אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים

אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים או HLA (ראשי התיבות של המונח: Human Leukocyte Antigen) היא קבוצת גנים המקודדת לחלבוני ה-MHC בבני אדם (למעשה מערכת זו היא הגרסה האנושית של MHC).

חלבונים אלה, אשר נמצאים על פני התא אחראים לוויסות מערכת החיסון בבני אדם. קבוצת הגנים הזו שוכנת בכרומוזום 6p 21. גנים אלו הם פולימורפיים מאוד, כלומר, יש להם אללים רבים ושונים, מה שמאפשר להם לכוונן את מערכת החיסון האדפטיבית. חלבונים אלו ידועים גם בשם אנטיגנים, כתוצאה מגילוי היסטורי שלהם כגורמים בהשתלות איברים.

לקבוצות גנים שונות קיימות פונקציות שונות 
HLAs המקבילים ל-MHC מסוג ראשון (A, B ו-C) - תפקידם להציג פפטידים מתוך התא. לדוגמה, אם התא נגוע בנגיף, מערכת ה-HLA מביאה חלקיקי נגיף אל פני התא, דבר שמעורר את המערכת החיסונית ובכך מביא לחיסולו של התא. פפטידים אלה מיוצרים מחלבונים מעוכלים המתפרקים בפרוטאזומים. באופן כללי, הפפטידים הספציפיים הללו הם פולימרים קטנים, שאורכם כ-9 חומצות אמינו. אנטיגנים זרים שהוצגו על ידי MHC מסוג ראשון, מושכים תאי T ציטוטוקסים, שתפקידם להרוג תאים נגועים.

HLAs המקבילים ל-MHC מסוג שני (DP, DM, DO, DQ ו-DR) - תפקידם להציג אנטיגנים הנמצאים מחוץ לתא לתאי T. אנטיגנים אלה מעוררים את השכפול של תאי T-helper (נקראים גם CD4), ואלה מעוררים את תאי- B לייצר נוגדנים נגד האנטיגן הספציפי שהוצג על התא. את האנטיגנים העצמיים, תפקידם של תאי T רגולטוריים לדכא.

HLAs המקבילים ל-MHC מסוג שלישי - מקודדים רכיבים של מערכת ההשלמה.

ל-HLA תפקידים נוספים: הם חשובים בהגנה מפני מחלות, הם הגורם העיקרי לדחיית השתלות איברים, הם עשויים להגן או להיכשל בהגנה מפני סרטן.

מוטציות ב-HLA עשויות להיות קשורות למחלה אוטואימונית (דוגמאות: סוכרת מסוג I, מחלת צליאק). HLA עשוי להיות קשור גם לתפיסת האנשים את ריחם של אנשים אחרים, ובכך להיות מעורב בבחירת בני זוג, כפי שניתן לראות בממצאי מחקר שהראה שיעור נמוך יותר מהצפוי של דמיון ב-HLA בין בני זוג בקהילה מבודדת.

פונקציות 
החלבונים המקודדים על ידי HLAs נמצאים בחלק החיצוני של התא והם ייחודיים לכל אדם. מערכת החיסון משתמשת ב-HLAs כדי להבדיל בין תאים עצמיים ותאים שאינם עצמיים (פולשים למיניהם). כל תא שמציג את סוג ה-HLA של אותו אדם, שייך לאותו אדם ולכן אינו מזוהה פולש.

מחלות זיהומיות 
כאשר נכנס פתוגן זר לגוף, תאים ספציפיים הנקראים תאים מציגים אנטיגן (APCs), מציגים את הפתוגן באמצעות תהליך הנקרא פגוציטוזיס. חלבונים מהפתוגן מתעכלים לחתיכות קטנות ( פפטידים ) ו"מועמסים" על אנטיגנים מסוג HLA (ליתר דיוק, לאלה המתאימים ל-MHC סוג 2). לאחר מכן הם מוצגים על ידי תאים מציגים אנטיגן לתאי T - מסייעים, אשר מתחילים לפעול על מנת לחסל את הפתוגן.

בתהליך דומה, חלבונים (גם של הגוף וגם זרים, כמו חלבוני הנגיף) בתוך מרבית התאים מוצגים על HLAs (ליתר דיוק, על MHC מסוג 1) על פני התא. תאים נגועים ניתנים לזיהוי ולהשמדה על ידי תאי T.

השתלות 
כל תא המציג סוג אחר של HLA, כזה שאין לבן אדם, הוא תא "לא עצמי", ונראה כפולש על ידי מערכת החיסון של הגוף. לעניין זה חשיבות מיוחדת במקרה של השתלת איברים או רקמות, מכיוון שזה יכול להוביל לדחיית השתלה. בגלל החשיבות של אנטיגני ה-HLA בהשתלה, המיקום של ה-HLA בגנום הוא האזור הנפוץ ביותר לסיווג ושכפול על ידי הסרולוגיה וה - PCR. לצורך התאמת סיווג רקמות לקראת ההשתלה, נבדקת התאמה בין 10 אנטיגנים של התורם והחולה (בדרך כלל A, B, C, DR ו-DQ). לרוב נדרשת התאמה של לפחות 8 מתוך 10 אנטיגנים לצורך אישור התורם להשתלה.

מחלות אוטואימוניות 
סוגי HLA עוברים בתורשה, וחלקם קשורים להפרעות אוטואימוניות ומחלות אחרות. לאנשים עם HLA מסוימים יש סבירות גובהה יותר לפתח מחלות אוטואימוניות מסוימות, כמו סוכרת מסוג I, דלקת אנקילוזינג ספונדיליטיס, דלקת מפרקים שגרונית, מחלת צליאק, SLE, מיאסטניה גרביס, מיוזיטיס, תסמונת סוגרן. ונרקולפסיה. יכולת סיווג וזיהוי HLA הובילה לשיפור והאצה מסוימים באבחון מחלת הצליאק וסוכרת מסוג 1. קיימים שני גנים הקשורים לצליאק, בשמות HLA DQ2 ו-HLA DQ8. בדיקת HLA לאבחון צליאק יעילה כדי לשלול את המחלה (אם גנים אלו אינם קיימים), אך אינה מספיקה לאבחון חיובי. בנוסף, במחלת צליאק זיהוי הגנים האלו זהו האמצעי היעיל היחיד להבחנה בין קרובי משפחה מדרגה ראשונה הנמצאים בסיכון מאלו שאינם בסיכון, לפני הופעתם של תסמינים בלתי הפיכים כמו אלרגיות ומחלות אוטואימוניות משניות.

בבחירת בן זוג 
יש ראיות לבחירת בני זוג לא אקראית ביחס למאפיינים גנטיים מסוימים. זה הוביל לתחום המכונה "שידוך גנטי".

סיווג 
חלבוני MHC מסוג 1 מהווים קולטן תפקודי ברוב התאים הגרעיניים בגוף.

ישנם 3 גנים עיקריים ו-3 משניים ב־MHC מסוג 1 ב-HLA.

HLA עיקריים בMHC מסוג 1
 HLA-A
 HLA-B
 HLA-C

הגנים המשניים הם HLA-E, HLA-F ו-HLA-G.

ישנם 3 חלבונים עיקריים ו-2 משניים מסוג MHC Class II המקודדים על ידי ה-HLA. הגנים של הסוג השני מתחברים לקולטני חלבון הטרו-דימרים (αβ) שבאים בדרך כלל לידי ביטוי על פני השטח של התאים המציגים אנטיגן.

חלבוני MHC מסוג II מופיעים רק בתאים המציגים אנטיגן, תאי B ותאי T.
 HLA-DP
 α - chain מקודד על ידי HLA - DPA1
 β - chain מקודד על ידי HLA - DPB1
 HLA-DQ
 α - chain המקודד על ידי HLA - DQA1
 β - chain מקודד על ידי HLA - DQB1
 HLA-DR
 α - chain המקודד על ידי HLA - DRA
 4 β-רשתות (רק 3 לאדם אפשרי), מקודד על ידי HLA - DRB1, DRB3, DRB4, DRB5

חלבוני MHC סוג 2 האחרים מסוג DM ו-DO, משמשים בעיבוד הפנימי של אנטיגנים, דואגים לכך שהפפטידים האנטיגניים הנוצרים מפתוגנים יהיו על מולקולות HLA של התא המציג אנטיגן.

שונות 

לוקוסים של MHC הם המיקומים בעלי שונות גבוה (באופן יחסי) אצל יונקים בכלל, ואצל בני האדם בפרט. למרות העובדה שהאוכלוסייה האנושית עברה היצרות מספר פעמים במהלך ההיסטוריה, נראה כי האזור המקודד ל-HLA שרד כאזור עם שונות רבה.  מבין 9 הלוקוסים שהוזכרו לעיל, רובם שמרו תריסר או יותר קבוצות אללים לכל לוקוס, וריאציה שמורה בהרבה מאשר הרוב המכריע של לוקוסים אנושיים. זה עולה בקנה אחד עם מקדם בחירה הטרוזיגי או מאזן לאזורים אלה. בנוסף, חלק ממקומי ה-HLA הם מהאזורים המתקדמים ביותר בגנום האנושי. מנגנון גיוון אחד צוין במחקר של שבטי האמזונס בדרום אמריקה שנראה כי עברו המרת גנים אינטנסיבית בין אללים משתנים ולוקוסים בכל סוג של גנים HLA. לעיתים רחוקות יותר נצפו רקומבינציות פרודוקטיביות ארוכות טווח באמצעות גנים HLA ומייצרים גנים כימריים.

מעל 100 אללים שזוהו אצל בני האדם נמצאים בכל אחד מ-6 לוקוסים, כאשר מבין אלה HLA B ו-HLA DRB1 הם בעלי השונות הגדולה ביותר. החל משנת 2012, מספר האללים שנקבע מופיע בטבלה שלהלן. כדי לפרש טבלה זו, יש לקחת בחשבון שאלל הוא וריאציה של רצף הנוקליאוטידים (DNA) בלוקוס מסוים, כך שכל האלל שונה מכל שאר האללים במיקום אחד לפחות (פולימורפיזם של נוקליאוטידים, SNP). מרבית השינויים הללו גורמים לשינוי ברצפי חומצות האמינו אשר גורמים להבדלים תפקודיים קלים עד משמעותיים בחלבון.

ישנן סוגיות המגבילות את הווריאציה הזו. אללים מסוימים כמו DQA1 * 05: 01 ו-DQA1 * 05: 05 מקודדים חלבונים המיועדים לאותו סוג ייצור. אללים אחרים כמו DQB1 * 0201 ו-DQB1 * 0202 מייצרים חלבונים בעלי תפקיד זהה. עבור אללים מסוג שני (DR, DP ו-DQ), וריאנטים של חומצות אמינו שאחראיות על הקישור בין רצפטור לפפטיד, נוטים לייצר מולקולות בעלות יכולת קשירה שונה.

טבלאות של אללים 
מספר גרסאות האללים מסוג 1 לפי מסד הנתונים IMGT-HLA, עודכן לאחרונה באוקטובר 2018:

מספר האללים הווריאטיביים במיקומי מחלקה II (DM, DO, DP, DQ ו-DR):

לקריאה נוספת 
 דניאל מ. דייוויס, התאימות ג'ין, לונדון, ספרי פינגווין, 2014, 
 זסולט הרסאני וריצ'רד האטון, ריצ'רד, נבואה גנטית: מעבר לסל הכפול, לונדון: גרנדה, 1982,

קישורים חיצוניים 

 IMGT/HLA Sequence Database at European Bioinformatics Institute
 hla.alleles.org
 HLA Informatics Group at The Anthony Nolan Trust
 British Society for Histocompatibility and Immunogenetics
 American Society for Histocompatibility and Immunogenetics 
 European Federation for Immunogenetics
 HistoCheck HLA matching tool for organ and stem cell transplantation
 Allele Frequencies at Variable Immune related loci
 dbMHC Home, NCBI's database of the Major Histocompatibility Complex
 Rare Alleles Project at the AlleleFrequencies Net Database (AFND)
 Common and Well-Documented (CWD) alleles catalogue

הערות שוליים 

עירוי דם
מערכת החיסון