דנוסומאב

דנוסומאב (denosumab) הוא החומר הפעיל בתרופות עם השמות מסחריים פרוליה (prolia) ואקסג'יבה (xgeva). דנוסומאב הוא נוגדן חד-שבטי אנושי לטיפול באוסטאופורוזיס (דלדול עצם), איבוד עצם הנגרם כתוצאה מטיפול, גרורות בעצמות, וגידולים של תאי ענק בעצמות.

דנוסומאב הוא בעל התווית נגד באנשים עם היפוקלצמיה (רמות נמוכות של סידן בדם).

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן כאבי שרירים וכאבי מפרקים, בזרועות או ברגליים.

דנוסומאב הוא מעכב של החלבון הליגנדי RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand), ופועל על ידי מניעת התפתחות של אוסטאוקלסטים, תאים הגורמים להרס העצם (ספיגת עצם). דנוסומאב פותח על ידי חברת הביוטכנולוגיה אמגן.

שימושים רפואיים

אוסטאופורוזיס
דנוסומאב משמש לטיפול באנשים עם אוסטאופורוזיס, הנמצאים בסיכון גבוה לשברים, לאיבוד עצם עקב תרופות מסוימות, ובאלו עם גרורות בעצמות.

בניסוי הקליני המרכזי של דנוסומאב (FREEDOM), טופלו 7,808 נשים עם דלדול עצם, לאחר הפסקת המחזור החודשי (Postmenopausal osteoporosis), עם דנוסומאב, כל 6 חודשים, למשך 3 שנים, התרופה הדגימה יעילות רחבת-הקף נגד שברים, כבר אחרי 12 חודשים מתחילת הטיפול. לאחר 3 שנים של טיפול, דנוסומאב הפחית את הסיכון היחסי לשברים חוליתיים רדיוגרפיים חדשים ב-68%, לשיברי ירך ב-40% ולשברים לא-חוליתיים ב-20%, בהשוואה לאינבו.

ניסויים קליניים נוספים עם דנוסומאב, לתקופות של עד 10 שנים, הצביעו על הגנה עיקבית כנגד שברים ופרופיל בטיחות טוב.

בחינת הדבקות לטווח ארוך, בטיפול לדילדול עצם בנשים לאחר הפסקת המחזור החודשי, עם תרופות שונות כנגד ספיגת עצם, הראתה כי יותר נשים אשר טופלו עם דנוסומאב, דבקו בטיפול לאחר שנה אחת, כמו גם לאחר 3 שנים, בהשוואה עם נשים שהשתמשו בתרופות נוגדות-ספיגת עצם אחרות, בכללן ביספוספונאטים, במתן פומי.

סרטן
מטא-אנליזה מ-2012 מצאה כי דנוסומאב היה טוב יותר מאשר אינבו, חומצה זולדרונית ופמידרונאט, בהפחתת הסיכון לשברים, אצל חולים עם סרטן.

תופעות לוואי
תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן כאבי מפרקים ושרירים, בזרועות או ברגליים. קיים סיכון מוגבר לזיהומים, כגון צלוליטיס, היפוקלצמיה (רמות סידן נמוכות בדם), תגובות אלרגיות של רגישות-יתר, אוסטאונקרוזיס של הלסת ושברים של עצם הירך שאינם טיפוסיים. ניסוי נוסף הראה עלייה משמעותית בשיעורי האקזמה והאשפוז עקב זיהומים בעור. הוצע, כי הגידול בזיהומים, תחת טיפול עם דנוסומאב, עשוי להיות קשור לתפקיד של RANKL במערכת החיסון. RANKL מבוטא על ידי תאי T מסייעים, ונחשב כמעורב בהבשלה של תאים דנדריטים.

הפסקת הטיפול בדנוסומאב קשורה לעלייה חוזרת בשחלוף עצם. במקרים נדירים, נגרמה היפרקלצמיה חמורה, במיוחד אצל ילדים. שברי דחיסה בחוליות התרחשו אף הם, אצל חלק מהאנשים, לאחר הפסקת הטיפול.

התוויות נגד ופעילות גומלין
רמות נמוכות של סידן בדם (היפוקלצמיה) מהוות התווית-נגד לטיפול עם דנוסומאב. אי לכך, יש צורך באיזון רמות הסידן לפני תחילת הטיפול ובצריכה מספקת של סידן וויטמין D במהלך הטיפול.

נתונים לגבי פעילות גומלין עם תרופות אחרות, חסרים. עקב אפשרות לעליה בסיכון לזיהומים, יש לשקול מתן של דנוסומאב, בחולים הנוטלים תרופות המדכאות את מערכת החיסון.

דנוסומאב פועל על ידי הפחתת המסר ההורמונלי, המוביל להרס מוגזם של עצם, המונע על ידי אוסטאוקלסטים, והוא פעיל בגוף במשך שישה חודשים בלבד. בדומה לביספוספונטים, נראה כי דנוסומאב מעורב בהעלאת הסיכון לאוסטאונקרוזיס של הלסת (ONJ) לאחר עקירת שיניים או לאחר ניתוח כירורגי בפה, אך בניגוד לביספוספונאטים, הסיכון יורד לאפס, כחצי שנה לאחר ההזרקה.

מנגנון פעולה
בנייה מחדש של עצם הוא תהליך שבו הגוף מסלק ללא הרף רקמת עצם ישנה ומחליף אותה עם עצם חדשה. התהליך מונע על ידי סוגים שונים של תאים, בעיקר אוסטאובלסטים (אשר מפרישים עצם חדשה) ואוסטאוקלסטים, אשר מפרקים את העצם.

אוסטאוציטים נמצאים אף הם בעצם, אך תפקידם עדיין לא מובן היטב.

תאי-האב של האוסטאוקלסטים, קרויים פרה-אוסטאוקלסטים ומבטאים פני השטח קולטנים הנקראים RANK (Receptor Activator of Nuclear factor-Kappa B). RANK הוא חלק ממשפחת-העל של קולטני גורם הנמק הגידולי (TNFR). RANK עובר הפעלה על ידי RANKL (הליגנד של RANK), הקיימים כמולקולות על פני השטח של אוסטאובלסטים. הפעלה של RANK על ידי RANKL, מזרזת את ההבשלה של פרה-אוסטאוקלסטים לאוסטאוקלסטים. דנוסומאב מעכב הבשלה זו של אוסטאוקלסטים על ידי קישור ועיכוב של RANKL. פעילות זו מחקה את הפעולה הטבעית של אוסטאופרוטגרין, מעכב אנדוגני של RANKL, המציג ריכוזים נמוכים (וכנראה זיקה נמוכה) בחולים הסובלים מאוסטאופורוזיס. פעולה זו של דנוסומאב מגנה על העצם מפני הרס ומסייעת לעצור את התקדמות המחלה.

אישורי שיווק

ארצות הברית
ב-13 באוגוסט 2009, נערכה פגישה בין נציגי חברת אמגן לבין הוועדה המייעצת עבור תרופות לבריאות הפוריות (ACRHD) של מינהל המזון והתרופות האמריקאי, על מנת לבחון את השימושים הפוטנציאליים של דנוסומאב.

באוקטובר 2009, ה-FDA האמריקאי עיכב את האישור של דנוסומאב, וציין כי הם זקוקים למידע נוסף.

ב-2 ביוני 2010, דנוסומאב אושרה על ידי ה-FDA האמריקאי לשימוש בנשים בגיל המעבר, עם סיכון לאוסטאופורוזיס בשם המסחרי פרוליה ובנובמבר 2010, כאקסג'יבה למניעה של אירועים הקשורים לשלד, בחולים עם גרורות בעצמות, מגידולים מוצקים. דנוסומאב הוא המעכב הראשון של RANKL שאושר על ידי ה-FDA האמריקאי.

ב-13 ביוני 2013, אישר ה-FDA בארצות הברית את דנוסומאב לטיפול במבוגרים ובמתבגרים עם שלד בוגר, עם גידול של תאי ענק, בלתי ניתן לכריתה או כאשר כריתה עלולה להביא לתחלואה משמעותית.

אירופה
ב-17 בדצמבר 2009, הוועדה למוצרים רפואיים לשימוש בבני אדם (CHMP) פרסמה חוות דעת חיובית עבור דנוסומאב לטיפול באוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר, אצל נשים ולטיפול באיבוד עצם אצל גברים עם טיפול אנטי-הורמונלי לסרטן הערמונית (ADT) דנוסומאב אושרה לשיווק על ידי הנציבות האירופית ב-28 במאי 2010.

התרופות בישראל
פרוליה - התרופה פרוליה מאושרת לשיווק בישראל, בצורת תמיסה להזרקה תת-עורית, ומיועדת לטיפול בדלדול עצם בנשים לאחר גיל המעבר (פוסט-מנופאוזה) ובגברים שיש להם סיכון מוגבר לשברים (עצמות שבורות), בכך שהיא מפחיתה את הסיכון לשברים בעמוד השדרה, שלא בעמוד השדרה ובאגן. כמו כן, מיועדת התרופה לטיפול באיבוד מסת עצם, כתוצאה מירידה ברמות הורמון (טסטוסטרון) הנגרמת על ידי ניתוח או טיפול בתרופות, במטופלים שיש להם סרטן בלוטת הערמונית. התרופה כלולה בסל הבריאות.

אקסג'יבה - התרופה אקסג'יבה מאושרת לשיווק בישראל, בצורת תמיסה להזרקה תת-עורית, ומיועדת במבוגרים שיש להם סרטן כדי למנוע סיבוכים חמורים הנגרמים על ידי גרורות בעצם (לדוגמה שברים, לחץ על חוט השדרה או הצורך לקבל טיפול הקרנתי או ניתוח). במבוגרים ובמתבגרים שהעצמות שלהם הפסיקו לגדול, אקסג'יבה משמשת גם לטיפול בגידולים גרמיים מסוג tumor cell Giant שלא ניתן לטפל בהם על ידי ניתוח או כאשר ניתוח אינו האפשרות הטובה ביותר. התרופה כלולה בסל הבריאות.

קישורים חיצוניים
 
 פרוליה 60 מ"ג, תמיסה להזרקה תת-עורית - עלון לצרכן משרד הבריאות
 אקסג'יבה, תמיסה להזרקה תת-עורית - עלון לצרכן משרד הבריאות

הערות שוליים

תרופות