נרטיניב

נרטיניב (neratinib/HK-272) הוא החומר הפעיל בתרופה האנטי-סרטנית, נרלינקס (nerlynx) מעכבת של טירוזין קינאז.

שימוש רפואי
נרטיניב משמשת כטיפול אדג'ובנטי באנשים עם סרטן השד, בשלב מוקדם, עם ביטוי יתר של HER2, ולאחר שהחולה קיבל טיפול עם טרסטוזומב. התרופה אינה רשומה בישראל, אך מיובאת לישראל, על פי הצורך, תחת אישור מיוחד של משרד הבריאות. התרופה כלולה בסל הבריאות.

אנשים המטופלים עם נרטיניב, צריכים לקבל תרופות למניעת שלשולים.

אין ליטול את התרופה במהלך ההיריון, ואין להיכנס להיריון במהלך נטילתה. אין להשתמש בתרופה בנשים מניקות, משום שהיא עלולה לפגוע בתינוק. בכל מקרה יש להתייעץ עם הרופא המטפל.

ניסוי קליני הדגים כי שילוב של נרטיניב וטמסירולימוס הביא לתגובה ב -19% מהחולים, למשך תקופה שנעה בין חודשיים ל-18 חודשים ויותר, בחולים עם סרטני ריאות ועם מוטציות ב-HER2. שילשולים, המהווים תופעת לוואי נפוצה של נרטיניב, נמנעו בצורה יעילה, על ידי טיפול עם לופראמיד.

תופעות לוואי
נרטיניב עלול לגרום לשלשולים מסכני חיים אצל אנשים מסוימים, ולשלשול קל עד מתון, כמעט בכל משתמשי התרופה; אנשים אשר נוטלים את התרופה, נמצאים אף בסיכון לסיבוכים של שלשול, כמו התייבשות וחוסר איזון אלקטרוליטי. כמו כן, קיים סיכון לנזק חמור לכבד (הפטוטוקסיסטי) ובחולים רבים קיימת מידה מסוימת של נזק; תסמינים של נזק לכבד כוללים עייפות, בחילה, הקאות, כאב או רגישות ברבע הימני העליון בגוף, חום גבוה, פריחה ורמות גבוהות של אאוזינופילים.

בנוסף לאמור לעיל, ביותר מ -10% מהאנשים הנוטלים את התרופה, מופיעים כאבי בטן, בחילות, הקאות, פצעים על השפתיים, קיבה רגיזה, ירידה בתיאבון, פריחה ועוויתות שרירים.

תגובות בין-תרופתיות
אין ליטול נרטיניב בו-זמנית עם תרופות המפחיתות חומצת קיבה, כולל מעכבי משאבות פרוטונים ואנטגוניסטים של קולטני H2. נוגדי חומצה ניתנים לשימוש, שלוש שעות לפני או אחרי נטילת נרטיניב.

תרופות המעכבות CYP3A4 מגבירות את פעילות נרטיניב, ועלולות להחמיר את תופעות הלוואי, ואילו תרופות המזרזות פעילות של CYP3A4, עלולות להפוך את נרטיניב לפחות פעיל ולהפחית את יעילותו. נרטיניב אף מעכב את הנשא p-glycoprotein ומעלה את הריכוז בדם של תרופות כמו דיגוקסין, התלויות בנשא לסילוקן.

פרמקולוגיה
כמו לפטיניב ואפטיניב, נרטיניב הוא מעכב דואלי של הקינאזות: HER2 ו-EGFR. נרטיניב מעכב את הקינאזות על ידי קשירה קוולנטית לשרשרת צדדית של ציסטאין, בחלבונים אלה.

נרטיניב הוא בעל IC50 של 59 ננומולר כנגד HER2 ומדגים עיכוב חלש כנגד KDR ו Scr, עם ערכי IC50 של 0.8 מיקרומולר ו -1.4 מיקרומולר, בהתאמה. בתאי BT474, נרטיניב הפחית אוטופוספורילציה של HER2, ועיכב ביטוי של cyclin D1, בעוד שהפחתה בשגשוג תאים נצפתה בתאי A431, כאשר אלה טופלו עם נרטיניב בריכוזים של 3 או 5 ננומולר. במודלים של קסנוגרפט עם גידולי 3T3/neu, מתן פומי של נרטיניב, במינונים של 10, 20, 40 או 80 מ"ג/ק"ג, היה מסוגל לעכב את צמיחת הגידול, ואילו במודלים של SK-OV-3, מינונים של 5 ו -60 מ"ג/ק"ג, גרמה לעיכוב משמעותי בצמיחת הגידול.

כימיה
Neratinib הוא נגזרת של 4-אנילינו-3-ציאנו קינולין (4-anilino-3-cyano quinoline).

היסטוריה
נרטיניב התגלה ופותח בתחילה, על ידי חברת ויית; חברת פייזר המשיכה בפיתוח עד לניסויים קליניים שלב III בסרטן השד, ומכרה את זכויות של המוצר לחברת פומה ביוטכנולוגי בשנת 2011.

בחודש ספטמבר 2016, הגישה חברת פומה ביוטכנולוגי בקשה לאישור תרופה חדשה, למינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) עבור נרטיניב, כטיפול אדג'ובנטי בחלק מהחולים עם סרטן שד, חיובי ל- HER2.

בחודש יולי 2017, נרטיניב אושר על ידי ה- FDA בארצות הברית לטיפול אדג'ובנטי בחולים מבוגרים עם סרטן שד, בשלב מוקדם, עם ביטוי יתר\אמפליפיקציה של HER2 (לאחר טיפול אדג'ובנטי מבוסס-טרסטוזומב). בחודש ינואר 2018 העבירה ועדה של הסוכנות האירופית לתרופות (EMA) חוות דעת שלילית על נרטיניב.

קישורים חיצוניים

 הפחתת סיכויי חזרה של סרטן השד

הערות שוליים

תרופות