תסמונת קליין-לוין

תסמונת קליין-לוין (באנגלית: Kleine-Levin Syndrome או בקיצור KLS; ידועה גם בשם תסמונת היפהפייה הנרדמת Sleeping Beauty Syndrome), היא מחלה נוירולוגית נדירה ומסובכת המאופיינת על ידי התקפים הנמשכים בין מספר ימים למספר שבועות, בהם החולים מציגים ישנוניות קיצונית המלווה בהפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות, בהפרעות אכילה כפייתית ובדחף מיני מוגבר.

הגדרה ותיאור התסמונת
התסמונת תוארה לראשונה בשנת 1925 על ידי ויילי קליין ואומתה על ידי מקס לוין ב-1929, והיא תוקפת בעיקר נערים זכרים בתקופת ההתבגרות. בתחילתו של התקף, החולה נהיה ישנוני מאוד וסובל מהיפרסומניה, כאשר הוא מתעורר רק על מנת לאכול או להתפנות.

במהלך ההתקף, בשעות בהם החולה ער, התנהגותו שונה לחלוטין מאשר כאשר הוא לא תחת התקף, ומאופיינת בהתנהגות ילדותית, בלבול, אי התמצאות בסביבה, חוסר אנרגיה, אפתיה ותוקפנות. 

התקפי סינדרום קליין-לוין מחזוריים. כאשר ישנם, סימפטומי המחלה מופיעים במשך ימים, שבועות ואפילו חודשים, במהלכם כל הפעילויות היומיומיות הנורמטיביות מופסקות. החולים אינם מסוגלים ללכת לבית הספר, לעבוד או לדאוג לעצמם. רובם מרותקים למיטה, עייפים ולא מתקשרים עם הסביבה אפילו כאשר הם ערים. עם זאת, לא כל חולי תסמונת קליין-לוין מציגים את כל התסמינים ובאותה החומרה.

משך הזמן בין התקף להתקף יכול להמשך בין שבוע למספר שנים, בהם החולה אינו חש אף אחד מהתסמינים והם יכולים לצוץ מחדש בכל זמן ובלי תסמינים מקדימים. בין ההתקפים, החולים מציגים תפקוד תקין, בריאות תקינה ואין אזכור להתנהגות לקויה כזו או אחרת. המחלה יכולה להופיע כעבור מספר שנים ואפילו עשור כאשר החולה משוכנע שנרפא.

כיום אבחון המחלה, הטיפול בה וההבנה של המנגנונים הביולוגיים המניעים אותה עדיין לוקים בחסר.

בשנת 2005 נעשה הסקר המקיף הגדול ביותר שנעשה עד כה במחלת תסמונת קליין-לוין. נאספו מחקרים שונים, מאמרים ונתונים מפרק זמן של 40 שנה (1962-2004) וסה"כ של 186 חולים מאזורים גאוגרפיים שונים כולל אמריקה, אירופה, אפריקה, אסיה ואוסטרליה. מסקירה זו עולה כי שכיחות התסמונת באזורים אילו היא 2-10 חולים למיליון.
גיל הופעת תסמונת קליין-לוין הוא 8.5 ± 16.9 שנים, עם חציון של 15 שנה וטווח של גיל 4 ועד גיל 82.

המחלה נמשכת בין חצי שנה ל-41 שנים כאשר בממוצע נמשכת המחלה 8 שנים. הגיל הממוצע בו הפסיקו הסימפטומים לחלוטין הוא 12 ± 23 שנים. אצל נשים נמשכת המחלה זמן ארוך יותר מאשר אצל גברים, למרות שככלל, המחלה תוקפת אחוז גבוה יותר של גברים מאשר נשים. אין הוכחה לקורלציה בין גיל הופעת המחלה ומשך זמן המחלה. ב-33 מקרים דווח, כי לפני היעלמות המחלה, תכיפות ההתקפים ומשכם עלו.

ההתקפים נמשכים בין 2.5 ימים ל-80 ימים (ממוצע של 9 ± 12 ימים), ומספר התקפים הממוצע הוא 7. חולים עם מספר גבוה של התקפים בשנים הראשונות של המחלה מציגים זמן מחלה כולל נמוך יותר, בלי קשר לתסמינים אותם הם מציגים.

סימפטומי תסמונת קליין-לוין

היפרסומניה  
תסמין קליני עיקרי זה הקיים ב-100% מהחולים בזמן התקף ולכן הכרחי לקביעת אבחנה. בזמן התקף החולים ישנים כ-18 שעות ביממה בממוצע, בטווח שנע בין 12 ל-24 שעות ביום. בחלק הראשוני של המחלה, החולה מתעורר רק על מנת לעשות את צרכיו ולאכול. ישנם חוקרים שדיווחו כי במידה ויעירו את החולים או ימנעו מהם שינה, החולים יהפכו לאגרסיביים ואלימים. תסמינים מוקדמים מראים על עייפות פתאומית וחוסר אנרגיה לקום בבוקר.

השינה מחולקת ל-5 שלבים הניתנים למדידה באמצעות פוליסומונגרפיה (אלקטרואנצפלוגרם), כאשר בלילה ישנם 5 מחזורי שינה בממוצע. שלב 1 ו-2 מוגדרים כשינה רדודה וממלאים כחצי מזמן המחזור. שלבים 3 ו-4 מוגדרים כשינה עמוקה ומשכם כרבע מזמן השינה. שלב שנת REM – שנת החלום הנמשך כרבע מהזמן. משך זמן כל שלב מושפע מגורמים שונים בהם גיל, לחץ, מחלה, ועוד. 

כאשר ערכו בדיקות שינה בכ-40 חולי תסמונת קליין-לוין, נמצא כי בדיקות השינה בין ההתקפים נמצאו תקינות לחלוטין, אולם בזמן ההתקפים נמצאה כמובן עליה במשך השינה. נראה כי בימים הראשונים של ההתקף ישנה הפחתה ניכרת בשינה העמוקה ובשנת החלום ולעומת זאת עליה בזמן השינה הרדודה (שלבים 1 ו-2). במחקר מ-2005 נמצא לעומת זאת כי בכ-20% מהחולים נראה דפוס דמוי נרקולפטי ולחולים חביון שנת REM מיד עם ההרדמות (לעומת אנשים בריאים אשר נכנסים לשלב שנת REM רק לאחר 90 דקות ויותר מתחילת המחזור). יש לציין כי ישנה סתירה בין המחקרים השונים. מחקר שיטתי אשר כלל 19 נבדקים וכלל גם בדיקות בזמן ההתקפים ולאחריהם הראה שאין שינוי מהותי בכמות או באיכות השינה העמוקה.

הפרעות אכילה
במהלך ההתקפים קיימות הפרעות אכילה בכ- 75% מהחולים המתבטאות בבולימיה עם התקפי אכילה בלתי נשלטים, המביאים בסופו של דבר לעלייה משמעותית במשקל, בין 3.2 ק"ג ל-13.6 ק"ג. ישנה מחלוקת באשר לקביעה כי החולים נוטים לבולימיה מפני שהם אינם מודעים למצבם ומקיאים כי הגוף אינו מסוגל לשאת את בולמוס האכילה ולא במכוון כמו חולי הבולימיה. בנוסף, ישנה נטייה לאכילת מתוקים, מאכלים לא קונבנציונליים כגון לחם קפוא ושתיית משקאות מתוקים, מיצים ועוד. למיעוט החולים (כ-5%) ישנה סלידה מאוכל או אכלו פחות במהלך התקף אחד או כמה התקפים, אך בהתקפים אחרים הם סבלו מהתקפי אכילה.

שינויים התנהגותיים והפרעות קוגניטיביות
שינוי התנהגותי מובהק האופייני לחולי תסמונת קליין-לוין הוא דחף מיני מוגבר המופיע בכ-50% מהלוקים במחלה וברובו הגדול בגברים. הדבר מתבטא בעלייה בפעילות המינית הכוללת התנהגות מינית בציבור, תקיפה מינית, צורת ביטוי בוטה, חשיפה של איברי מין ועוד. לצד זאת, לפי הממצאים אין עלייה בטסטוסטרון בחולי תסמונת קליין-לוין במהלך התקף.
כמעט כל החולים סובלים מהפרעות קוגניטיביות כמו בלבול, בעיות בזיכרון וריכוז בנוסף נראות בעיות שפה בשני שלישים מהחולים, בעיות הבאות לידי ביטוי בשתיקה מוחלטת, ללא יכולת להרכיב משפט, משפטים קצרים, שפה ילדותית ודיבור איטי. מבחני ריכוז וזיכרון קשים מאוד לביצוע על חולים אילו מפני שהתנהגותם לא מאפשרת זאת. 

רבים מהחולים טוענים כי אינם זוכרים את האירועים שקרו במהלך ההתקף ואת התנהגותם. בין ההתקפים 96.4% מהחולים מוגדרים כנורמליים לחלוטין, והנותרים מוגדרים כבעלי בעיות בזיכרון לטווח ארוך. במהלך ההתקף החולים מדווחים על הרגשה של ניתוק ותחושה של מציאות מדומה. בנוסף, חלק מהחולים חווים הזיות ופארנויה.

גורמים להתפרצות המחלה
שכיחות של זיהום ממש לפני ההתפרצות הראשונית המחלה (3-5 ימים) אובחנה בשני שלישים מהחולים, והיא שכיחה מספיק על מנת שיהיה אפשר לקשר אותה אל הסינדרום מבחינה אפידמיולוגית. בין הזיהומים והמחלות שנרשמו אצל החולים היו: עליית חום לא ספציפית, זיהום של דרכי הנשימה העליונות, דלקת שקדים, אבעבועות רוח, שפעת, אלח דם ואדמת. למרות זאת, רק במקרים נדירים הצליחו לשחזר ולזהות את גורם הזיהום. בין הגורמים שהצליחו לזהות היו סטרפטוקוקוס, וירוס אפשטיין בר ווירוס השפעת האסיאתי.
לצד זאת, במהלך ההתקפים בבדיקות השונות שנערכו לחולים לא נמצאו סימנים לזיהומים וספירת תאי דם לבנים הייתה נורמלית.

טריגרים אפשריים נוספים שנרשמו בסמוך לתחילת ההתקף הראשון היו נדירים יותר וכללו צריכת אלכוהול ומריחואנה, טראומות ראש, לחץ נפשי וניתוח עם הרדמה מקומית או כללית.

הזיהומים שזוהו היו שונים מדי מחולה לחולה, ולכן לא ניתן לקשור את המחלה לגורם או גורמים ספציפיים. ישנם חוקרים המאמינים שיכול להיות שהזיהומים נמצאים במקביל לפתוגן אחר שאחראי ישירות להתפרצות, אך עדיין לא זוהה. מחקרים נוספים דרושים על מנת לאשש את ההיפותזה הזו

תסמונת קליין-לוין משנית
תסמונת זו היא מחלה התקפית ולחולים אין תסמינים בין ההתקפים. כאשר קיימים תסמינים נוירולוגיים או פסיכיאטריים בין ההתקפים, שגור המונח "תסמונת קליין-לוין משני". נמצא כי מתוך כלל המקרים שדווחו במהלך תקופה של 40 שנה, 18 מקרים של תסמונת קליין-לוין היו משניים ונלוו לבעיה ראשונית כגון התקף לב, המטומה מוחית פוסט טראומטית, מחלות גנטיות או התפתחותיות, הידרוצפלוס ומחלות אחרות. בהשוואה עם חולים הסובלים מ תסמונת קליין-לוין בלבד, הסימפטומים קורים משמעותית מאוחר יותר מאשר חולי תסמונת קליין-לוין משני. בנוסף הם חווים מספר התקפים הגבוה פי 3, אורך ההתקף ארוך פי 3 מחולי תסמונת קליין-לוין בלבד. אורך המחלה הכולל לא ארוך יותר והתסמינים מופיעים באותה שכיחות בשני המקרים.

בדיקות רפואיות

אלקטרואנצפלוגרף
לכרבע מהחולים נמדד EEG נורמלי במהלך האפיזודות. אולם לכ-70% מהחולים, נרשם רקע לא ספציפי של האטה בפעילות של גלי המוח, לדוגמה תדירות גלי האלפא. בנוסף, תופעה נוספת שנצפתה אך בשכיחות פחותה יותר היא הופעת גלים בתדרים נמוכים יותר אך עם משרעת גבוהה (לדוגמה גלי תטא או דלתא) אשר קטעו את מהלך רצף הגלים הנורמלי. תופעה זו נצפתה בעיקר באונות הרקתוית והמצחיות. עם זאת, לא נצפתה שום פעילות אפילפטית בשום פציינט במהלך הבדיקות

בדיקות שינה
בבדיקות שינה פוליסומונוגרפיות שהתבצעו בזמן התקפים נמצאה עליה במשך השינה
(Total sleep time) אולם מנגד הייתה ירידה ביעילות השינה (Sleep efficiency) המתבטאת בירידה בשיעור שלבי השינה העמוקה (Slow Wave Sleep) ושנת החלום (REM) לעומת עליה בשלב השינה הרדודה (המאופיינת בגלי תטא בעלי תדירות גבוהה יותר) מנגד, מחקר שיטתי אשר כלל 19 נבדקים וכלל בדיקות בתקופות הסימפטומטיות והא-סימפטומטיות כאשר הנבדקים מהווים את הביקורת של עצמם, הראה שאין הבדל משמעותי בין שלבי השינה השונים, ואין שינוי מהותי בכמות או באיכות השינה העמוקה (SWS). נושא זה עדיין שנוי במחלוקת בקרב החוקרים השונים בעיקר בגלל אופי המדידה המסובך של החולים, אשר מגלים אגרסיות וחוסר שיתוף פעולה במהלך ההתקפים ובמיוחד בימים הראשונים להתקף.

שינויים הורמונים
רמות ההורמונים של החולים בתסמונת קליין-לוין נמצאו בטווחים הנורמלים. מדידות הורמונים שונים נעשו בזמן האפיזודות ולאחריהן הראו שהורמוני בלוטת האצטרובל, רמות הפלזמה של TSH, קורטיזול בבוקר ובערב, ACTH, GH ומלטונין היו ברמות הנורמליות במהלך ואחרי ההתקפים. פרופיל ההפרשה היומי של ההורמונים הנ"ל נמצא נורמלי דבר המצביע על מערכת צירקאדינית ומטאבוליות תקינות לכאורה.

דימות מוחי
השילוב של ההפרעה בבקרת השינה והתיאבון העלו סברה שהפתולוגיה מקורה בהיפותלמוס אולם עד היום לא נמצאה לכך הוכחה. צילומי טומוגרפיה ממוחשבת ודימות תהודה מגנטית לא מצאו פגיעות באזור זה של המוח לעומת אזורים אחרים 
לעומת זאת מחקר שהתפרסם ב-2005 ,מדווח על שימוש בטומוגרפיית פליטת פוטון בודד, בנוסף לשיטות הדימות הקונבנציונליות של CT ו-MRI, בבדיקה של 7 חולי תסמונת קליין-לוין. הבדיקות נערכו בתקופה הסימפטומטית והא-סימפטומטית של הסינדרום. הממצא העקבי העיקרי בבדיקות ה-SPECT היה שהתלמוס ("הרמה"), במהלך התקופה הסימפטומטית של הסינדרום, סובל מהיפופרפיוזה – זרימת דם מופחתת. חריגה שנעלמת בתקופות הא-סימפטומטיות של הפציינטים. ממצאים אלו מתיישבים עם האבחנה הקלינית של תסמונת קליין-לוין שכן התלמוס, מלבד תפקידיו כגון מידע חושי לסוגיו, אחראי על תזמון של עוררות ושינה. בספרות מצוין מקרה אחד של חולה שמת במהלך אחד ההתקפים, נתיחה שלאחר המוות הראתה נגעים ישנים וחדשים באזור התלמוס.

מעורבות מוליכים עצביים 
מחקרים אשר באו לבדוק את מעורבות מערכות הולכה עצבית הציעו ב-1991 השערה המניחה ירידה בכמות הדופמין בהיפותלמוס במהלך ההתקפים, בעקבות השוואה בין הורמוני גדילה וקורטיזול לבין התקופה הסימפטומטית והא-סימפטומטית. ההיפותזה הוצעה על סמך בדיקה של חולה תסמונת קליין-לוין אחד בלבד. הדיווח היחיד המראה בדיקה את רמות הסרוטונין, במאמר דווח על נער בן 17 שמת במהלך אחד ההתקפים ונמצא שרמות הסרוטונין ונגזרותיו היו גבוהות פי 5 ופי 2 מהרמות הנורמליות. מכיוון שלא נעשו מחקרים מקיפים עם מספר גדול יותר של חולים וקבוצת ביקורות השפעת מוליכים עצביים על מהלך המחלה של סינדרום קליין-לוין אינה ידועה.

אבחון וטיפול
היות שבכול חולה מופיעים חלק מתסמיני המחלה אך לאו דווקא כולם, יכול להיווצר מצב של אבחנה מוטעית. ואכן, ממוצע זמן אבחנה הוא 3 שנים בהם החולה סובל מאבחנות וטיפולים שגויים ומבדיקות רבות המתגלות כתקינות.

הטיפול כיום הוא בעיקרו תומך. תרופת מועילות במידה חלקית בלבד לטיפול בעיקר בהיפראינסומיה, אך אינן עוזרות כנגד ההפרעות הקוגניטיביות וההתנהגותיות. רוב החולים מדווחים כי הטיפולים השונים אינם יעילים וכי הטיפול שהועיל להם בצורה היעילה ביותר הוא מנוחה בסביבה ביתית תומכת. במחקר שפורסם ב-2008 נאמר כי מתוך כל התרופות שנוסו, אמנטאדין, הייתה בעלת האפקט המשמעותית ביותר. התרופה עזרה לקצר את משך ההתקף ב–46% (מתוך 108 חולים). תופעה זו נראתה רק בהתקפים הראשוניים אך אבדה בהתקפים חוזרים. מאידך, לתרופות אנטי-דיכאוניות אין אפקט על התסמינים של חולי תסמונת קליין-לוין והשפעה קטנה מאוד על מצבי הרוח של חולים אילו. מתן ליתיום כמייצב מצב רוח, הראה יעילות ב-24% מהמקרים.

הקשר בין תסמונת קליין-לוין ליהודים
כשישית מכלל הלוקים בתסמונת בעולם הם יהודים- בעיקר ממוצא אשכנזי. עד כה אובחנו 36 חולים בישראל. כל החולים היו ממוצא יהודי. החולים שאינם אשכנזים הם ממדינות אגן הים התיכון, עיראק ותימן. למעט הפרעות בדיבור וריגזון, שכיחות התסמינים ביהודים דומה לזו הנראית בעולם. השכיחות הגבוהה בקרב יהודים, גרמה לכך שהתסמונת נחקרת בשנים האחרונות בישראל יותר משאר העולם.

סיכום
תסמונת קליין-לוין היא תסמונת שעדיין לא נחקרה מספיק. ישנם שני מאפיינים בולטים המשותפים לכל המקרים: היפרסומניה ובעיות קוגניטיביות בעוד שהפרעות אכילה והתנהגות מינית מוגברת הן וריאבליות ויכולים להתרחש רק בחלק מההתקפים (אפילו באותו חולה). 

הפתו-פיזיולוגיה של המחלה אינה ברורה, כמעט ואין שינויים פיזיולוגים במדדים השונים בחולים במהלך ההתקף, מה שמקשה לאתר את הגורם הספציפי, ליצור מערכת מודל בחיות ולמצוא טיפול אפקטיבי.

מחקרים שונים מראים ששכיחות המחלה המשתנה בקרב אוכלוסיות שונות ומדווח שכשישית מכלל המקרים בעולם הם ממוצא יהודי אשכנזי, כמו גם על משפחות בהן אחים, הורה וילד לקו במחלה. בנוסף לזאת יש דיווח על קשר נסיבתי בין זיהומים ויראלים ואחרים לבין התפרצות המחלה מחזק את הטענה שהתסמונת נגרמת מגורמים סביבתיים הפועלים על רקע גנטי בסיסי. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים על מנת לאשש סיכון מוגבר בקרב בעלי גן ספציפי.

קישורים חיצוניים
 אתר המרכז לחקר תסמונת קליין-לוין
 דף מידע באתר המרכז האמריקאי לחקר הפרעות נוירולוגיות

הערות שוליים

ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
הפרעות ארעיות והתקפי פתע
הפרעות שינה