה אירוע רגיש לכאורה. כ-50% מהתינוקות החיוביים ל-Rh-D עם אנטי-D במחזור הדם אינם מושפעים או מושפעים רק באופן קל ואינם דורשים טיפול כלל ורק ניטור. 20% נוספים נפגעים קשות ודורשים עירויים בעודם ברחם. דפוס זה דומה לסוגים אחרים של HDFN בשל נוגדנים אחרים הנפוצים (anti-c, anti-K ו-Fy(a)).

היסטוריה 
בשנת 1939 ד"ר פיליפ לוין ורופוס א' סטטסון פרסמו את ממצאיהם על אם בת 25 שנולדה לה תינוק מת שמת ממחלה המוליטית של היילוד. שני ההורים היו בקבוצת דם O, ולכן דמו של הבעל שימש כדי לתת לאשתו עירוי דם עקב איבוד דם במהלך הלידה. עם זאת, היא סבלה מתגובת עירוי חמורה. מכיוון ששני ההורים היו מקבוצת דם O, אשר האמינו כתואמת לעירוי, הם הגיעו למסקנה שחייב להיות אנטיגן של קבוצת דם שטרם התגלה שהיה קיים על כדוריות הדם האדומות של הבעל (RBCs) אך אינו קיים על אשתו. זה הציע לראשונה כי אם יכולה ליצור נוגדנים מקבוצת דם בגלל רגישות חיסונית ל-RBCs של העובר שלה, שכן החשיפה הקודמת היחידה שלה תהיה ההריון המוקדם יותר. הם לא קראו אז לאנטיגן של קבוצת הדם הזה, וזו הסיבה שהגילוי של סוג הדם הרזוס נזקף לזכותו של ד"ר. קארל לנדשטיינר ואלכסנדר ס. ווינר עם הפרסום הראשון של טבלאותיהם לסוג דם והתאמות צולבות ב-1940, שהיה שיאה של שנים של עבודה. עם זאת, היו מספר משתתפים במירוץ המדעי הזה ופרסומים כמעט בו-זמניים בנושא זה. ד"ר פיליפ לוין פרסם את התיאוריה שלו לפיה המחלה (הידועה בשם erythroblastosis fetalis שנבעה מ-Rh alloimmunization) ב-1941 בעוד שד"ר קרל לנדשטיינר ואלכסנדר ווינר פרסמו את השיטה שלהם להקליד חולים עבור נוגדן הגורם לתגובות עירוי, המכונה "Rh". 

הטיפול הראשון במחלת Rh היה עירוי חליפין, שהומצא על ידי ד"ר אלכסנדר ס. ווינר ושוכלל מאוחר יותר על ידי ד"ר הארי ולרשטיין כ-50,000 תינוקות קיבלו טיפול זה.  עם זאת, זה יכול היה לטפל במחלה רק לאחר שהשתרשה ולא עשה דבר כדי למנוע את המחלה. בשנת 1960 הציע רונלד פין בליברפול, אנגליה שניתן למנוע את המחלה על ידי הזרקת לאם בסיכון נוגדן נגד תאי דם אדומים עובריים (אנטי-RhD). כמעט בו-זמנית, ד"ר ויליאם פולק, אימונולוג וכימאי חלבונים, וד"ר ג'ון גורמן (מנהל בנק הדם בקולומביה-פרסביטריאן) עם ד"ר וינסנט פרדה (מיילד במרכז הרפואי קולומביה-פרסביטריאן), הגיעה לאותה מימוש בעיר ניו יורק. שלושתם יצאו להוכיח זאת על ידי הזרקת קבוצת אסירים גברים במתקן הכליאה סינג סינג עם נוגדן שסופק על ידי אורטו, שהושג בטכניקת חלוקה שפותחה על ידי פולאק.

מחקרים בבעלי חיים נערכו בעבר על ידי ד"ר פולק תוך שימוש במודל ארנב של Rh. מודל זה (שנקרא מערכת HgA-F), של ארנב, היה מודל חיה של Rh אנושי, ואיפשר לצוות של פולאק לצבור ניסיון במניעת מחלות המוליטיות בארנבות על ידי מתן נוגדן HgA ספציפי, כפי שנעשה מאוחר יותר עם אמהות Rh שליליות. אחד הצרכים היה ניסוי מינון שניתן להשתמש בו כדי לקבוע את רמת התאים Rh חיוביים במחזור בנקבה הרה שלילית Rh שמקורה בעוברה Rh חיובי. זה נעשה לראשונה במערכת הארנבים, אבל בדיקות אנושיות שלאחר מכן באוניברסיטת מניטובה שנערכו בהנחייתו של ד"ר פולק אישרו שגלבולין חיסוני אנטי-Rho(D) יכול למנוע אלואימוניזציה במהלך ההריון.

מריאן קאמינס הייתה האישה הראשונה בסיכון שקיבלה זריקה מניעתית של גלובולין אנטי-Rho(D) חיסוני (RHIG) לאחר אישור הרגולציה שלו. ניסויים קליניים הוקמו ב-42 מרכזים בארצות הברית, בריטניה, גרמניה, שוודיה, איטליה ואוסטרליה. RHIG אושר לבסוף באנגליה ובארצות הברית ב-1968.  ה-FDA אישר את התרופה תחת שם המותג "RhoGAM", במינון קבוע של 300 מיקרוגרם, להינתן תוך שלושה ימים (72 שעות) לאחר הלידה. לאחר מכן אושרה תקופת לידה רחבה יותר למינון שכללה טיפול מונע במהלך ההריון. תוך שנה, הנוגדן הוזרק בהצלחה רבה ליותר מ-500,000 נשים. מגזין טיים בחר בו כאחד מעשרת ההישגים הרפואיים המובילים של שנות ה-60. עד 1973, ההערכה היא שבארצות הברית לבדה ניצלו יותר מ-50,000 חייהם של תינוקות. השימוש בגלובולין (Rh immune) למניעת המחלה בתינוקות של אמהות Rh שליליות הפך לפרקטיקה המקובלת, והמחלה, שבעבר גבתה את חייהם של 10,000 תינוקות מדי שנה בארצות הברית לבדה, נמחקה למעשה בעולם המפותח. בשנת 1980, סיריל קלארק, רונלד פין, ג'ון גורמן, וינסנט פרדה וויליאם פולק קיבלו כל אחד פרס לסקר למחקר רפואי קליני על עבודתם על סוגי דם רזוס ומניעת מחלת Rh.

אבחון

דם אימהי 
בארצות הברית, זה סטנדרטי של טיפול לבדוק את כל האמהות המצפה לנוכחות או היעדר חלבון RhD על RBCs שלהם. עם זאת, כאשר טיפול רפואי אינו זמין או טיפול טרום לידתי לא ניתן מכל סיבה אחרת, החלון למניעת המחלה עלול להחמיץ. בנוסף, ישנו שימוש נרחב יותר בטכניקות מולקולריות כדי להימנע מנשים נעדרות שנראות כחיוביות ל-Rh-D אך למעשה חסרות להן חלקים מהחלבון או שיש להן גנים היברידיים היוצרים ביטוי שונה של החלבון ועדיין נמצאות בסיכון ל-HDFN עקב אנטי.
 בביקור טרום לידתי הראשון, היולדת מוקלדת לסוג דם ABO ונוכחות או היעדר RhD בשיטה רגישה מספיק כדי לזהות גרסאות חלשות יותר של אנטיגן זה (הידוע כ-Wak-D) ומבוצעת סקר נוגדנים:
 אם היא שלילית לביטוי חלבון RhD ולא יצרה כבר אנטי-D, היא מועמדת לטיפול מונע של RhoGam למניעת אלואימוניזציה.
 אם היא חיובית לנוגדנים נגד D, ההריון יעקוב אחרי רמות (רמות) חודשיות של הנוגדן כדי לקבוע אם יש צורך בהתערבות נוספת.
בדיקת סקר לאיתור נוכחות או היעדר של תאים עובריים יכולה לעזור לקבוע אם יש צורך בבדיקה כמותית (Kleihauer-Betke או flow cytometry). הדבר נעשה כאשר יש חשד לחשיפה עקב אירוע רגיש פוטנציאלי (כגון תאונת דרכים או הפלה).
 אם בדיקת הסקר חיובית או שיש לקבוע את המינון המתאים של "RhoGam", מתבצעת בדיקה כמותית לקביעת כמות מדויקת יותר של דם עוברי אליו נחשפה האם.
 בדיקת Kleihauer–Betke או Flow Cytometry על דגימת דם אימהית הן הדרכים הנפוצות ביותר לקבוע זאת, והמינון המתאים של "RhoGam" מחושב על סמך מידע זה.
 ישנן גם בדיקות צצות באמצעות דנ"א נטול תאים. דם נלקח מהאם, ובאמצעות פי-סי-אר, ניתן לזהות דנ"א עוברי. בדיקת דם זו אינה פולשנית לעובר ויכולה לסייע בקביעת הסיכון ל-HDFN. הבדיקה הוכחה כמאוד מדויקת והיא נעשית באופן שגרתי בבריטניה במעבדת ההתייחסות הבינלאומית לקבוצת דם בבריסטול.

דם אב 
בדרך כלל נשאב דם מהאב כדי לסייע בקביעת מצב האנטיגן של העובר. אם הוא הומוזיגוט לאנטיגן, יש סיכוי של 100% שכל הצאצאים בזיווג יהיו חיוביים לאנטיגן ובסיכון ל-HDFN. אם הוא הטרוזיגוטי, יש סיכוי של 50% שהצאצאים יהיו חיוביים לאנטיגן.

מניעה 
באם שלילית RhD, גלובולין חיסוני Rho(D) יכול למנוע רגישות זמנית של מערכת החיסון האימהית לאנטיגנים RhD, מה שעלול לגרום למחלת רזוס בהריון הנוכחי או בהריונות הבאים. עם השימוש הנרחב ב-RhIG, מחלת Rh של העובר והיילוד כמעט ונעלמה בעולם המפותח. ניתן להפחית את הסיכון שאם שלילית RhD יכולה להיות מחוסנת על ידי עובר חיובי ל-RhD יכול להיות מופחת מכ-16% לפחות מ-0.1% על ידי מתן מתאים של RhIG.

טיפול 
ככל שהניהול הרפואי מתקדם בתחום זה, חשוב שהמטופלים הללו יהיו במעקב אחר רופאי מיילדות בסיכון גבוה/רפואת אמהות-עובר, ויילודים מיומנים לאחר לידה כדי להבטיח את הסטנדרט המעודכן והמתאים ביותר של טיפול.

טרום לידה 
לאחר שנמצא כי אישה יצרה אנטי-D (או כל נוגדן משמעותי מבחינה קלינית נגד תאים אדומים עובריים), עוקבים אחריה כהריון בסיכון גבוה עם בדיקות דם סדרתיות כדי לקבוע את השלבים הבאים:
 ברגע שהטיטר של אנטי-D מגיע לסף מסוים (בדרך כלל 8 עד 16), מבוצעות בדיקות אולטרסאונד ודופלר סדרתיות כדי לזהות סימנים של אנמיה עוברית.
 זיהוי מהירויות זרימת דם מוגברות בעובר מהוות סמן מחליף לאנמיה עוברית שעלולה לדרוש התערבות פולשנית יותר.
 אם נמצא שמהירות הזרימה מוגברת, יש צורך לקבוע את חומרת האנמיה כדי לקבוע אם יש צורך בעירוי תוך רחמי.
 זה נעשה בדרך כלל עם הליך הנקרא דגימת דם טבורי מלעורית (PUBS או cordocentesis).
 עירוי דם תוך רחמי
 עירוי תוך-פריטוניאלי - עירוי דם לבטן העובר.
 עירוי תוך-וסקולרי - עירוי דם לווריד הטבור של העובר - זוהי השיטה הנבחרה מאז סוף שנות ה-80, ויעילה יותר מעירוי תוך-צפקי. ניתן לקחת דגימת דם עוברי מוריד הטבור לפני העירוי.
 לעיתים קרובות, כל זה נעשה באותו הליך כדי למנוע את הצרכים של מספר פרוצדורות פולשניות עם כל עירוי.

לאחר לידה 
 פוטותרפיה לצהבת יילודים במחלה קלה.
 החלף עירוי אם לילוד יש מחלה בינונית או חמורה.
 ניתן להשתמש באימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG) כדי להפחית את הצורך בעירוי חלופי וכדי לקצר את משך הפוטותרפיה.
 ג'יימס הריסון שבדמו יש נוגדן נדיר תרם מעל ל-1000 מנות דם שסייעו למעל שני למיליון אנשים.

מקורות 
 מחלת RH (באנגלית)
 מחלת RH של העובר מאת ד"ר שרון מסלוביץ, 2013
 מחלת Rh: תגובה חיסונית של האם נגד העובר מאת מערכת בי-אוקיי, 2013
 ההתרחבות של מחלת RH מאת אלווין ציפורסקי ווינוד פאול, 2010 (באנגלית)

ראו גם 
 מחלת היילוד
 נוגדן

לקריאה נוספת 
 Zipursky A, Paul VKThe global burden of Rh diseaseArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
Ovalý FLate anaemia in Rh haemolytic diseaseArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
 Chitty LS, Finning K, Massey E, et alAntenatal determination of fetal rhesus (RH) D status using cell free fetal DNA in the maternal circulation before 20 weeks' gestation: is routine application practical and beneficial?Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
 Warner D, Compton C, McCall K, et alRoutine antenatal determination of fetal rhesus (RH) D status using cell free fetal dna in the maternal circulation: women and health professionals' attitudesArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
 Gottstein R, Cooke RWISystematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newbornArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
 CARROLL W, KILLER HAbsence of written guidelines in neonatal units for ECMO referral may delay referralArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.>
 Sinha B, Castro-Aragon I, Wachman EM, et alHypo-pharyngeal distension in an extremely low birth weight preterm infantArchives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.
Merchant RH, Sakhalkar VSPatent ductus arteriosus in the newborn.Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal.

קישורים חיצוניים 
 מחלת RH (באנגלית)
 מחלת RH של העובר מאת ד"ר שרון מסלוביץ, 2013
 מחלת Rh: תגובה חיסונית של האם נגד העובר מאת מערכת בי-אוקיי, 2013
 ההתרחבות של מחלת RH מאת, אלווין ציפורסקי ווינוד פאול, 2010 (באנגלית)

הערות שוליים 

ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
רפואה
רפואת נשים
רפואת ילדים
המטולוגיה