מערכת בקרת מחזור התא

פעילות התא היא תהליך מורכב המתחלק לשלבים, כאשר כל אחד מהשלבים תלוי גם בשלב שקדם לו. באופן הזה התא מבקר את פעילותו התקינה ומצליח לפעול בהתאם לצורך, כדי לשמור על כל התהליכים החיוניים באורגניזם החי. פעילות בקרת חלוקת התא חיונית בין היתר לתהליכי הרבייה, חידוש רקמות, פעילות מערכת חיסונית, גדילה ומגוון תהליכים אחרים, המשתנים בין האורגניזמים השונים. פגיעה במערכת רגולטיבית זו עלולה לשבש תהליכים פיזיולוגים באורגניזם החי ולמנוע התפתחותו התקינה.

התא מתחלק על פי רצף אירועים מאורגן, הכולל שכפול תוכן התא וחלוקת התא לשני תאים נפרדים. תהליכי שכפול DNA וחלוקת התא מהווים את מחזור התא (Cell Cycle), מכניזם החיוני להתרבות והמשכיות בכל היצורים החיים. ביצורים החד תאיים (כגון: שמרים ו/או חיידקים), כל חלוקה תיצור אורגניזם שלם במלואו. לעומת זאת, ליצירת אורגניזם רב תאי יידרש רצף ארוך ומורכב של חלוקות. כך למשל, בגוף מיוצרים מיליוני תאים, במגוון סוגים, בכל רגע נתון, אשר מהווים חלופה לתאים המתים שמתחלפים. כל זאת, כדי שגוף האדם יוכל להתקיים ולחדש רקמות במהלך החיים. במידה וחלוקות אלה ייעצרו (למשל: כתוצאה מחשיפה ממושכת לקרינת רנטגן נרחבת), גוף האדם יקרוס תוך ימים ספורים.

מערכת ארגון ובקרה של מחזור התא השתמרה לאורך אבולוציה של מיליוני שנים, נחקרה במגוון מחקרים ונבדקה על טווח רחב של מערכות, החל משמרים ועד לתאי יונקים. כל אלו תרמו להבנה כי מדובר במערכת אשר אחידה בכל התאים האיקריוטים. מחזור התא הוא תהליך מגוון, המשתנה בהתאם לסוג האורגניזם ובהתאם לשלב הספציפי בו מצוי האורגניזם בחייו. יחד עם זאת, האורגניזציה הבסיסית של מחזור התא אוניברסלית בכל התאים האיקריוטים, היות שבכולם ניתן להבחין במנגנון ובמכניזם בקרה זהים, האחראים לוויסות שלבי מחזור התא. אורגניזציה זו, בסיסית ככל שתהיה, היא הכרחית לקיום הפונקציה החיונית ביותר של התא – העברת האינפורמציה הגנטית המצויה בתא לדורות הבאים. כדי לייצר שני תאי בת (Daughter Cells), בעלי תוכן גנטי זהה, ה-DNA המצוי בכל כרומוזום חייב ראשית לשעתק (Replicate) את עצמו לשני עותקים מלאים. לאחר מכן, כרומוזומים אשר עברו שעתוק (Replication) צריכים לעבור חלוקה (Segregation) מדויקת לשני תאים, כך שכל תא יקבל עותק אחיד ושלם מכל גנום.

תאים איקריוטים סיגלו לעצמם לאורך האבולוציה, מערכת שלמה המורכבת מקומפלקס חלבוני רגולציה (Regulatory Proteins), הידועה כמערכת בקרת מחזור התא (Cell Cycle Control System), מערכת האחראית על ניהול מחזור התא התקין. ליבת המערכת מושתתת על סדרות מאורגנות של תפניות ביוכימיות (Switches), המעוררות אקטיבציה של השלבים המרכזיים במחזור התא, לרבות שכפול כרומוזומים וחלוקת התא. במרבית התאים, מערכת הבקרה מכילה רגולציות נוספות באמצעות אותות (סיגנלים), הן מתוך התא והן מחוצה לו. בתוך התא מערכת הבקרה מנטרת את ההתקדמות דרך מחזור התא עצמו, ובמידת הצורך מעכבת את השלב הבא עד שהשלב שקדם לו הושלם באופן מלא ומדויק. כך למשל, מערכת הבקרה לא תאפשר הכנות לשלב חלוקת התא אלא רק לאחר ששלב השכפול הושלם. המערכת אחראית גם לניטור התנאים שמחוץ לתא, כך למשל בבע"ח (יצורים רב תאיים) קיימת מערכת אותות (המגיעים מתאים אחרים ויוצרים גירוי) אשר במידת הצורך, ממריצים חלוקת תאים ו/או מעכבים יצירת תאים (באמצעות חסימת האותות).

מכאן שמערכת בקרת מחזור התא בעלת תפקיד מרכזי ברגולציה של כמות התאים הנתונה ברקמות הגוף. בעת פגיעה במערכת זו, ייתכן ייצור עודף של תאים, שיתבטא למשל במחלת הסרטן.
בנוסף לשכפול הגנום, מרבית התאים משכפלים גם את תוכנם (אברונים ומקרומולקולות), כדי למנוע הקטנת תאי הבת במעבר מחלוקה לחלוקה. כלומר, כדי לשמר את גודל התא, קיימת קואורדינציה בין חלוקת התא למסת התא הגדל.

בקרה בתאים איקריוטים 
הפונקציה הבסיסית ביותר במחזור התא היא שכפול מדויק של כמות DNA בכרומוזומים וחלוקה של התא.

תהליכים אלו מגדירים את שתי הפאזות העיקריות במחזור התא:
 S phase (סינתזת DNA) – שכפול הכרומוזומים. פאזה הנמשכת 10–12 שעות ומשתרעת על פני חצי מזמן מחזור התא.
 M Phase (מיטוזה) – הפרדת (Segregation) הכרומוזומים וחלוקת התא. פאזה הנמשכת לפרק זמן קצר יותר (בערך כשעה) וכוללת בתוכה שני אירועים משמעותיים:חלוקת הגרעין (Nuclear Division) או מיטוזה (Mitosis) וחלוקה ציטופלסמטית (Cytoplasmatic Division) או ציטוקינזה (Cytokinesis).

בסוף S phase מולקולות ה-DNA מתחברות למבנה הקרוי זוג כרומטידות אחיות (Sister chromatids), עד לפירוק מעטפת הגרעין (בשלב המיטוזה). כאשר מתנתקת מעטפת הגרעין (בהמשך שלב המיטוזה), זוג כרומטידות אחיות מתחברות לכישור המיטוטי (Spindle apparatus) ונמשכות לקטבים מנוגדים של הכישור, עד למבנה בו כל הכרומטידות האחיות ממוקמות במרכז הכישור (בשלב המטא-פאזה). לאחר מכן מתרחש פירוק החיבור (Cohesion) בין כל זוג כרומטידות אחיות (בתחילת שלב האנא-פאזה). כל כרומטידה נמשכת לקוטב הנגדי והכרומוזומים נארזים חזרה למעטפת הגרעין (בשלב הטלו-פאזה). תהליך הציטוקינזה (Cytokinesis) מסיים את החלוקה באמצעות חציית התא לשני תאי בת נפרדים.

מרבית התאים דורשים יותר זמן לצורך גדילה והכפלת מסת החלבונים והאברונים בתא, מהזמן הדרוש לצורך שכפול כרומוזומים וחלוקת התא.
כדי להקנות את הזמן הדרוש לגדילה, שלב ה- S מופרד משלב ה- M באמצעות Gap phase:
 G1 Phase – בין פאזה M ופאזה S.
 G2 Phase – בין פאזה S ומיטוזה.

מכאן שמחזור התא האיקריוטי מתחלק סה"כ ל-4 פאזות: G1, S, G2, M.
שלושת השלבים הראשונים מאוחדים לשלב האינטרפאזה (Interphase), המשתרע על פני 23 שעות מתוך 24 שעות במחזור התא.
השעה הנותרת תיועד לשלב ה-M וגדילת התא תתרחש תוך כדי מחזור התא החדש שנוצר (מלבד במקרה של מיטוזה).

שני שלבי ה-Gap מהווים שלבים מעכבים שמקנים זמן גדילה לתא ובנוסף מספקים לתא ניטור ומעקב של תנאים חוץ ותוך תאיים (התקדמות מחזור התא תלויה גם בתנאים אלו), כדי להבטיח תנאים מתאימים והכנות הדרושות לשלבי ה-S וה-M. התא חייב להבטיח לעצמו את התנאים האולטימטיביים לשלבים אלו, שכן משם יהיה חייב להתקדם לשכפול וחלוקה בתהליך מעגלי אשר נע קדימה בלבד. לצורך כך חיוני שלב G1 phase, המאפשר לתא לדחות התקדמות במעלה G1 Phase באם תנאים חיצוניים או תנאים חוץ תאיים אינם תואמים את דרישות התא. במידת הצורך "יקפיא" התא (G0 Phase) את התקדמותו לימים, שבועות ואף שנים עד שיתקבלו התנאים המתאימים או עד שהאורגניזם או התא ימותו. באם התקיימו התנאים הדרושים, התא יאפשר התקדמות במחזור התא לכיוון סוף שלב G1, הקרוי גם Start. משם יהיה חייב לעבור שכפול DNA (אפילו במידה והאותות החוץ תאיים המעודדים גדילה וחלוקת התא יוסרו).

מאפייני מערכת בקרת מחזור התא 
 המערכת בעלת אות בינארי שתפקידו להפעיל את השלב הבא בצורה מוחלטת ובלתי הפיכה, רק לאחר שהמערכת וידאה כי השלב הקודם הסתיים במלואו. למשל: רק לאחר דחיסה מלאה של כרומוזומים או פירוק מלא של מעטפת הגרעין.
 מערכת הבקרה היא מערכת עמידה ומהימנה, בהיותה (בין היתר) מכילה מערכת גיבוי שלמה למקרה של חוסר במרכיבים מסוימים או במקרה של תהליך שכשל.
כת הבקרה היא מערכת סתגלנית, תכונה המאפשרת לה להתאים את עצמה למגוון רחב של תאים או להגיב לאותות תוך וחוץ תאיים משתנים, לפי צורך.

מכניזם הבקרה 
מכניזם הבקרה ספציפי לכל שלב, כאשר הזמן המוקצב לכל שלב אינו תלוי בהצלחת השלב עצמו (כלומר, ממשיך לפעול גם אם השלב לא הסתיים בהצלחה). למשל: במקרה בו סינתזת DNA שלא הסתיימה בהצלחה בזמן, התא ישאף להמשיך לשלב הבא בכל מקרה. בשלב הזה תכנס לפעולה מערכת הבקרה, אשר תושפע מאותות המגיעים אליה בשלב הזה, המאותתים לעכב את ההתקדמות ל-M phase. העיכוב מקנה זמן לתיקון או החלפה, אשר למשל יכולים למנוע בהמשך יצירת תאים המתקדמים לשלבים הבאים במחזור התא למרות שאינם בשלים.
מערכת בקרת מחזור התא מבוססת על סדרות של אקטיבציות ביוכימיות המקושרות ביניהן, כאשר כל אחת מהן מאתחלת שלב ספציפי במחזור התא.
המערכת נעזרת במתווכים חיוניים שתפקידם לשמור על דיוק ומהימנות בכל שלב ושלב במהלך מחזור חיי התא.

אופן הבקרה על פעילות מחזור התא 

במרבית התאים האיקריוטים, מערכת הבקרה פועלת דרך שלושה מעברים רגולרטיביים (Cell cycle checkpoint):
 (Start point (yeast – בסוף שלב G1, בטרם התא מייעד את עצמו באופן סופי לשלבי השכפול והחלוקה.
 G2-M DNA damage checkpoint – בשלבים המוקדמים של המיטוזה (המטא-פאזה), לפני שכרומוזומים מתחברים לכישור.
 Spindle checkpoint) Metaphase-to-Anaphase) - לפני שמערכת הבקרה מאותת להפרדת כרומטידות אחיות והשלמת תהליך המיטוזה והציטוקינזה.

מערכת הבקרה תדאג לחסום את המעבר בכל אחד משלושת המעברים המצוינים לעיל, באם זיהתה בעיה תוך או חוץ תאית.
למשל אם זוהתה בעיה בשכפול ה-DNA, היא תעכב את התא במעבר G2\M Checkpoint עד לתיקון הדרוש.

קומפלקס CDK-activating kinase 
המרכיב המרכזי של בקרת מחזור התא שייך לקבוצת אנזימי קינאז וקרוי Cdks (Cyclin-Dependent Kinases). חלבונים אלו בעלי רמת פעילות שעולה ויורדת במהלך מחזור התא בהתאם לצורכי התא, פעילות שתפקידה בסופו של דבר להוביל את התא לשלב הבא במחזור חייו או לחלופין לקחת חלק באירועים משמעותיים אחרים במחזור התא. למשל:
עלייה בפעילות Cdk במעבר G2\M Checkpoint, מעלה את רמות הזירחון (Phosphorylation) של החלבונים האחראים לבקרה על דחיסת כרומוזומים (Chromosome Condensation), פירוק מעטפת הגרעין, הופעת הכישור ואירועים נוספים המתרחשים בתחילת המיטוזה.

שינויים ברמות הציקלינים (Cyclin) ב-Cdk מבוקרת באמצעות קומפלקס אנזימטי ו/או חלבונים אחרים האחראים על רגולציה של חלבוני הקינאז, כאשר העיקריים מביניהם הם חלבוני הציקלין. חלבונים אלו נקשרים בחוזקה לקומפלקס Cdk, מה שמאפשר הפעלת פעילות קומפלקס חלבוני קינאז. כמות הציקלינים פוחתת בין כל מחזור שהתא עובר, בעוד שרמות חלבוני Cdk נותר קבוע (לפחות בתאים הפשוטים). חיבור חלבוני הציקלנים לקומפלקס Cdk, מפעיל קומפלקס Cycline-Cdk אשר פעילותו מתבטאת במספר אירועים.
קיימות ארבע קבוצות ציקלינים, כל אחת מותאמת לשלב ספציפי במחזור התא (תאים איקריוטים דורשים לפחות 3):
 G1-Cyclins – ציקלינים המפעילים קומפלקס G1-Cdk, שמבטא פעילות ציקלינים מסוג G1\S-Cycline.
 G1\S-Cycline – ציקלינים המפעילים קומפלקס G1\S-Cdks בסוף שלב G1, מה שדוחף את מחזור התא לכיוון Start Checkpoint. בשלב S-Phase רמת הציקילינים מהסוג הזה פוחתת.
 S-Cycline – ציקלינים המפעילים קומפלקס S-Cdks אחרי הכניסה לשלב ה- S, כדי לעודד שכפול כרומוזומים. רמתם נותרת גבוהה בתא עד לשלב ה- M, כאשר בנוסף ציקלינים אלו משמשים לעזר בחלק מאירועי המיטוזה.
 M-Cyclins – ציקלינים המפעילים קומפלקס M-Cdks, כדי לאותת על כניסה לשלב M, ב- G2\M Checkpoint. ציקלינים אלו יפורקו במהלך שלב ה- M.

קומפלקס Mitosis Promoting Factor\Maturation promoting factor) MPF) 
במהלך G2 Phase ציקלינים המתחברים ל-Cdks יוצרים קומפלקס Mitosis Promoting Factor) MPF) אשר עליה ברמתו מעל הסף הדרוש מהווה איתות לתהליך המיטוזה. כאשר שלב M הושלם במלואו, מכניזם המורכב בין היתר מקומפלקס MPF מעודד יצירת אנזימים האחראים לפירוק ציקלינים ודיכוי פעולתם. ירידה ברמת קומפלקס MPF משמש כאינדקיציה לסיום שלב M. מה שמתבטא בשלב G1 המתמשך באופן יציב בדרכו לשלב S במחזור התא הבא.

סיכום 
מערכת בקרת מחזור התא אחראית להכוונה והתקדמות מחזור התא. במקביל, מבקרת את פעילות מחזור התא, כך שכל שלב יעשה בזמן המוקצב ובסדר הנדרש. מערכת הבקרה מגיבה למגוון אותות, תוך או חוץ תאיים, ובמידת הצורך בולמת את המעבר לשלב הבא עד לקיום התנאים המיטביים. פעילות קומפלקס Cycline-Cdk מושפעת בין היתר מזירחון תת-יחידות Cdk, חיבור Cdk לחלבונים אחרים, פירוק ציקלינים (Proteolysis) ותעתוק הגנים המקודדים לרגולטורים של Cdk. מערכת הבקרה תלויה גם בקומפלקסים אנזימטיים אחרים, כגון: Anaphase-promoting complex ו-SCF complex אוביקוויטין ליגאז, המובילים לרצף אירועים שיתבטאו בסופו של דבר בפירוק חלבונים רגולטוריים המשפיעים על תהליכים קריטיים במחזור התא.

ראו גם 
 תעתוק
 רבייה תאית
 תרגום
 למינה גרעינית

לקריאה נוספת 
 Alberts Molecular Biology Of The Cell - 5th Ed

קישורים חיצוניים 

 השלבים במחזור התא | חקר התא - המחלקה להוראת המדעים
 מחזור התא | חקר התא - המחלקה להוראת המדעים
 איך תאים יודעים מתי להפסיק לגדול? שמעון - מכון דוידסון לחינוך מדעי

תא