טיפול תרופתי בסוכרת

טיפול תרופתי בסוכרת (באנגלית: Anti diabetic medication) הוא טיפול בסוכרת על ידי הורדת רמות הגלוקוז בדם. למעט אינסולין, אקסנטיד ופרמלינטיד (pramlintide), כל התרופות המשמשות לטיפול בסוכרת ניתנות באופן פומי (משמע, דרך הפה, בעזרת כדורים). קיימים סוגים שונים של תרופות לטיפול בסוכרת, והבחירה בהן תלויה בסוג הסוכרת, גיל ומצב בריאותי של החולה, יחד עם גורמים נוספים.

סוכרת מסוג 1 היא מחלה הנגרמת בשל מחסור באינסולין. על כן, חולים בסוכרת מסוג 1, חייבים להזריק אינסולין.

סוכרת מסוג 2 נגרמת בשל עליה בתנגודת לאינסולין על ידי התאים (הגוף מתנגד לספיגת האינסולין). לכן, הטיפול בסוכרת סוג 2 מתחלק לשלוש: ראשית, טיפול בתרופות אשר מעלות את רמות האינסולין המופרש מהלבלב. שנית, תרופות המעלות את רגישות הרקמות לאינסולין. שלישית, תרופות המורידות את רמת הספיגה של גלוקוז במעיים לאחר האוכל.

מספר קבוצות של תרופות, רובן ניתנות דרך הפה (בכדורים), נמצאו אפקטיביות בסוכרת סוג 2, לרוב בשילוב שלהן. הטיפול התרופתי בחולי סוכרת מסוג 2 יכול לכלול גם מתן אינסולין, לאו דווקא לאחר כישלון בטיפול תרופתי בכדורים, אלא לעיתים לצורך השגת יעילות מרבית של השילוב התרופתי הנ"ל.

ההתוויות הקיימות להוספת טיפול באינסולין בחולי סוכרת סוג 2 הן:
 יעדי איזון שלא הושגו באמצעות טיפול בכדורים ושינוי בהרגלי חיים. משמש, מצב בו חולה סוכרת נמצא עם ערכי HbA1c מעל 7% או מעל יעדי האיזון האישיים במשך עד חצי שנה; יחד עם טיפול תרופתי פומי (דרך הפה) משולב הכולל שתי תרופות שונות ומעלה ובנוסף לכך, אורח חיים בריא
 תיקון היפרגליקמיה קיצונית (מעל 250 מ"ג/ד"ל גלוקוז בדם) או מצבים בהם יש קטונוריה או סוכרת המתבטאת בריבוי שתן (פוליאוריה), ירידה במשקל וכדומה.
 הריון
 כאשר קיימות התוויות נגד לטיפול פומי כגון אי ספיקת כליות ושחמת הכבד
 בכל שלב במהלך המחלה גם לפני מיצוי הטיפול התרופתי הפומי, כולל טיפול כקו ראשון.
הטיפול התרופתי :

אינקרטינים

אינקרטינים הן תרופות הפועלות על מנגנון ההורמון GLP-1 שאף הוא חסר בקרב חולי סוכרת, לצד המחסור באינסולין. בקבוצה זו נכללות תרופות המחקות את פעילותו של הורמון GLP-1 הגורם לעליה בהפרשת אינסולין מתאי הבטא בלבלב.

בישראל משווקות ביאטה (Byetta) ויקטוזה, ליקסומיה וטרוליסיטי (Trulicity) הכלולות בסל הבריאות לחולי סוכרת מסוג 2. התרופות ניתנות בהזרקה תת-עורית. בעולם קיימות תרופות נוספות מקבוצה זו שאינן משווקות בישראל.

מעכבי האנזים Dipeptidyl Peptidase IV: 

יעילותן של תרופות ממשפחת מעכבי DPP-IV נבדקה במספר רב של מחקרים קליניים. התרופות האלו יכולות להינתן לבד או בשילוב עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת. כשהן ניתנות לבד או עם מטמורפין, יעילותן מתבטאת ביתרונות הבאים:
כמעט ואינן גורמות להיפוגליקמיה
בעלות השפעה נייטרלית על משקל גופם של המטופלים
יכולות לאזן את HbA1c עד 1% הורדה בערך (הממוצע עומד על 0.74%)
ניתן להשתמש בהן גם במצבים של אי ספיקת כליות כרונית

אינסולין 

אינסולין ניתן באופן תת-עורי בהזרקה או על ידי משאבת אינסולין. במצבי חירום רפואיים, אינסולין ניתן גם תוך-ורידית. יש מעל 4 סוגים עיקריים של אינסולין, המאופיינים על פי הקצב בו הם נספגים בגוף.

אינסולין מסווג כאינסולין המשפיע לטווח קצר ולטווח ארוך.

אינסולין לטווח קצר
 Aspart (שם מסחרי Novorapid) - משפיע למשך 3–4 שעות, מגיע לשיא בדם תוך חצי שעה עד שעה וחצי. ניתן עד 20 דקות לפני ארוחה או תוך כדי ארוחה
 Glulisine (שם מסחרי: Apidra) - פועל בדומה ל-Aspart
 Lispro (שם מסחרי: Humalog), פועל בדומה ל-Aspart
 Regular (שם מסחרי: Humulin R, Novolin R) - משפיע למשך 4–6 שעות, מגיע לשיא בדם תוך 2–3 שעות. ניתן חצי שעה עד 45 דקות לפני ארוחה

אינסולין לטווח ארוך
NPH (שם מסחרי: Humulin N, Novolin N) - משפיע בין 10 ל-16 שעות, מגיע לשיא תוך 6 עד 10 שעות בדם. - לא בשימוש.

אינסולינים בזאליים
 Detemir (שם מסחרי: Levemir) - משפיע למשך 24 שעות
 Glargine (שם מסחרי: Lantus) - משפיע למשך 24 שעות. פותחה גם תרופה הזהה ביולוגית ללנטוס (ביוסימילרית) המשווקת בישראל בשם Basaglar
 Degludec (שם מסחרי: Tregludec) - משפיע למשך 42 שעות לפחות
Insulin Glargine {שם מסחרי: Toujeo) - משפיע למשך 36 שעות

שילובי אינסולין
שילובים אלו של אינסולין יכולים לכלול פרוטאמין אינסולין ואינסולין לטווח קצר - למשל 75/25, 70/30, 50/50.

אינסולין בשאיפה
ב-2015 אישר ה-FDA לשימוש את האינסולין הראשון בשאיפה (שם מסחרי - Afrezza). זה אינסולין קצר טווח לטיפול בסוכרת מסוג 1 ו-2.

תרופות המעלות רגישות לאינסולין 
תרופות המעלות רגישות לאינסולין (באנגלית: Sensitizers) פועלות על הורדת התנגודת לאינסולין. בשונה מתרופות אחרות, קבוצת תרופות אלו אינן מורידות את רמות הגלוקוז מיידית אלא ההשפעה שלהן אורכת מספר שבועות.

ביגואנידים biguanides 

קבוצת התרופות ממשפחת הביגואנידים (שהתרופה היחידה שנותרה בשימוש היא מטפורמין (גלוקופאג')) מורידות את ייצור הגלוקוז בכבד ומעלות את רמת הכנסת הגלוקוז לרקמות, לרבות שרירי השלד (increase uptake). על אף העובדה שיש להיזהר במתן תרופות אלו אצל מטופלים עם מחלות כבד או כליה, מטפורמין הפכה לתרופה פופולרית לטיפול בסוכרת סוג 2 אצל ילדים ומתבגרים. מבין התרופות הניתנות באופן פומי, מטפורמין איננה גורמת לעליה במשקל.

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש במטפורמין נעה בין 1.5% ל-2% [נדרש סימוכין למידע זה. כנראה שגוי.]
 מטפורמין (גלוקופאג')- זוהי תרופת הבחירה במרבית המקרים להתחלת הטיפול בסוכרת סוג 2. אין לתת אותה לחולים עם אי ספיקת כליות, חולים הסובלים מאי ספיקת כליות כרונית, מחלת כבד או היפוקסמיה קשה. הכרחי להפסיקה באופן זמני אם מבצעים הדמיה הכוללת מתן תוך ורידי של חומרי ניגוד, היות שהמטופלים חשופים לחמצת לקטית בשימוש בה
 פנפורמין - תרופה בה השתמשו במהלך השנים 1960–1980, אולם השימוש בה הופסק עקב חמצת לקטית

מטפורמין היא לרוב התרופה המשמשת כקו ראשון בטיפול בסוכרת סוג 2. בדרך כלל, היא ניתנת בעת האבחנה של סוכרת סוג 2 יחד עם המלצה לשינוי אורח חיים כגון ירידה במשקל ופעילות גופנית. זאת, בשונה מהעבר, בו התרופה ניתנה רק לאחר ששינוי אורח חיים לא הביא לירידה בערכי הסוכר. המינון ההתחלתי המקובל הוא 500 מ"ג ליום, ואם יש צורך בכך, המינון עולה ל-500 מ"ג פעמיים ביום, עד לסך כולל של 1000 מ"ג ביום. ניתן לקחת מטפורמין יחד עם תרופות נוספות לטיפול בסוכרת. קיימת גרסה של התרופה הניתנת בשחרור מושהה, אולם היא ניתנת בעיקר לחולים הסובלים מתופעות לוואי של מערכת העיכול.

תופעות הלוואי של מטפורמין כוללות כאבי בטן, שלשול ובחילות, ירידה בספיגת ויטמין B12 וחומצה פולית, טעם מתכתי וכאבי ראש. תופעות לוואי נדירות יכולות לכלול חמצת לקטית, על כן התרופה אינה מומלצת לחולי כליות, אשר הקראטינין שלהם הוא מעל 1.5%.

Thiazolidinediones 
קבוצת התרופות ממשפחת ה-Thiazolidinediones, הקרויה גם "גליטזונים" (glitazones), היא קבוצת תרופות הנקשרת לחלבון הממוקם בגרעין של תאים והנקרא PPAR-G. לחלבון זה תפקיד מווסת בכל הקשור לשעתוק של גנים האחראיים על ויסות של גלוקוז ומטבוליזם של שומנים. הקישור לחלבון זה מביא לעידוד ייצור של אנזימים התלויים באינסולין בתוך התא, וכפועל יוצא מכך - עולה היעילות של ניצול גלוקוז על ידי התא. התרופה הראשונה מקבוצה זו, Troglitazone, נאסרה לשימוש לאור דיווחים על נזק לכבד ואי ספיקת כבד. שתי תרופות נוספות (רוזיגליטזון ופיוגליטזון, ראו להלן) לא נמצאו קשורות לנזק מסוג זה, אולם ההמלצה היא לערוך מעקב על אנזימי כבד מדי תקופה במהלך נטילת התרופות הללו.

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש בתרופות אלו נעה בין 1.5% ל-2%.
 רוזיגליטזון - (Avandia) ב-2010 ארגון ה-EMA המליץ על הקפאת שיווק תרופה זו בשוק התרופות האירופאי לאור עליה בסיכון לאירועים קרדיו-ווסקולריים
 פיוגליטזון (Actos, בשילוב עם 850 מ"ג מטפורמין נקרא Competact)

מספר מחקרים רטרוספקטיביים הביעו חשש באשר לבטיחות התרופות הללו, בעיקר לאור העלייה במספר החולים אשר סבלו ממאורעות לבביים לאחר השימוש בהן. מאידך, מחקר ADOPT הציג נתונים לפיהם שימוש ראשוני בתרופות אלו יכול למנוע את התדרדרות מחלת הסוכרת. תופעות לוואי עיקריות הקשורות בשימוש בתרופות אלו כוללות עליה במשקל (בממוצע 2–3 ק"ג), אגירת נוזלים ובצקת היקפית. התרופות עלולות לגרום לאנמיה, ולעליה בשכיחות שברים בגפיים בנשים בגיל המעבר, כמו כן תיתכן עליה בשכיחות לאוטם לבבי כפי שצוין לעיל בשימוש באוונדיה.

תרופות הגורמות להפרשת אינסולין 
תרופות הגורמות להפרשת אינסולין (באנגלית: Secretagogues) פועלות על תאי בטא בלבלב וגורמות לעלייה בהפרשת אינסולין.

סולפונילאוראה 

קבוצת התרופות מסוג sulfonylurea מביאות לגירוי הלבלב להפרשת אינסולין, על ידי עיכוב תעלת האשלגן (K) בתאי בטא בלבלב. כתוצאה מעיכוב זה, יש עליה ברמות הסידן התוך-תאי ועליה בהפרשת גרנולות המכילות אינסולין אל מחוץ ללבלב. קיימות תרופות מדור שני של סולפונילאוריאה, שהן יעילות יותר מאשר התרופות מהדור הראשון ובעלות פחות תופעות לוואי. כל התרופות הללו עלולות להביא לעלייה במשקל.

תרופות מסוג סולפונילאוריאה נקשרות באופן חזק לחלבונים בפלסמה, והן שימושיות רק אצל חולים בסוכרת סוג 2, מאחר שהן פועלות על הפרשת אנדוגנית של אינסולין מתאי הלבלב. מכאן, שהשימוש בתרופות אלו עבור חולים בסוכרת סוג 1, אשר לא מייצרים כלל אינסולין, אינו רלוונטי.

ניתן לתת תרופות אלו בשילוב עם מטפורמין או תרופות ממשפחת הגליטזונים לעיל, והן יעילות במיוחד אצל חולים מעל גיל 40, אשר חולים בסוכרת למטה מ-10 שנים. לא ניתן לתת תרופות אלו בסוכרת הריונית. תופעות הלוואי העיקריות של תרופות מסוג סולפונילאוריאה הן היפוגליקמיה (תת סוכר בדם). הן גם יוצרות עומס יתר על תאי בטא וגורמות לשחיקה בתפקודם. עם הופעת קבוצות תרופות חדשות המשמרות את תאי הבטא יורד השימוש בתרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה.

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש בתרופות אלו נעה בין 1% ל-2%.

תרופות מהדור השני כוללות:
 גליפיזיד (Gluco-Rite)
 גליבנקלאמיד/ גליבורייד (Gluben)
 גליקלאזיד (לא משווקת בישראל)

תרופות מהדור השלישי כוללות:
 גלימפיריד (Amaryl)

גלימפיריד נחשבת כתרופה מהדור השלישי מאחר שהיא גורמת פחות להיפוגליקמיה בהשוואה לתרופות מהדור השני.

meglitinides 
ה-meglitinides, נקראות גם הגלינידים (בגלל הסיומת glinide) הן תרופות שפועלות במנגנון דומה לזה של סולפוניל-אוראה, אך הם בעלי מבנה כימי שונה והן נבדלות מסולפוניל-אוראה גם בכך שהן גורמות להפרשת אינסולין לטווח קצר.

הן פועלות על אותן תעלות אשלגן בדומה לתרופות מסוג סולפוניל-אוראה, אולם על ידי היקשרות לאתר קשירה שונה. על ידי סגירת תעלות האשלגן, הן מביאות לפתיחת תעלות סידן ומכאן להגברת ההפרשה של אינסולין מהלבלב.

תרופות אלו נלקחות תוך כדי או זמן קצר לפני ארוחות, כדי להגביר את הפרשת האינסולין בתגובה לארוחה. אם מדלגים על ארוחה מסוימת, אין צורך ליטול את התרופה טרם הארוחה. זהו יתרון משום שמבחינה זאת אפשר לצמצם אירועי היפוגליקמיה (בניגוד לסולפוניל-אוראה שיש להם טווח פעילות ארוך)

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש בתרופות אלו עומדת על 0.5% עד 1%.

תרופות מסוג זה כוללות:
 Repaglinide (רפאגליניד שם מסחרי: Novonorm, Repaglinide-Teva). תרופה זאת משווקת בישראל בטבליות המכילות 0.5, 1 ו-2 מ"ג
 נטגליניד (סטרליקס) - איננו משווק בישראל

תופעות לוואי של שימוש בתרופות אלו כוללות עליה במשקל והיפוגליקמיה. חשוב מאוד לאכול אחרי נטילת התרופה כדי למנוע אירועי היפוגליקמיה.

יתרון נוסף של התרופה רפגליניד הוא שהיא יכולה להינתן גם בחולים עם מחלת כליות כרונית בדרגה קשה.

מעכבי אלפא-גלוקוסידאז 
קבוצת התרופות מסוג מעכבי אלפא גלוקוסידאז (Alpha glucosidase inhibitor) נחשבות כתרופות לטיפול בסוכרת, אולם הן אינן בעלות השפעה ישירה על הפרשת אינסולין או העלאת הרגישות לאינסולין.

תרופות אלו פועלות כך שהן מאטות את תהליך עיכול הפחמימות במעי הדק. כך, הגלוקוז המשתחרר מפחמימות ייכנס לזרם הדם באופן איטי יותר, ובכך יותאם לקצב הפרשת האינסולין אצל החולה. תרופות אלו יעילות כאשר הן ניתנות כטיפול יחידני רק במצבים המוקדמים של היווצרות עמידות לגלוקוז (Glucose intolerance) אולם יעילות גם כאשר הן ניתנות בשיתוף יחד עם תרופות אחרות לטיפול בסוכרת סוג 2. כמו כן, נמצא כי הן מורידות את רמות הגלוקוז בדם לאחר ארוחה גם אצל חולי סוכרת מסוג 1.

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש בתרופות אלו נעה בין 0.5% ל-1%.
 Acarbose (שמות מסחריים: Acrose, Prandase) - משווקת בישראל במינונים של 50 ו-100 מ"ג
 מיגליטול (Glyset) - איננה משווקת בישראל

תרופות אלו כמעט ואינן משווקות בארצות הברית לאור תופעות לוואי הכוללות אי נוחות במערכת העיכול וריבוי גזים. הן ניתנות בשיעור גבוה יותר באירופה. הן יכולות להביא לירידה במשקל לאור הפחתת רמות הסוכר שנספג בתזונה. אין להשתמש בתרופות אלו אצל חולים הסובלים ממחלות מעי דלקתיות, או רמות קראטינין העולות על 2 מ"ג/ד"ל.
התרופות הללו גם עלולות להשפיע על תפקוד הכבד ולכן מומלץ מעקב אחרי אנזימי הכבד.

Peptide analogs

אגוניסטים לקולטנים ל-1-GLP

אינקרטינים הם חלבונים המופרשים מרירית המעי וגורמים להפרשת אינסולין, עיכוב בהפרשת גלוקגון והאטה בהתרוקנות הקיבה. שתי המולקולות העיקריות השייכות לקבוצה זו הן glucagon like peptide 1 (ובראשי תיבות, GLP1) ו-Gastric inhibitory peptide (בראשי תיבות, GIP).

תרופות השייכות לקבוצה זו הן למעשה אנלוגים או אגוניסטים של חלבונים אלו - GLP-1 RECPTORS AGONISTS. הן ניתנות בהזרקה.
 1 glucagon like peptide - אגוניסטים של GLP נקשרים לקולטן של GLP על פני הממברנה התאית. כתוצאה מכך יש עליה בהפרשת אינסולין מתאי בטא בלבלב. זמן מחצית החיים של GLP אנדוגני הוא דקות ספורות בלבד, ועל כן תרופה שהיא אנלוגית לא תהיה מעשית. על כן, פותחו תרופות אגוניסטיות (ולא אנלוגיות) הפועלות על GLP
 התרופה Exenatide (בשמה המסחרי: Byetta) - האגוניסט הראשון ל-GLP1 שאושר לשיווק לטיפול בסוכרת סוג 2. לתרופה יש הומולוגיות של 53% בלבד ל-GLP, מה שמונע דגרדציה (פירוק) שלה על ידי DPP-4, וכתוצאה מכך זמן מחצית החיים שלה ארוך יותר. שיעור ירידה טיפוסית בערכי HbA1c עקב שימוש בתרופה זו הוא 0.5% עד 1%
 צורה אחרת של Exenetide (בשם המסחרי: Bydureon) אושרה לשימוש בישראל. בצורה יש שחרור איטי של התרופה לאחר הזרקתה, עובדה המאפשרת טיפול בהזרקה פעם בשבוע בלבד
 התרופה Liraglutide - פותחה על ידי חברת נובו-נורדיסק בשם המסחרי Victoza, והיא בעלת הומולוגיות של 97% ל-GLP. תרופה זו אושרה על ידי ה-FDA בינואר 2010. תרופה זו נושאת "Black box warning" היות שנמצאה בסיכון מוגבר לקרצינומה של תאי C בבלוטת התריס של בעלי חיים, על כן היא אסורה בשימוש אצל מטופלים עם קרצינומה מדולרית של בלוטת התריס ותסמונות מסוג MEN.
התרופה Lixisenaltide (בשם המסחרי: Lyxumia) גורמת גם להאטת התרוקנות הקיבה והשפעתה העיקרית היא על הורדת רמת הגלוקוז לאחר הארוחה (PPG- Post Prandial Glucose)
התרופה Dulaglutide (בשם המסחרי: Trulicidy) ניתנת בזריקה פעם בשבוע

תרופות אלו יכולות גם להביא לירידה בתנועתיות המעי, ומכאן לתופעות לוואי המקושרות לבחילות. בנוסף לכך, הן אינן גורמות לעליה במשקל ואצל חלק מן החולים נצפתה ירידה במשקל וירידה בתיאבון בשימוש בתרופות אלו. בנוסף, שימוש בתרופות אלו במקביל לנטילת אינסולין, אסור.

התרופות סקסנדה וויקטוזה מחקות את השפעתו של ה-GLP-1 ומסייעות כאשר ישנו חוסר בהורמון פפטידי זה.

dpp-4 inhibitors 

תרופות ממשפחה זאת מעלות את רמות הריכוז בדם של האינקרטין האנדוגני GLP-1, על ידי עיכוב הדגרדציה (פירוק) שלו על ידי האנזים דיפפטידיל-פפטידאז-4 (dpp-4). השילוב עם מטפורמין מגביר את האפקט וישנם תכשירים המשלבים את מטפורמין ביחד עם מעכב האנזים Dipeptidyl Peptidase IV באותה טבלייה.

דוגמאות לתרופות מקבוצה זו:
 סיטאגליפטין (בשמה המסחרי: Januvia - ביחד עם מטפורמין נקראת Januet)
 vildagliptin (בשמה המסחרי: Galvus - ביחד עם מטפורמין נקראת Eucreas)
 saxagliptin (בשמה המסחרי: Onglyza- ביחד עם מטפורמין נקראת Kombiglyze)
 linagliptin (בשמה המסחרי: Trajenta - ביחד עם מטפורמין נקראת Trajenta Duo)

ירידה טיפוסית בערכי HbA1c בשימוש בתרופות אלו עומדת על כ-0.74%.

תרופות המגבירות הפרשת גלוקוז בשתן

בתהליך סינון הדם והשתן בכליות, הגלוקוז עובר ספיגה מחדש בכליות על ידי קו-טרנספורטר שנקרא SGLT2  (Sodium GLucose co-Transporter 2). קו-טרנספורטר זה נמצא באבובית המפותלת המקורבת של הנפרון. עיכוב של קו-טרנספורטר זה היה במשך שנים נושא למחקר בתחום הסוכרת.

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), אישר שימוש בשלוש תרופות מקבוצת חוסמי ה-SGLT2 בסוכרת סוג 2 הגורמת לעליית הפרשת הגלוקוז בשתן, לאחר שמחקרים הראו ירידה ברמת HbA1c וגלוקוז בצום.

תרופות אלו הן תרופות שגורמות להפרשת גלוקוז בשתן.

בישראל אושרו לשימוש שתי תרופות מקבוצה זו:
 Dapagliflozin (שם מסחרי - Forxiga)
 Empagliflozin (שם מסחרי - Jardiance)

טיפול אלטרנטיבי 
מספר צמחים רפואיים נחקרו באשר לטיפול בסוכרת, אולם נכון ל-2013, עדיין אין ידע מחקרי מספק על מנת לקבוע את יעילותם. בקינמון נמצאו תכונות הקשורות להורדת רמות הסוכר, אך טרם נמצא קשר מספק כדי לקבוע האם נטילת קינמון מסייעת לטיפול בסוכרת. תוספי כרומיום ו-vanadyl sulfate הם חומרים אלטרנטיביים נוספים אשר קיימים לגביהם מחקרים פרה-לימינריים, אך גם במקרים אלו, יעילותם טרם הוכחה באופן חד משמעי.

קישורים חיצוניים

סקירת תרופות לסוכרת סוג 2 ותופעות הלוואי שלהן, אורון אופק.

הערות שוליים

טיפול בסוכרת