HER2/neu

HER2 (קיצור של Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), הידוע גם כ-Neu, ErbB-2, CD340 או p185 הוא חלבון המקודד על ידי הגן ERBB2 השייך למשפחת חלבונים שהם קולטנים של פקטורי גידול של האפידרמיס (EGFR/ErbB; epidermal growth factor receptor). הכפלה גנומית (אמפליפיקציה) או ביטוי יתר של גן זה מהווה גורם מנבא חשוב בהיווצרות ובהתקדמות של כמה סרטנים אנושיים, ביניהם סרטן השד, הכבד והריאות, והוא מהווה אפוא מטרה לתרופות לטיפול במחלה ומניעת הישנותה.

שם וגילוי
בשנות השמונים המוקדמות זיהו מדענים מ-MIT, אוניברסיטת רוקפלר ומאוניברסיטת הרווארד את האונקוגן neu, שם שניתן לו בעקבות שורת תאים (cell line) של גילובלסטומה בחולדות, סוג של סרטן עצבי (neural). התוצר של גן זה זוהה כחלבון בעל מסה מולקולרי יחסית של 185,000, ולפיכך סומן כ-p185.

מדענים מג'ננטק ובראשם של אקסל אולריך (שאף הוענק לו ב-2010 פרס וולף על גילויו בתחום זה), הצליחו לשבט את HER2 או ErbB-2.

השם HER2 נגזר מהדמיון המבני ל-HER1, קולטן פקטור גידול של האפירדמיס. גן זה נקרא גם ErbB-2, בשל דמיונו ל-ERBB (avian erythroblastosis oncogene B), אונקוגן שמאוחר יותר התגלה כמקודד EGFR. באמצעות שיבוט מולקולרי נמצאו עדויות לכך שמדובר באותו הגן.

תפקיד

הגן ERBB2 המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 17 (7q21-q22) הוא פרוטו אונקוגן, אשר שייך למשפחת חלבוני ErbB, משפחה של קולטני טירוזין קינאז הקשורים לממברנה. למשפחה זו שייכים ארבעה חלבונים, שכולם מכילים מתחם לקשירת ליגנד מחוץ לתא, מתחם טרנסממברנלי, ומתחם תוך תאי היכול להתקשר למגוון מולקולות איתות תוך תאיות. בשונה מכל שאר החלבונים במשפחה זו, HER2 נחשב "קולטן יתום", קולטן שאין לו ליגנד מוכר שנקשר אליו. ליתר החלבונים במשפחה יש ליגנדים, ועם ההיקשרות לליגנד הם יוצרים הומודימרים או הטרודימרים. HER2 יכול להיקשר וליצור הטרודימרים עם יתר החלבונים במשפחה, והוא נחשב לשותף המועדף ליצירת דימר. יצירת הדימר מובילה לזרחון שיירי הטירוזין במתחם הציטופלזמי של הקולטנים וגוררת מסלולי מעבר אותות בתא:
MAPK
PI3K/Akt
פוספוליפאז C γ
פרוטאין קינאז C
STAT

אותות העוברים בעקבות הפעלת קולטנים אלו מעודדים את התא לחלוקה תאית ואנטי אפופטוזה, ולפיכך הם מבוקרים היטב למניעת גדילה תאית חסרת בקרה.

HER2 בסרטן
בכ-30% מהסובלות מסרטן השד מופיע ביטוי יתר או הכפלה גנומית של ERBB2, והוא מהווה מדד לסיכויי הופעה מחודשת של המחלה ולפרוגנוזה. ביטוי יתר של גן זה מופיע גם בסרטנים מסוימים בשחלה, בקיבה וברחם. הגן ל-HER2 הנמצא בכרומוזום 17, נמצא בסמיכות לגן GRB7, שהוא פרוטו-אונקוגן, ולעיתים גם GRB7 עובר הכפלה גנומית יחד עם HER2.
הנוגדן החד שבטי טרסטוזומב (trastuzumab; הידוע גם שמו המסחרי הרצפטין) מכוון נגד HER2, ומשמש בטיפול בסרטני שד שבהם מופיעה הכפלה גנומית של HER2. היקשרותו של נוגדן זה ל-HER2 גורמת בין היתר לביטוי מוגבר של p27, חלבון העוצר את חלוקת התא. נוגדן נוסף, פרטוזומב (Pertuzumab, או בשמו המסחרי פרג'טה), מכוון גם הוא כנגד אזור אחר בחלק החוץ תאי של HER2, נבדק בניסויים קליניים כשילוב עם הרצפטין.

בדיקת HER2
בדיקות רמות ביטוי והכפלה גנטית של HER2 נערכות לחולות סרטן שד כדי להעריך פרוגנוזה והתאמה לטיפול בהרצפטין. הטיפול בהרצפטין מוגבל לחולות חיוביות להכפלה גנומית של HER2, שכן טיפול זה לא אפקטיבי בשאר המקרים, יקר ועשוי להיות מלווה בתופעות לוואי קשות כמו פגיעה בשריר הלב.

לרוב נעשות הבדיקות על סמך דגימות רקמה הנלקחות באמצעות ביופסיית שאיבת מחט, ביופסיית מחט, ביופסיית ואקום או במסגרת הסרה בניתוח. הערכה כמותית של הימצאות החלבון HER2 נעשית באמצעות אימונוהיסטוכימיה. במקרה הצורך מבוצעת גם היברידיזציה פלואורסצנטית באתר, המאפשרת באמצעות סמנים פלואורסצנטיים לאמוד את מספר העותקים של הגן.

קישורים חיצוניים

 George L. Kumar, Sunil S. Badve, Milestones in the Discovery of HER2 Proto-Oncogene and Trastuzumab (Herceptin)

הערות שוליים

חלבונים