קלונאזפאם

קלונאזפאם היא תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים נוגדת חרדה, תרופה אנטי-אפילפטית, מרפת שרירים ובעלת השפעה מרדימה. היא משווקת בישראל בשמות ריווטריל וקלונקס. זמן מחצית החיים של קלונזפאם הוא בין 18 ל-56 שעות וכך היא נחשבת בין התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים ארוכות ההשפעה ביותר. קלונזפאם היא נגזרת הלוגנצית של ניטרזפאם (nitrazepam).

ההשפעה של קלונזפאם היא איטית ומגיעה לשיא ארבע שעות אחרי לקיחת התרופה. היא בעלת יעילות גבוהה ורעילות נמוכה במקרה של מינון יתר. אבל כמו לרוב התרופות יש לה חסרונות ותופעות לוואי, כולל תוצאות הפוכות מהמצופה מהתרופה. השפעות ארוכות טווח של בנזודיאזפינים כוללות סבילות, תלות בבנזודיאזפינים ותסמונת נסיגה מנטילת בנזודיאזפינים שקורות לשליש מן האנשים שנוטלים קלונזפאם במשך יותר מארבעה שבועות. קלונזפאם ממוין כבנזודיאזפין בעל עוצמה חזקה.

הטיפול בקלונזפאם לטווח ארוך מוגבל על ידי היכולת שלו לגרום לסבילות להשפעת התרופה האנטי-אפילפטית. עם זאת במחקר על חולים עם אפילפסיה ניתן היה להפסיק את מתן התרופה בהצלחה אצל רוב החולים. אצל חלק מן החולים ירדה השליטה בהתקפים אחרי ההפסקה אבל מתן קלונזפאם תוך זמן קצר גרמה לחזרת השליטה באפילפסיה. לא נרשמו שינויים משמעותיים בתפקודים קוגניטיביים, במצב הרוח או בהתנהגות של החולים שהפסיקו לקחת קלונזפאם.

שימושים רפואיים 

ניתן לרשום קלונזפאם לטיפול באפילפסיה. קלונזפאם מאושרת על ידי FDA לטיפול בניתוקים והתקפים מיוקלוניים. מחקר שנעשה מצא ששילוב של ולפוראט, למוטריג'ין ובנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם יכול להפחית, בצורה משמעותית, את שכיחות התקפי הנפילה בחולים שיש להם אפילפסיה כללית או מרובת מוקדים. תת-קבוצה של אנשים שיש להם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי יכולה להפיק תועלת משימוש ארוך טווח בקלונאזפאם.

נמצא שקלונאזפאם יעיל בטיפול באפילפסיה אצל ילדים ודיכוי פעילות פרכוסית מושג כבר במינון נמוך של קלונאזפאם. לכן משתמשים, לעיתים, בקלונאזפאם כדי לטפל בסוגי אפילפסיה נדירים אצל ילדים. עם זאת היא לא נמצאה יעילה בטיפול בתסמונת וסט.

נמצא שקלונאזפאם יעילה בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס לא פרכוסי. עם זאת ההשפעות היו ארעיות אצל רבים מהחולים ונדרשה הוספת פניטואין לשליטה ארוכת טווח בחולים אלה.

קלונאזפאם נמצא יעיל בטיפול ב:
הפרעות חרדה
פיברומיאלגיה
הפרעת פאניקה
טיפול ראשוני במאניה או פסיכוזה חריפה יחד עם תרופות קו ראשון כמו ליתיום וריספרידון
לעיתים מטפלים בקלונאזפאם בסוגים שונים של פאראסומניה.
טיפול במקרים חריפים וכרוניים של אקתיזיה.
עוויתיות (spasticity) הקשורה למחלת לו גריג

היעילות של קלונאזפאם בטיפול קצר מועד בהפרעת פאניקה הוכחה בניסויים קליניים מבוקרים. כמה ניסויים ארוכי טווח מצאו שיש יתרון בטיפול בקלונאזפאם לתקופה של עד שלוש שנים בתי התפתחות של סבילות אבל מחקרים אלה היו בלי ביקורת עם פלצבו. קלונאזפאם יעיל גם בטיפול במאניה חריפה.

הוכח שקלונאזפאם יעילה מאוד בטיפול קצר מועד (שלושה שבועות) כתרופה נוספת ל-SSRI בטיפול בהפרעה טורדנית-כפייתית ובדיכאון. במחקר שנעשה על ידי יצרני קלונאזפאם נמצא שהיא מפחיתה את תופעות הלוואי של SSRI והשילוב של שתיהן יעיל יותר מאשר טיפול רק ה-SSRI.

מרשמים 
קלונאזפאם אושרה לשימוש בארצות הברית כתרופה גנרית ב-1997 והיא מיוצרת ומשווקת על ידי כמה חברות.

קלונאזפאם זמינה בטבליות, טיפות וכן כתמיסה להזרקה.

תופעות לוואי 
תופעות לוואי נפוצות מאוד: נמנום, הפרעה בתפקוד הקוגניטיבי והמוטורי ואופוריה.

תופעות לוואי פחות נפוצות: בלבול, עצבנות ותוקפנות, נענוע פסיכומוטורי, חוסר מוטיבציה, איבוד הליבידו, תפקוד מוטורי פגום (קואורדינציה פגומה, שיווי משקל פגום וסחרחורת), פגמים קוגניטיביים (הזיות, איבוד זיכרון לטווח קצר, אמנזיה אנטרוגרדית ששכיחה במינונים גבוהים). בנזודיאזפינים עלולים לגרום או להחריף דיכאון.

חולים אחדים דיווחו על סימפטומים דומים להנגאובר: כאב ראש, כבדות ורגזנות אחרי התעוררות אם נטלו את התרופה לפני השינה. זו כנראה תוצאה מכך שלתרופה יש זמן מחצית חיים ארוך, הגורם לתרופה להשפיע גם אחרי שהמשתמש התעורר כבר.
בעוד שבנזודיאזפינים גורמים לשינה הרי הם נוטים ליצור שינה בעלת איכות נמוכה יותר מאשר שינה רגילה. בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם מדכאים את שנת REM. אחרי שימוש קבוע בתרופה עלולים להיות נדודי שינה כאשר מפסיקים להשתמש בתרופה.

תופעות לוואי לא קבועות 
דיספוריה חמורה (מצב רוח כללי של חוסר שביעות רצון, אי נעימות וחוסר מנוחה).
 תרומבוציטופניה (מיעוט טסיות בדם).
תופעות לוואי פסיכולוגיות ופסיכיאטריות קשות.
התחלת פרכוסים או הגדלת שכיחות של פרכוסים.
שינוי באישיות.
 הפרעות התנהגותיות.
אטקסיה.

נדירות 
פסיכוזה.
בריחת שתן.
נזק לכבד.
ביטול עכבות התנהגותיות (בדרך כלל אצל ילדים, אצל קשישים ואצל אנשים בעלי לקויות התפתחותיות).
 זעם.
התרגשות.
אימפולסיביות.
החרפה בפרכוסים.

השפעות ארוכות טווח 

השפעות ארוכות טווח של קלונאזפאם יכולות לכלול דיכאון, ביטול עכבות ותפקוד מיני לקוי. שימוש ארוך טווח בבנזודיאזפינים מתקשר גם ללקויות קוגניטיביות העלולות להימשך לפחות שישה חודשים אחרי הפסקת נטילת התרופה.

תופעות הקשורות בהפסקת נטילת התרופה 
חרדה, רגזנות, נדודי שינה, רעידות, תחושה של שרפה בעור, טעם מתכתי בפה, רגישות-יתר לריחות ולצלילים, שמיעת צלילים שלא קיימים, טנטון באוזן, בחילות, הקאות, שלשולים, צרבות, כאב ראש, בעיות בהטלת שתן, התכווצויות שרירים וכאבי גב ועוד.
אפשרות להרעה בהפרעת פאניקה.
פרכוסים דומים לדליריום טרמנס (Delirium tremens) (חרדה, רעד, הזעה והזיות) במקרים של שימוש ארוך טווח במינונים גבוהים.
בנזודיאזפינים, כמו קלונאזפאם, יכולים להיות מאוד יעילים בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס, אבל אם משתמשים בה לאורך זמן עלולות להתפתח תופעות לוואי חמורות. כמו הפרעה לתפקודים הקוגניטיביים ולהתנהגות. אנשים רבים שטופלו בתרופה לאורך זמן על בסיס קבוע פיתחו סוג של התמכרות הידוע כ"תלות במינון נמוך". שימוש באלכוהול או במדכאים אחרים של מערכת העצבים המרכזית בזמן שנוטלים קלונאזפאם מגביר בצורה משמעותית את התופעות ותופעות הלוואי של התרופה. תופעות לוואי של התרופה הן בדרך כלל שפירות אבל הפסקה פתאומית אחרי שימוש לאורך זמן עלולה לגרום לסימפטומים חמורים ואפילו קטלניים.

סבילות והפסקת נטילת התרופה 

כמו כל הבנזודיאזפינים גם קלונאזפאם הוא אגוניסט. שליש מבין המשתמשים בבנזודיאזפינים במשך יותר מארבעה שבועות מפתחים תלות בתרופה וחווים תסמונת הפסקה פתאומית עם הפחתה במינון. מינון גבוה ותקופה ארוכה של שימוש בתרופה מגדיל את הסיכון והחומרה בתלות ובתסמונת ההפסקה הפתאומית. עלולים לקרות פרכוסים ואף פסיכוזה במקרים חמורים כתוצאה מההפסקה וחרדה ונדודי שינה במקרים קלים יותר. הפחתה הדרגתית במינון מורידה את החומרה של התסמונת. בשל הסיכון לסבילות ופרכוסי הפסקה לא ממליצים, בדרך כלל, על שימוש בקלונאזפאם כתרופה אנטי-אפילפטית לשימוש ארוך בטיפול באפילפסיה.

הגדלה במינון יכולה להתגבר על השפעות הסבילות אבל עלולה להתפתח סבילות למינון הגבוה יותר ותופעות הלוואי עלולות להחמיר.

סבילות 
אצל בני אדם יש לעיתים קרובות סבילות להשפעה האנטי-אפילפטית של קלונאזפאם. שימוש קבוע בבנזודיאזפינים גורם להתפתחות סבילות. באופן כללי תרפיה לטווח קצר יעילה יותר בקלונאזפאם מאשר שימוש לטווח ארוך בטיפול באפילפסיה. מחקרים רבים מצאו שמתפתחת סבילות מאפיינים האנטי-אפילפטיים של קלונאזפאם בשימוש כרוני, מה שמגביל את היעילות לטווח ארוך שלה כתרופה אנטי-אפילפטית.

הפסקת נטילת התרופה 

הפסקה פתאומית או מהירה של נטילת קלונאזפאם עלולה לגרום להתפתחות תסמונת נסיגה הגורמת לפסיכוזה המתאפיינת בדיספוריה (מועקה), רגזנות, תוקפנות, חרדה והזיות. הפסקה פתאומית של נטילת התרופה עלולה לגרום לסטטוס אפילפטיקוס. יש להפחית נטילת תרופות אנטי-אפילפטיות ממשפחת הבנזודיאזפינים, וקלונאזפאם במיוחד, בצורה איטית והדרגתית במשך חודשים כדי להפחית השפעות של ההפסקה.

אמצעי זהירות מיוחדים 

חילוף החומרים אצל קשישים הוא איטי יותר מאשר אצל צעירים ולכן הם רגישים יותר להשפעות הבנזודיאזפינים גם אם ברמות דומות של פלזמה בדם. ההמלצה היא שהמינונים אצל קשישים תהיה מחצית מזו הניתנת לצעירים למשך תקופה שלא תעלה על שבועיים.

בנזודיאזפינים דורשים זהירות מיוחדת בשימוש אצל נשים הרות, אנשים המכורים לסמים או אלכוהול ואצל אנשים בעלי הפרעה נפשית.

בדרך כלל לא ממליצים לאנשים קשישים להשתמש בקלונאזפאם כתרופת שינה בשל החוזק שלה, יחסית לבנזודיאזפינים אחרים.

זהירות אצל ילדים: לא מומלץ לתת קלונאזפאם לילדים מתחת לגיל 18. שימוש אצל ילדים צעירים מאוד עלול להיות מסוכן במיוחד. מבין התרופות האנטי-אפילפטיות קלונאזפאם ופנוברביטל גורמות להפרעות התנהגותיות בשכיחות הגבוהה ביותר.

היריון 
יש הוכחות רפואיות מסוימות לפגמים שונים, למשל, פגמים בלב או עיוותים בפנים כאשר משתמשים בקלונאזפאם בשלבים הראשונים של ההיריון, אבל הנתונים אינם פסקניים. הנתונים גם אינם פסקניים לגבי האם בנזודיאזפינים כמו קלונאזפאם גורמים להפחתה או העלאה של מנת משכל בעובר המתפתח. כאשר לוקחים קלונאזפאם בשלבים המאוחרים של ההיריון עלולה להתפתח תסמונת נסיגה אצל היילוד.

פרופיל הבטיחות של קלונאזפאם בזמן היריון הוא פחות ברור מאשר בנזודיאזפינים אחרים. השימוש בקלונאזפאם בזמן היריון צריך להיות רק אם בטוחים שהרווח הקליני גדול יותר מהסיכונים הקליניים לעובר. יש להיזהר בשימוש בקלונאזפאם גם בהנקה.

תגובות בין תרופות 

קלונאזפאם מפחיתה את רמת קארבאמאזפין ורמת קלונאזפאם מופחתת על ידי קארבאמאזפין. נוגדי פטריות ממשפחת אזול (azole) עלולים לדכא את המטבוליזם של קלונאזפאם. קלונאזפאם עלולה להשפיע על רמות של פניטואין בהפחתה שלה או העלאה שלה. פניטואין יכולה להפחית את רמת הקלונאזפאם על ידי הגדלת מהירות הסילוק של קלונאזפאם הכמעט 50% והפחת מחצית החיים שלה ב-31%. קלונאזפאם מגדילה את רמות פרימידון ופנוברביטל.

מנה עודפת 
אדם שצרך יותר מדי קלונאזפאם עלול לסבול מאחד או יותר מהסימפטומים הבאים:
ישנוניות (קושי להישאר ער)
בלבול
בחילה
תפקודים מוטוריים פגומים
רפלקסים פגומים
קואורדינציה פגומה
בעיה בשיווי משקל
סחרחורת
לחץ דם נמוך
תרדמת

קישורים חיצוניים 

 Rx-List - Clonazepam
 Poisons Information Monograph - Clonazepam
 FDA prescription insert

הערות שוליים

טיפול באפילפסיה
תרופות נוגדות פרכוסים
בנזודיאזפינים
תרופות נוגדות חרדה