פונטיניב

פונטיניב (שם מסחרי: איקלוסיג ICLUSIG) היא תרופה פומית (שניתנת דרך הפה) שפותחה על ידי חברת ARIAD Pharmaceuticals לטיפול בלוקמיה מיאלואידית כרונית ובלוקמיה לימפוציטית חריפה בעלות כרומוזום פילדלפיה חיובי. פונטיניב היא תרופה מסוג מעכבי תירוזין קינאז ולה מנגנון עם מספר אתרי מטרה.

פונטיניב תוכננה להיות יעילה במצבי עמידות לטיפולים בתרופות מסוג מעכבי תירוזין קינאז הנובעים ממוטציות שונות בגנים הגורמים למחלה ובעיקר מוטציה מסוג T315I שפרט לפונטיניב אין תרופה המתגברת עליה.

אישורים ואינדיקציות 
פונטיניב מאושרת על ידי ה-FDA ב-2012 עבור חולים בלוקמיה מיאלואידית אשר עמידים  לטיפולים קודמים או שפתחו אי סבילות לתופעות הלוואי של הטיפולים הקודמים, הן בשלב כרוני, השלב המואץ או השלב הבלסטי, ולחולי לוקמיה לימפוציטית חריפה בעלי כרומוזום פילדלפיה חיובי, בהתבסס על תוצאות מחקר הPACE – מחקר בפאזה שנייה. 

האישור לשיווק התרופה ניתן בתוכנית אישור מואץ של ה-FDA ולכן נדרשים בהמשך מחקרים נוספים.

תופעות לוואי 
התרופה אושרה על ידי ה-FDA ב-2012 אך באוקטובר 2013 ה-FDA הורה על השהיה זמנית של שיווקה בעקבות הצטברות של מידע לגבי תופעות ללואי מסכנות חיים כגון חסימות והיצרויות של כלי דם. השהיה זמנית זו שנמשכה 7 שבועות זו הוסרה בדצמבר 2013, ולאחריה נתקבל אישור מחדש של התוויות הטיפול, שינוי בעלון לרופא של פונטיניב והוספת אזהרת חמורה לעלון לרופא בדבר הסיכון שבהופעות חסימות בכלי הדם בעת הטיפול.

מנגנון פעולה 
אתר המטרה הראשוני של Ponatinib הוא BCR-ABL, שהוא אנזים טירוזין קינאז (חלבון) לא תקין הפעיל  ב-CML  וב-ALL בעלי כרומוזום פילדלפיה חיובי. חלבון זה היא אתר המטרה והחסימה של התרופות ממשפחת מעכבי הטירוזין קינאז. מחלת ה-CML מתאפיינת בייצור מוגבר ולא מבוקר של תאי דם לבנים הנגרמת על ידי פעילותו הלא מבוקרת של ה BCR-ABL. ה-BCR-ABL נוצר עקב טרנסלוקציה (שעתוק) בין הכרומוזומים 9 ו-22 (ויצירת כרומוזום מספר 22 מקוצר המכונה כרומוזום פילדלפיה).

ללא טיפול, לאחר השלב הכרוני בו יש ייצור מוגבר של תאי דם לבנים, המחלה תתפתח ותעבור לשלבי מחלה יותר אגרסיביים כמו השלב המואץ והשלב הבלסטי, בהם התאים הלבנים מקבלים מאפייני סרטן אגרסיביים ומספרם גדל מאוד.

החולים ב-ALL - לוקמיה לימפובלסטית חדה בעלי כרומוזום פילדלפיה חיובי, הם תת-אוכלוסייה של חולי ALL, שגם להם כרומוזום פילדלפיה חיובי וגם הם מייצרים את ה-BCR-ABL. לסוג מחלה זה אופי מחלה אגרסיבי יותר מאשר ל-CML ולרוב המחלה מטופלת בכימותרפיה בשילוב של מעכבי טירוזין קינאז. מכיוון שגם בה יש ביטוי ל-BCR-ABL, בשתיהן אפשרי לטפל בפונטיניב.

מחקרים  
מחקר הפאזה הראשונה שפורסם בניו אנגלנד ג'ורנל אוף מדיסין כלל 81 חולים שמעל 50 מהם נכשלו על יותר מ-3 קווי טיפול קודמים. 98% מהחולים בשלב הכרוני השיגו תגובה מלאה המטולוגית, 72% השיגו תגובה ציטוגנית מלאה ו-44% השיגו תגובה מולקולארית. בפאזה השנייה מחקר ה PACE Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation השתתפו 449 חולים כולל חולי CML וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי. 267 עם CML בשלב הכרוני השתתפו במחקר ומתוכם 56% השיגו תגובה ציטוגנטית מג'ורית (51% בחולים לאחר כישלון או אי סבילות לדור שני ו-70% לאלו אם מוטציית השעה T315I), 46% השיגו תגובה מולקולארית מלאה ול-34% תגובה מולקולארית מלאה. בחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי 41% השיגו תגובה המטולוגית מג'ורית ו 47% תגובה ציטולוגית מג'ורית. המינון שנבדק במחקרים אלו הוא 45 מ"ג של פונטיניב ליום, כשמחקרים עתידיים יבחנו התכנות של מינונים מופחתים וכן קווי טיפול מוקדמים יותר עם פונטיניב.

קישורים חיצוניים 

מידע על התרופה במאגר התרופות של אגף הרוקחות במשרד הבריאות 
קישור לעלון לצרכן באתר משרד הבריאות 

A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome–Positive Leukemias
עמותת חולי CML בישראל 

תרופות לטיפול בגידולים