אריפיפרזול

אריפיפרזול (בלועזית: Aripiprazole, בשמו המסחרי: Abilify ,Aripiprex, Ariply) היא תרופה אנטיפסיכוטית המשמשת לטיפול בסכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית וגם כתרופה המסייעת בדיכאון מז'ורי, הפרעות טיקים ובתופעות של איריטאביליות בתסמונות אוטיסטיות. בגלל מנגנון הפעולה שלה היא נחשבת לתרופה אנטיפסיכוטית אטיפית, מן הדור השלישי, לפי סיווגים אחרים - מן הדור השני. היא משמשת גם כמייצב מצב רוח (תימורגולטור). מבחינה כימית הוא נגזרת קווינולינון ובנזוסיקסזול.

התרופה פועלת בעיקר כאגוניסט חלקי של הקולטנים לדופמין. היא פותחה על ידי חוקרי החברה היפנית אוצוקה ביפן ובארצות הברית ושווקה על ידי חברה זו יחד עם חברת בריסטול-מאיירס סקוויב. ב-15 בנובמבר 2002 אושרה אריפיפרזול על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי וב-4 ביוני 2004 - על ידי הסוכנות האירופית לתרופות לטיפול בסכיזופרניה. באוקטובר 2004 קיבלה אישור לטיפול בהתקפים מאניים ומעורבים בהפרעה דו-קוטבית ובנובמבר 2007 - לטיפול מסייע בהפרעה דיכאונית מז'ורית. ב-20 בנובמבר 2009 אושרה לטיפול באיריטאביליות בילדים אוטיסטים.

ב-2013 הייתה אריפיפרזול התרופה הנמכרת ביותר בארצות הברית, עם מכירות של 6.3 מיליארד דולר.

פרמקולוגיה

פרמקודינמיקה
מנגנון הפעולה של האריפיפרזול הוא שונה מתכשירים אנטיפסיכוטיים אחרים כגון קלוזאפין, אולנזפין, קווטיאפין, זיפרסידון, וריספרידון. במקום חסימת הקולטן D2 (דופמינרגי 2) אריפיפרזול פועל כאגוניסט חלקי של הקולטנים דופמינרגיים D2.
הוא פועל גם כאגוניסט חלקי של הקולטנים הסרוטונרגים 5HT1A ובדומה לתרופות אנטיפסיכוטיות אטיפיות אחרות יש לו פרופיל אנטגוניסטי בנוגע לקולטנים הסרוטונרגים 5HT2A. הוא גם אנטגוניסט של הקולטנים 5HT7 ואגוניסט חלקי של הקולטנים 5HT2C, בשני המקרים תוך זיקה גבוהה כלפיהם.
משערים כי האגוניזם החלקי כלפי הקולטנים 5HT2C יכול להיות אחראי לסיכון הנמוך לעלייה במשקל במהלך הטיפול. כמו כן לפעולה של התכשיר על הקולטנים 5HT7 מייחסים השפעה נוגדת דיכאון, כמו במקרה האמיסולפריד.

לאריפיפירזול יש זיקה מתונה לקולטנים ההיסטמינרגים, α - אדרנרגים, ודופמינרגים D4, וכלפי הטרנספורטר של סרוטונין, וזיקה קטנה לקולטנים הכולינרגים המוסקרינים.
תפוסת הקולטנים D2,D3 היא גבוהה.

רוב התרופות האנטיפסיכוטיות מתקשרים בעדיפות לקולטנים הדופמינרגים מחוץ לסטריאטום, בעוד שלאריפיפרזול העדיפות הזאת פחות בולטת. שיעורי הקישור שלו גבוהים בכל אזורי המוח.

פעילות
אריפיפרזול הוא אגוניסט חלקי של הקולטנים הדופמינרגים D2. תאורטית - הוא מפחית את הפעילות הדופמינרגית כשריכוז הדופמין גבוה. פעולה זו מפחיתה תסמינים חיוביים פסיכוטיים.
כשריכוזי הדופמין הם נמוכים הוא מגביר תאורטית את הפעילות הדופמינרגית, מה שמסביר הטבה בתסמינים קוגניטיביים, שליליים ואפקטיביים (תימיים).
מבחינה תאורטית יש לאריפיפרזול גם השפעה מסוימת על הקולטנים הדופמינרגים D3.

אריפיפרזול הוא גם אגוניסט חלקי כלפי הקולטנים הסרוטונרגים 5HT1A.

חסימת הקולטנים 5HT2A עשויה לסייע לשחרור הדופמין מאזורים מסוימים במוח ועל ידי כך להפחית אפקטים אקסטרה-פירמידליים ואולי לשפר תסמינים קוגניטיביים ואפקטיביים.

במתן יומ-יומי הריכוזים המוחיים של אריפיפרזול עולים במשך 10–14 יום עד להשגת הרמות היציבות.
תוך 14 יום מושגות רמות יציבות בפלסמה.

פרמקוקינטיקה

ספיגה
ספיגת התרופה היא טובה. אחרי מנה פומית מושג הריכוז המרבי בפלסמה תוך 3–5 שעות. הזמינות הביולוגית של הטבליות היא 90%.

פיזור בגוף
התרופה מתפזרת בצורה רחבה בגוף, אחוז גדול ממנה מגיע מחוץ לכלי הדם והלימפה.
הקישור לחלבונים שבפלסמה (בעיקר לאלבומין) מגיע למעל 99%.

מטבוליזציה
התרופה עוברת מטבוליזציה ניכרת בכבד - על ידי דהידרוגנציה, הידרוקסילציה ו-N - דה-אלקילציה. דהירוגנציה והיסרוקסילציה מתרחשת בעיקר בהשפעת האנזימים CYP2D6 ו-CYP3A4. ה-N - דה-אלקילציה מופעל על ידי האנזים CYP3A4. המטבוליט הפעיל היחיד של אריפיפרזול הוא ה-דהידרו-אריפיפרזול, המצטבר בפלסמה עד ל-40% מריכוז האריפיפרזול.

ההפרשה
לאריפיפרזול קינטיקה ליניארית וזמן מחצית החיים שלו בגוף הוא בערך 75 שעות. למטבוליט הפעיל העיקרי שלו, דה-הידרואריפיפרזול, זמן מחצית החיים של 94 שעות. עיקר הטיהור מהתכשיר מתרחש בכבד.
התרופה הניתנת בזריקות מופרשת רק בעקבות, והמטבוליטים שלה, פעילים או לא, מופרשים דרך הצואה והשתן.

תופעות לוואי
שכיחות:
בתחום הנפשי - בעיקר בהתחלה- אקטיבציה נפשית (באמצעות האגוניזם החלקי כלפי קולטני D2) - אי שקט (בדרך כלל חולף, במיוחד אחרי מנות בינוניות או גבוהות), חוסר שינה - ניתן לטפל במתן לזמן קצר של תרופות נוגדות חרדה כמו בנזודיאזפינים.
 בתחום מערכת העצבים:
סחרחורת (מנגנון משוער: חסימה של קולטנים אלפא-1 אדרנרגים).
אקתיזיה - צורך בלתי נשלט בתנועה -(דרך האפקט האגוניסטי החלקי על הקולטנים הדופמינרגים 2D בסטריאטום) - מטפלים בתרופות אנטיכולינרגיות (בנזטרופין, טריהקסיפנידיל) בנזודיאזפינים, הפחתת מינון.
 במערכת העיכול: בחילות והקאות (על ידי אגוניזם חלקי על הקולטנים D2).
פחות שכיחות:
במערכת העצבים:כאבי ראש, אסתניה, סדציה (הרגעת יתר) - נדיר, סיכון תאורטי של דיסקינזיה מאוחרת.
במערכת כלי הדם: לחץ דם נמוך אורתוסטטי - פחות שכיח (על ידי חסימת קולטנים בטא -אדרנרגים).
עלייה בCPK. עלול להיות מסוכן כשהעלייה קיצונית.
במערכת העיכול: עצירות.
עלייה במשקל - נדיר, הרבה פחות שכיחה מאשר בטיפול ברוב תרופות אנטיפסיכוטיות
עלייה בגלוקוז או שומנים בדם - נדיר
תופעות לוואי מסוכנות: נדירות - תסמונת נוירולפטית ממארת, פרכוסים.

פעולות-גומלין (אינטראקציות) בין-תרופתיות
תרופות המעכבות את האנזים CYP3A4 כמו קטאקונזול, פלואוקסטין, פלובוקסמין, יכולות להעלות את הריכוז בפלסמה של האריפיפרזול.
תרופות המשרות (Inducers) את פעילות ה CYP3A4 כמו קארבאמזפין יכולים להפחית את הריכוז של אריפיפרזול בפלסמה.

שימוש קליני
ההתוויות של אריפיפרזול כוללות:
סכיזופרניה, לרבות במניעת התלקחויות פסיכוטיות חוזרות של המחלה.
מצבים פסיכוטיים אחרים.
הפרעה אפקטיבית דו-קוטבית, כולל במצב מאני חריף, מניעת התלקחויות חוזרות של הפרעה הדו-קוטבית.
מצב דיכאוני כחלק מהפרעה דו-קוטבית.
אוגמנטציה במצב דיכאוני
הפרעות התנהגותיות קשות אצל ילדים ומתבגרים, אצל אוטיסטים.
הפרעות התנהגותיות מסוכנות אצל חולי דמנציה.
הפרעות בשליטה על הדחפים, 
אוגמנטציה ב- OCD

משך הזמן עד להשגת תוצאות
יכול להופיע שיפור התסמינים הפסיכוטיים עוד בשבוע הראשון, אבל אפקט מלא על ההתנהגות, הקוגניציה וייצוב מצב הרוח דורש יותר שבועות. בדרך כלל מחכים 4–6 שבועות לפני שמעריכים את יעילות הטיפול. בפרקטיקה יש מטופלים המפיקים תועלת נוספת, בעיקר קוגניטיבית, גם אחרי שעברו 16–20 שבועות.

האפקט המצופה

בסכיזופרניה
הטיפול שואף בעיקר להפחתת התסמינים ה"חיוביים" של סכיזופרניה, לשיפור לפעמים של תסמינים "שליליים",גם של תסמינים קוגניטיביים, תוקפניים ואפקטיביים (מצב רוח). אצל מרבית חולי סכיזופרניה מצפים להפחתה של התסמינים לפחות בשליש.
קיימת קבוצה של 5-15% מחולי סכיזופרניה שמגיעים לשיפור כלל של מעל 50-60%, במיוחד אם הטיפול ניתן באופן סדיר למשך יותר משנה. אצלם השיפור נתפס כמעין "התעוררות", מפני שמאפשר להם לנהל חיים עצמאיים ולנהל קשרים זוגיים יציבים.

בהפרעה הדו-קוטבית
אצל חולים דו-קוטביים ניתן להשיג הפחתה של התסמינים של 50% ויותר.
בטיפול מפחית את תסמיני המאניה ואחר כך עשוי למנוע התלקחויות מאניות חוזרות.

בהפרעות הפסיכוטיות, כולל בסכיזופרניה והפרעה דו-קוטבית עם התלקחויות פסיכוטיות מאניות או דיכאוניות אחרי שמשיגים הטבה יציבה צריכים להמשיך בטיפול לפחות שנה אחרי מצב פסיכוטי יחיד.
אם המטופל לקה יותר מפעם אחת במצב פסיכוטי מומלץ להמשיך טיפול מונע-אחזקתי ללא הגבלה בזמן.

כמו בכל מקרה של טיפול במצב פסיכוטי, בסכיזופרניה, מאניה או במצב דיכאוני נעשה ניטור של המצב הנפשי של המטופלים, במיוחד בבעלי סיכון גבוה להתנהגויות מסוכנות.

דרך מתן
קיימות טבליות של 5,10,15,20,30 מיליגרם. בישראל זמין בטבליות "אביליפיי" ו"אריפליי". קיימות טבליות של 10 מ"ג עם פירוז פומי הכוללות פנילאלנין, ותוסף טעם של וניל.
תמיסה לטיפול פומי 150 מיליליטר, כוללת פרופילן גליקול, סוכרוז, פרוקטוז ותופסף טעם של תפוזים.
1 מ"ג / מיליליטר.
תמיסה להזרקה תוך שרירית בקבוק של 1.3 מ"ל המכיל 9.75 מ"ג אריפיפרזול/מ"ל.

מינון
טווח המינונים הוא בין 5–30 מיליגרם.
לעיתים קרובות עדיף להתחיל במינון של 5–10 מיליגרם על מנת למנוע אקתיזיה ואי שקט ולאפשר היענות טובה יותר לטיפול.
המינון בהזרקת Abilify Maintena (אריפיפרזול בשחרור מושהה)  הוא לרוב 400 מ"ג לחודש תוך שרירית. לעיתים 300 מ"ג פעם בחודש
במעבר מתרופה אנטיפסיכוטית אחרת לאריפיפרזול נהוג לבצע חפיפה עם התרופה הראשונה הכוללת עלייה הדרגתית במינון ארפיפרזול עד למינון הרצוי במקביל לתרופה הקודמת, אחר כך שבועיים של המשך שתי התרופות ללא שינוי במינון, ואחר כך ירידה הדרגתית של התרופה הראשונה. (Plateau Cross Titration).

10 מ"ג אריפיפרזול שווה בערך ל 5 מ"ג הלופרידול, ל 250 מ"ג קלוזפין, 10 מ"ג אולנזפין, 325 מ"ג קווטיאפין, 3 מ"ג ריספרידון, 100 מ"ג זיפרסידון

מנת יתר
מנת יתר של התרופה גורמת להקאות ולהרגעת יתר.

התוויית נגד
תגובה אלרגית לאריפיפרזול.

התמכרות
אינה קיימת.

היסטוריה
אריפיפרזול - נתגלה בשנת 1988 על ידי מדענים של החברה היפנית אוצוקה (Otsuka Pharmaceutical): סאיג'י סאטו, יאסואו אושירו ונויוקי קוראהאשי. הם זכו בשנת 2013 ביפן בפרס הקיסרי להמצאות.
אריפיפרזרול הוא נגזרת של בנזיסוקסזול ונגזרת קווינולינון והוא התכשיר האנטיפסיכוטי הראשון בעל תכונות DA2 אגוניסטיות (באופן חלקי).
נחשב בזמנו כמבשר "דור חדש של תרופות אנטיפסיכוטיות"
בשם Abilify אושר לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 2002 ושווק יחד עם החברה בריסטול מאיירס סקוויב. בשנת 2007 אושר על ידי FDA כבעל תכונות אוגמנטציה בדיכאון קליני. בשנת 2013 הזריקות Abilify Mantena אושרו בארצות הברית ובאיחוד האירופי כטיפול ארוך טווח לסכיזופרניה. ב־2017 אושר בארצות הברית והקנדה גם לטיפול במחלה הדו־קוטבית.
בשנת 2017 פיתחה חברת אוצוקה את התכשיר Abilify Mycite הכולל סנזור (Ingestible Event Marker) ומאפשר לבדוק אם מטופל בלע את התרופה.

לקריאה נוספת
Stephen Stahl. Pharmacologie essentielle, le Guide du prescripteur, Flammarion, Medecine Sciences Paris 2007. p.23-27

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

תרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות