Hrk

Hrk או harakiri (חרקירי היא מילה יפנית המתארת סוג של התאבדות טקסית) הוא חלבון מקדם מוות תאי מתוכנת מסוג אפופטוזה במסלול המיטוכונדריאלי של האפופטוזה, המשתייך למשפחת החלבונים Bcl-2. בבני אדם החלבון מקודד על ידי הגן HRK הנמצא בכרומוזום 12. ל-Hrk קיים אורתולוג בחולדות שנקרא DP5.

רקע

משפחת החלבונים Bcl-2 כוללת חלבונים רבים המבקרים את המסלול המיטוכונדריאלי של האפופטוזה; כדי שהאופטוזה במסלול זה תצא לפועל, יש צורך בהגדלת החדירות של הממברנה החיצונית של המיטוכונדריה (MOMP), על מנת שפקטורים אפופטוטיים כדוגמת ציטוכרום c, AIF (פקטור משרה אפופטוזה), אנדונוקלאז G  (endoG) ודיאבלו, יוכלו לצאת מהמיטוכונדריה לציטוזופלזמה או לגרעין התא ולהפעיל תהליכי פירוק בתא.

מהבחינה המבנית, חלבוני משפחת Bcl-2 הם חלבונים גלובולריים קטנים הבנויים בעיקרו של דבר מסלילי אלפא. סלילי אלפא אלו חולקים רצפים הומולוגיים שמורים גנטית (עד ארבעה כאלו), אשר כל אחד מהם מכונה "דומיין BH"  (Bcl-2 Homology; כך שקיימים הדומיינים BH3, BH2, BH1 ו-BH4) ובאמצעותם נוצרות האינטראקציות בין החלבונים השונים במשפחה.

ניתן לחלק את משפחת החלבונים הזו, מבחינה פונקציונלית ומבנית, ל-3 תתי-משפחות:

 חלבונים פרו-אפופטוטיים - בהם למשל Bax, Bak ו-Bok, ועוד, המורכבים משניים או משלושה דומייני BH.
 חלבונים אנטי-אפופטוטיים - לקבוצה זו משתייכים 6 חלבונים: Bcl-xL, Bcl-2 , Bcl-w, BCL-B, MCL-1 ו-A1, ולכל אחד מהם שלושה או ארבעה דומייני BH. חלבונים אלו מנטרלים את פעילותם של קבוצת החלבונים הפרו-אפופטוטיים על ידי יצירת אינטראקציה איתם.
 חלבונים בעלי דומיין BH3 בלבד - גם הם חלבונים פרו-אפופטוטיים מבחינת הפונקציה שלהם, אך הם מורכבים מדומיין BH3 בלבד. בקבוצה זו נכללים, בין היתר, החלבונים Bad, Bmf, Noxa וכן Hrk. כאשר יש סיגנל להפעלת אפופטוזה, חלבונים אלו נקשרים לקבוצת החלבונים האנטי-אפופטוטיים במקום החלבונים הפרו-אפופטוטיים, וכך הללו יכולים להוציא לפועל את פעילותם הפרו-אפופטוטית.

תפקוד

נמצא שהן Hrk והן האורתולוג שלו DP5 יוצרים הטרודימריזציה עם החלבונים האנטי-אפופטוטיים Bcl-xL ו-Bcl-2 (באמצעות דומיין BH3), בניסויי In vitro. מחיקה של דומיין BH3 מ-Hrk ביטלה את יכולתו ליצור קשר עם Bcl-xL ו-Bcl-2, וביטלה לחלוטין את הפעילות האפופטוטית שלו.

Hrk מורכב גם מדומיין C טרמינלי טראנסממברנלי (בקצה הקרבוקסילי של החלבון) בעל מאפיינים מאוד הידרופוביים, שככל הנראה מסוגל להיקשר לממברנות ביולוגיות ואחראי על המיקום התאי של Hrk בצמוד לממברנה החיצונית של המיטוכונדריה.

הביטוי של Hrk בגוף הוא יחסית מוגבל למוח ולמערכת הלימפה, אך החלבון מצוי גם כן בלבלב, בכבד, בכליות ובריאות.

המנגנון המדויק של הפעילות האפופטוטית של Hrk אינו ידוע.

ביבליוגרפיה

הערות שוליים

חלבונים מקדמי אפופטוזה