דימתיל פומרט

דימתיל פומרט (dimethyl fumarate; בקיצור: DMF) הוא מתיל אסטר של חומצה פומרית DMF, בשילוב עם שלושה אסטרים אחרים של חומצה פומרית (FAEs) אושר בגרמניה כטיפול פומי עבור פסוריאזיס (ספחת) בשם המסחרי פומדרם - fumaderm.

מאז 2013, DMF משמש לטיפול במבוגרים עם טרשת נפוצה נשנית, בשם המסחרי טקפידרה (tecfidera). ל- DMF יש תכונות אימונומודולטוריות, ללא דיכוי חיסוני משמעותי.

שימוש לא רפואי
בשימוש שאינו רפואי, DMF יושם כביוציד  ברהיטים או בנעליים, כדי למנוע גידול של עובש במהלך אחסון או הובלה, באקלים לח. עם זאת, בשל מקרים של תגובות אלרגיות לאחר מגע עם העור, אסר האיחוד האירופי על הכללת DMF במוצרי צריכה מאז 1998, ומאז ינואר 2009 נאסר אף ייבוא של מוצרים המכילים DMF.

שימוש רפואי
דימתיל פומרט משמש לטיפול בספחת (פסוריאזיס) בפורמולציה פומית, המשלבת תרכובות דומות, כמו גם בפורמולציות פומיות טהורות. DMF נמצא בשימוש גם בפורמולציות פומיות, לטיפול במבוגרים עם טרשת נפוצה נשנית.

אין מידע לגבי השפעת DMF על העובר, במהלך ההיריון; בניסויים בבעלי חיים, חלה פגיעה עוברית במינונים רלוונטיים קלינית.

דימתיל פומרט אף פותח כ- heme oxygenase inducer, מצומד למולקולות המשחררות פחמן חד-חמצני.

היסטוריה
השימוש הרפואי הראשון של דימתיל פומרט תואר בשנת 1959 על ידי רופא גרמני, בשם וולטר שווקנדיק (Walter Schweckendiek), כפורמולציה לטיפול מקומי של ספחת (פסוריאזיס). חברה שווייצרית בשם פומפארם (Fumapharm) השיקה פורמולציה פומית של DMF (בשילוב עם מספר מונואסטרים) עבור ספחת (פסוריאזיס) בגרמניה בשנת 1994.

לחלק מהאנשים שהשתמשו בקרם לספחת (פסוריאזיס) הייתה גם טרשת נפוצה (MS), אשר השתפרה עם הטיפול; זה הוביל למחקרים קליניים למטרה זו. פומפארם הייתה אחת מחברות שביצעו את הניסויים וחברת ביוג'ן שיתפה פעולה איתה במחקר ולאחר מכן רכשה את פומפארם בשנת 2006. חברה נוספת, אדיטק פארמה (Aditech Pharma) בשוודיה, עסקה אף היא במחקר של פורמולציות פומיות של DMF עבור MS, ובשנת 2010 רכשה החברה הדנית פורוורד פרמה (Forward Pharma) את הפטנטים של אדיטק.

בינתיים, חברת ביוג'ן המשיכה לפתח פורמולציה פומית של DMF מפומפארם, תחת שם קוד BG-12; במרץ 2013 התרופה אושרה בארצות הברית, בשם המסחרי טקפידרה (Tecfidera), לטיפול במבוגרים עם צורות נשנות של טרשת נפוצה. באירופה, התרופה אושרה בשנת 2014.

החברות פורוורד וביוג'ן נכנסו להתדיינות משפטית בענייני פטנטים בתחומי שיפוט רבים; ב -2017 החליטו החברות להסדיר את ההתדיינות משפטית, כאשר חברת ביוג'ן שילמה לחברת פורוורד 1.25 מיליארד דולר, עם פוטנציאל של עד 10% תמלוגים, בהתאם למצב הפטנטים בתחומי השיפוט השונים.

פורמולציה פומית של DMF אושרה באירופה, בחודש יוני 2017, לטיפול בספחת רובדית (פסוריאזיס פלאק) במבוגרים, תחת שם המותג "סקילרנס" (Skilarence) מטעם חברת אלמירל (Almirall).

טרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית, עם מהלך מחלה מגוון הכולל דלקת וניוון של תאי עצב (נוירונים) וסיבי עצב (אקסונים).

בטרשת נפוצה, מערכת החיסון תוקפת את מעטפת ההגנה (מיאלין) המכסה את סיבי העצבים וגורמת לבעיות תקשורת בין המוח לשאר הגוף. בסופו של דבר, המחלה יכולה לגרום להרס או לנזק תמידי של העצבים. סימני ותסמיני המחלה הם בעלי מגוון רחב ותלויים במידת הנזק העיצבי ובעצבים שנפגעו. חלק מהאנשים עם טרשת נפוצה חמורה עלולים לאבד את היכולת ללכת באופן עצמאי או לחלוטין, בעוד שחולים אחרים במחלה עשויים לחוות תקופות ארוכות של הפוגה, ללא תסמינים חדשים.

תופעות לוואי
תווית התרופה כוללת אזהרות לגבי סיכון לאנפילקסיס ולאנגיואדמה, לחולי מוח מתקדם רב-מוקדי (PML), ללימפופניה ולנזק לכבד.

תופעות לוואי אחרות כוללות, הסמקה ואירועים במערכת העיכול, כגון שלשולים, בחילה וכאבי בטן עליונים.

פרמקולוגיה
דימתיל פומארט היא מולקולה ליפופילית, ניידת ביותר ברקמת אדם. כתרכובת אלקטרופילית, α, β -בלתי רוויה, DMF מותקפת במהירות על ידי מנטרל הרעלים, גלוטתיון (GSH) בתגובת מיכאל. ודרך תגובות אלה, DMF עוברת מטבוליזם למונומתיל פומרט (MMF), לפני הכניסה לפיזור סיסטמי; בניסויים קליניים של הפורמולציה של חברת ביוג'ן (Biogen), DMF לא ניתן לכימות בפלסמה, לאחר מתן פומי, וכל האנליזה הפרמקוקינטית נעשתהתוך מדידת MMF.DMF תוארה כקדם-תרופה (פרודרג).

מנגנון הפעולה המדויק של דימתיל פומארט אינו ידוע. DMF ו MMF מפעילים את מסלול גורם השעתוק Nrf2 (erythroid-derived 2)-like 2 וזוהו כאגוניסטים של הקולטן לחומצה ניקוטינית (ויטמין B3, בניסויי מבחנה.

סינתזה
מספר שיטות קיימות עבור סינתזה במעבדה של דימתיל פומרט. שיטות שדווחו כללו איזומריזציה אלקנית של דימתיל מליאט ואסטריפיקציה בשיטת פישר, של חומצה פומרית.

התרופה בישראל
התרופה טקפידרה מאושרת לשיווק בישראל, בצורת קפסולות קשות עמידות לפירוק בקיבה, ומיועדת לטיפול בטרשת נפוצה התקפית הפוגתית, בחולים מבוגרים. התרופה נכללת בסל הבריאות .

קישורים חיצוניים

טקפידרה (TECFIDERA) באתר האגודה הישראלית לטרשת נפוצה
עלון לצרכן באתר משרד הבריאות

הערות שוליים

תרופות
תרופות לטיפול בטרשת נפוצה
תרופות יתומות