סבילות המערכת החיסונית בהיריון

סבילות מערכת החיסון בהיריון (באנגלית: immune tolerence in pregnancy) היא התמודדות המערכת חיסונית של האם במהלך ההיריון עם העובר והשליה. היריון הוא תהליך טבעי המהווה אתגר עבור מערכת החיסון משום שסבילותה בתקופת ההיריון נוגדת את התגובה החיסונית אשר נכנסת לפעולה כאשר יש גורם זר בגופנו. האם נושאת ברחמה עובר הנושא גם את מטענו הגנטי של האב ומבכך עלול להוות עבור מערכת החיסון גורם זר שיעורר תגובת דחייה וכתוצאה מכך הפלה.

מנגנון
ישנם מנגנונים שתפקידם לגרום לעובר לגדול ברחם האם ללא דחייתו.

מנגנון השליה
אחד המנגונים החשובים בשמירה על העובר ממערכת החיסון של האם הוא מנגנון השליה, אשר מתפתחת יחד עם העובר במהלך ההיריון. לשליה תפקידים רבים וחשובים אשר אחד מהם הוא להוות חיץ מגן בין העובר לאם מבחינה חיסונית (אימונולוגית) בעזרת מנגנונים שנועדו לגרום לסבילות מערכת החיסון כלפי העובר בהיריון. במהלך ההיריון מתרחשים ברחם מספר שינויים.

השליה מפרישה נוירוקונין 2  המכיל מולקולות פוספוכולין  אשר מטרתן למנוע תקיפת מערכת חיסון כלפי העובר, טפילים משתמשים במנגנון זה כדי להימנע זיהוי מערכת החיסון של הפונדקאי. כמו כן, בעובר ישנם לימפוציטים קטנים שמתפקדים כתאים מדכאים ומעכבים את תאי מערכת החיסון של האם מסוג T ציטוטוקסיים  על ידי דיכוי התגובה לאינטרלוקין 2 .

תאי טרופובלסט  בשלייה, הם תאים יוצאי דופן משום שבניגוד לתאים אחרים בגוף הם נטולי איזוטופים מסוג - MHC class I HLA-A, HLA-B, משום היעדרם נמנע הרס על ידי תאי T ציטוטוקסים של האם. אם היו קיימים מערכת החיסון של האם הייתה תוקפת את העובר משום שהייתה מזהה אותם כגורם זר.

מנגד, תאי השלייה מכילים איזוטופים לא רגילים מסוג MHC class I HLA-E, HLA-G, שמונעים הרס על די של מערכת החיסון האימהית. בנוסף הטרופובלסט מבטאים גם HLA-C אשר מגבילים מעבר בין תאי ובכך נמנעת נדידת תאי מערכת חיסון בין העובר המתפתח לבין גוף האם.

השלייה מאפשרת לנוגדניigG  אימהיים לעובר כדי להגן עליו מפני זיהומים. עם זאת, מטרתם של נוגדנים אלה אינה תאי העובר, אלא אם כן חומר עוברי יוצא מהשלייה ובא במגע עם תאי B  אימהיים ולגרום להם לייצר נוגדנים כנגד מטרות עובריות. האם אכן מייצרת נוגדנים נגד סוגי דם ABO זרים, כאשר תאי הדם העובריים הם מטרות אפשריות, אך נוגדנים אלה שנוצרו מראש הם בדרך כלל מסוג IgM  ולכן בדרך כלל אינם חוצים את השליה. ובכל זאת, לעיתים רחוקות, אי התאמה של ABO יכולה להוליד נוגדני IgG שחוצים את השליה, ונגרמים על ידי רגישות של האם (בדרך כלל מסוג דם O) לאנטיגנים במזונות או בחיידקים.

מנגנונים נוספים
מחסום השיליה אינו האמצעי היחיד להתחמק ממערכת החיסון שכן תאי עובר הזרים למערכת החיסון האימהית ממשיכים למחזור הדם האימהי מהצד השני של מחזור השליה. מודל נוסף לסבילות מערכת החסינות במהלך השלבים ראשונים של ההיריון היא ההשערה של מערכת ההגנה העוברית  eu-FEDS.הנחת היסוד של השערה זו היא שגליקופרוטאינים  הקשורים לשטח התא מדכאים כל תגובה חיסונית אפשרית ומעכבים את דחיית העובר. כמו כן, מודל זה מציע עוד רצפי פחמימות ספציפיים המקושרים באופן קוולנטי לגליקופרוטאין המדכא מערכת חיסונית ופועלים כקבוצות פונקציונלית  הגורמת לדיכוי חיסוני. הגליפקופרוטאינים העיקרי של הרחם והעובר הקשורים למודל eu-FEDS  באדם כוללים אלפא-פטופרוטאין , וגליקודלין  - הידוע גם בשם חלבון השליה 14.

מקרים של אי סבילות מספקת בהיריון
מקרים רבים של הפלה ספונטנית עשויים להיות מתוארים באותה הדרך של דחיית השתלהמצד האם וחוסר סובלנות כרוני עלול לגרום לאי פוריות. דוגמאות נוספות לסבילות חיסונית לא מספקת בהיריון הן מחלת RH רעלת היריון:

מחלת Rh- נגרמת על ידי ייצור נוגדני האם (כולל נוגדני IgG) נגד האנטיגן RH  אשר נמצא על גבי תאי הדם האדומים של תינוקה. הדבר מתרחש כאשר תאי דמה של האם עם Rh שלילי ואילו לתינוק יש Rh חיובי, כמות קטנה של דם עם הRh החיובי נכנסת למחזור הדם של האם כדי לגרום לה לייצר נוגדני IgG נגד אנטיגן D (. ה-IgG האימהי מסוגל לעבור דרך השליה לתוך העובר ואם רמתו מספקת, הוא יגרום להרס של תאי דם אדומים עובריים חיוביים D, הדבר יוביל להתפתחות של מחלה המוליטית מסוג אנטי-Rh של העובר והילוד  אשר בדרך כלל מחמיר עם כל היריון נוסף שאינו תואם Rh.

רעלת היריון- (באנגלית: pre-eclampsia) אחת הסיבות לרעלת היריון היא תגובה חיסונית לא תקינה כלפי השליה. ישנן עדויות משמעותיות לחשיפה לזרע של בן הזוג כמניעה של רעלת היריון, בעיקר בשל ספיגת מספר גורמים מווסתים חיסונית הקיימים בנוזל הזרע.

הריונות הנובעים מתרומת ביציות, שבהם מקבלת התרומה דומה גנטית יותר לאם הביולוגית מאשר לעובר, קשורים לשכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם הנגרם מהיריון ופתולוגית שליה. השינויים במערכת החיסונית בולטים יותר מאשר בהריונות רגילים ולכן הוצע כי השכיחות הגבוהה יותר של מצבים מסוימים בתרומת ביציות עשויה להיגרם כתוצאה מהפחתת הסבילות החיסונית מצד האם.

אי פוריות והפלה
תגובות אימונולוגיות יכולות להיות הסיבה למקרים רבים של אי-פוריות והפלות.חלק מהגורמים האימונולגים שתורמים לאי-פוריות הם תסמונת כשל רבייה אוטואימונית , נוכחות של נוגדי אנטי-פוספוליפיד , ונוגדים אנטי גרעיניים.
נוגדי אנטי-פוספוליפיד מכוונים נגד פוספוליפידים של ממברנת התא. מחקרים הראו שנוגדנים המכוונים נגד פוספטידילסרין ,פוספטידילכולין , פוספטידילגליצרול,  פוספטידילינוזיטול, ופוספטידילאתנולמין  גם תוקפים את הטרום-עובר. נוגדים נגד פוספטידילסרין, פוספטידילאתנולמין מכוונים נגד ה-טרופובלסט. פוספוליפידים אלו הם חיוניים עבור היכולת של תאי העובר להישאר מחוברים לתאי הרחם עם השרשה. אם לנקבה יש נוגדנים נגד הפוספוליפידים הללו, הם יושמדו ע”י התגובה החיסונית ובסופו של דבר העובר לא יוכל להישאר מחובר לרחם. הנוגדים האלה גם מסכנים את בריאות הרחם ע”י כך שהם משנים את זרימת הדם אל הרחם.
נוגדנים אנטי-גרעיניים גורמים לדלקת ברחם אשר גורמת לו להיות לא כשיר להשרשת עובר. תאי הרג טבעיים מפרשים את תאי העובר כתאי סרטן ותוקפים אותם. אם אשר סובלת מתסמונת כשל רבייה אוטואימונית תחווה תופעות לא מוסברות של אי-פוריות, אנדומטריוזיס, הפלות חוזרות ונשנות, כתוצאה מהרמות הגבוהות של נוגדנים אנטי-גרעיניים. לנוכחות של נוגדנים אנטי-פוספולידים ונוגדים אנטי-גרעינים יש השפעות רעילות על ההשרשה של עוברים. אך הנ”ל לא חל על נוגדני אנטי-בלוטת התריס . לרמות מוגברות שלהם יש השפעה רעילה, אבל הם מהווים אינדיקציה לסיכון להפלות. רמות גבוהות של נוגדנים מסוג אנטי-בלוטת התריס מהווים סימן לנשים שיש להן חוסר תפקוד ב-לימפוציט  מכיוון שהרמות הגבוהות הללו מהוות סימן לתאי T שמסתירים רמות גבוהות של ציטוקינים  שמשפיעים על דלקת בדופן הרחם. אין עדיין תרופה מוכחת אשר מונעת הפלות ע”י עיכוב תגובות חיסוניות של גוף האם לאספירין אין השפעה במקרה זה.

רגישות מוגברת לזיהום
ההערכה היא שהסבילות החיסונית המוגברת היא גורם עיקרי לעלייה ברגישות ובחומרה של זיהומים בהיריון. נשים בהיריון נפגעות בצורה חמורה יותר, למשל, משפעת, הפטיטיס E, הרפס ומלריה. העדויות מוגבלות יותר עבור חצבת, אבעבועות שחורות ואבעבועות רוח. נראה שהיריון אינו משנה את ההשפעות המגנות של החיסון כנגד מחלות.

היריון בין מינים שונים
אם ניתן היה להבין את מנגנוני הדחייה-החסינות של העובר, זה עשוי היה להוביל להיריון בין-מינים שונים, כאשר, למשל, חזירים נושאים עוברים אנושיים כחלופה לאם פונדקאית אנושית.

ראו גם
שליה
עובר
מחלת RH
רעלת היריון
אנדומטריוזיס

קישורים חיצוניים
הריון וזיהומים (מאמר באנגלית)
מנגנוני ההגנה של מערכת החיסון בזמן ההריון (מאמר באנגלית)
 המאמר HLA-G and immune tolerance in pregnancy Ober
המאמר Innate Immune Mechanisms to Protect Against Infection at the Human Decidual-Placental Interface

הערות שוליים

רפואת נשים
מערכת החיסון