תרופות אנטי-פסיכוטיות

תרופות אנטי-פסיכוטיות (מכונות גם נוירולפטיות ומרגיעות מז'וריות) הן קבוצה של תרופות פסיכוטרופיות, המשמשות בעיקר, אך לא רק, לטיפול בהפרעות נפשיות המלוות בפסיכוזה כדוגמת סכיזופרניה והפרעה דו-קוטבית. בפסיכיאטריה המודרנית, לתרופות האנטי-פסיכוטיות על שלל סוגיהן חשיבות עליונה בטיפול במצבים פסיכיאטריים רבים ושונים והן מהוות את אחד מכליו התרופתיים העיקריים של הפסיכיאטר. התרופות האנטי-פסיכוטיות מחולקות לשתי קבוצות עיקריות: תרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות, המוכרות גם כתרופות "הדור הראשון" או "הדור הישן", ותרופות אנטי-פסיכוטיות לא טיפוסיות, המוכרות גם כתרופות "הדור השני" או "הדור החדש". בדומה לתרופות אחרות, גם התרופות האנטי-פסיכוטיות נבדלות זו מזו באופי השפעתן, במשך ההשפעה, בתופעות הלוואי שלהן ובשלל גורמים אחרים.

היסטוריה

בשנות ה-40 של המאה ה-20 החלה חברת התרופות הצרפתית רון-פולנק לערוך ניסויים בקבוצת תרכובות המכונות פנתוזאינים, בניסיון לפתח תרופה יעילה לטיפול במלריה ובמספר מחלות נוספות. המחקר לא הניב תוצאות בתחום זה, אך בשנת 1946 גילו החוקרים שלאחד מהחומרים שנבדקו, פרומתאזין, יש תכונות אנטי-היסטמיניות מסוימות ועל כן ניתן לשלבו בהליכים כירורגיים שונים. לאחר כשלוש שנים, בשנת 1949, נתן אנרי לאבורי פרומתאזין למספר מטופלים בבית החולים בו עבד וגילה כי מלבד תכונותיו האנטי-היסטמיניות של החומר הוא גרם גם לרוגע ולנמנום בלתי-צפויים במטופלים. לאבורי תיאר את ההשפעה של החומר על המטופלים במילים "שקט אופורי".

לאחר שגילה במקרה את השפעותיו המרדימות של הפרומתאזין, הסיק לאבורי שניתן להשתמש בפרומתאזין כתרופת הרדמה. באותה התקופה נהוג היה להשתמש במורפיום ובברביטורטים לטשטוש מטופלים ולשיכוך כאבים, אך הן גרמו במקרים רבים לדיכוי חריף של אזורים חיוניים במערכת העצבים המרכזית ועל כן נחשבו למסוכנות לשימוש. לעומתן, ההשפעה של הפרומתאזין על מערכת העצבים המרכזית הייתה מתונה יותר תוך שמירה על שיכוך הכאב ועל האפקט המרגיע והמטשטש הרצוי. מיד לאחר הגילוי החל ביצוע ניסויים בחולדות, בהם היה על החולדות לטפס על חבל על מנת להימנע משוק חשמלי - תחת השפעתן של תרכובות שונות ממשפחת הפנתוזאינים. מטרת הניסויים הייתה בדיקת השפעתן של התרכובות על תפקודיהן הגופניים והקוגניטיביים של החולדות. אחת מהתרכובות שנבדקו, תרכובת שכונתה אז RP-4560, הניבה תוצאות חריגות במיוחד - מלבד דיכוי קיצוני של יכולותיהן הגופניות, החולדות שקיבלו את התרכובת איבדו עניין בהימנעות מהשוק החשמלי והפגינו אפאתיה מוחלטת. התרכובת החדשה, קיבלה את השם כלורפרומאזין.

ביוני 1951 נוסה הכלורפרומאזין לראשונה על בני אדם, כאשר לאבורי נתן למספר מנותחים תערובת תרופות שהכילה בין השאר את התרכובת. בהתאם לציפיותיו מהניסוי, הכניסה תערובת התרופות את המטופלים למעין "שנת חורף מלאכותית". מנתחים אחרים שניסו את התרופה על מטופליהם דיווחו אף הם על תוצאות דומות. בדצמבר של אותה השנה הציג לאבורי את הכלורפרומאזין בכנס מרדימים בינלאומי בבריסל והעלה את האפשרות לשימוש בו כתרופה פסיכיאטרית, מאחר שהוא גורם ל"לובוטומיה תרופתית" - השפעתו של החומר על המטופלים נשלטת יותר וספציפית יותר מזו של הלובוטומיה, תוך שמירה על האפקט המרדים החזק המבוקש.

באביב שנת 1952 הושגה פריצת-דרך בעולם הרפואה ככלל ובעולם הפסיכיאטריה בפרט כאשר החלו ז'אן דלה ועמיתו פייר דניקר, שני פסיכיאטרים צרפתיים, לתת כלורפרומאזין לחולים פסיכוטיים בבית החולים הפסיכיאטרי בו עבדו. תוך זמן קצר החלו מוסדות פסיכיאטריים רבים אחרים ברחבי אירופה וארצות הברית להשתמש אף הם בתרופה, שהפכה בן-לילה מחומר הרדמה ניסיוני ל"כוכב העולה" של עולם הפסיכיאטריה. השפעתו של הכלורפרומאזין על המטופלים הייתה מיידית וחסרת תקדים: המחלקות הפסיכיאטריות הסוערות והאלימות הפכו שקטות; מטופלים פסיכוטיים ואגיטטיביים נצפו "מתיישבים במיטתם ומדברים בהיגיון, אולי בפעם הראשונה מזה חודשים"; התקשורת האמריקאית הכתירה את התרופה בתואר "תרופת פלא", ונכתב בה שבזכותה "חולים שבעבר לא ניתן היה לטפל בהם הפכו תוך שבועות או חודשים ספורים לבני אדם הגיוניים ושפויים". רק בשנת 1963, יותר מעשור לאחר מכן, נתבע לראשונה המושג "תרופות אנטי-פסיכוטיות".

גילויו של הכלורפרומאזין סימן למעשה את תחילתה של המהפכה התרופתית הפסיכיאטרית. תוך זמן קצר פותחו תרופות אנטי-פסיכוטיות חדשות ונפתחו אפיקי מחקר חדשים  שהובילו בתורם לפיתוחן של התרופות נוגדות הדיכאון והתרופות נוגדות החרדה הראשונות. בשנת 1972 עבר עולם הפסיכיאטריה שינוי נוסף כאשר החלה להימכר התרופה האנטי-פסיכוטית הלא-טיפוסית הראשונה, קלוזאפין, שמלבד היותה יעילה יותר מהתרופות הטיפוסיות בטיפול בסכיזופרניה גם אופיינה בתופעות לוואי חמורות הרבה פחות שמופיעות בפחות מטופלים. שיווקו של הקלוזאפין סימן את תחילת "הדור החדש" של התרופות האנטי-פסיכוטיות, כינוי שדבק בתרופות הלא-טיפוסיות ונמצא בשימוש גם בימינו. התרופות הלא-טיפוסיות החדשות תפסו בהדרגה את מקומן של התרופות הטיפוסיות הישנות וכיום הן תרופות ברירת-המחדל לטיפול בפסיכוזה ברובם המוחלט של המקרים.

שימושים רפואיים

לתרופות האנטי-פסיכוטיות שימושים רבים ומגוונים. עיקר השימוש בתרופות הוא בטיפול בסובלים מהפרעות נפשיות שונות המלוות בפסיכוזה, אך ישנן הפרעות פסיכיאטריות והתנהגותיות רבות אחרות שאינן מלוות בהכרח בפסיכוזה בהן מקובל לנסות ולטפל באמצעות תרופות אנטי-פסיכוטיות, כדוגמת דיכאון מז'ורי שלא מגיב לטיפול תרופתי אחר או חלק מהפרעות האישיות. ככלל, במקרים בהם ההפרעה אינה מלווה בתסמינים פסיכוטיים נהוג להימנע ממתן תרופות אנטי-פסיכוטיות ככל הניתן, ולהשתמש בהן כטיפול קו-שני או שלישי בלבד וזאת רק לאחר שהטיפולים התרופתיים המקובלים יותר לא צלחו.

טיפול כללי בפסיכוזה

מניעת פסיכוזה
בפסיכיאטריה המודרנית לפי ה-NICE, הטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות על מנת למנוע הופעת תסמינים פסיכוטיים במטופלים המועדים במיוחד לפיתוח פסיכוזה או סכיזופרניה הוא שגוי ואין לנקוט בו. להרחיב

אירוע פסיכוטי ראשון
לפי ה-NICE, יש לטפל בכל מטופל שחווה אירוע פסיכוטי ראשון באמצעות תרופות אנטי-פסיכוטיות בהקדם (בהוראת פסיכיאטר בלבד) ובשילוב עם טיפולים נוספים שאינם תרופתיים כדוגמת CBT. עבור מטופלים המסרבים ליטול תרופות אנטי-פסיכוטיות אך משתפים פעולה עם שאר הטיפולים המוצעים להם, ההמלצה היא להסביר למטופל ולסביבתו הקרובה על חשיבות הטיפול התרופתי ולהדגיש שברוב המקרים הטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות משפר משמעותית את יעילותם של טיפולים אחרים שאינם תרופתיים. הן ה-NICE והן איגוד הפסיכיאטרים האמריקאי ממליצים על התחלת הטיפול התרופתי במינון נמוך יחסית והגדלתו בהדרגה במקרים בהם לא נצפית תגובה לטיפול בתרופה או במקרים בהם התגובה שנצפית אינה מספקת.

אירועים פסיכוטיים חוזרים

טיפול משמר
לאחר ההחלמה מהתקף פסיכוטי, נדרשת המשך לקיחת תרופות אנטי-פסיכוטיות כדי להוריד את הסיכויים לחזרת התקף פסיכוטי חוזר, חלק מהמטופלים מקבלים טיפול תרופתי בהסכמה וברצון אך אחרים מחויבים בכך על ידי צו משפטי המחייב אותם לקבל חומרים כימיים לגופם גם ללא הסכמה. דרך מתן הטיפול התרופתי בכפייה לאחר התקף פסיכוטי קרוי צו מרפאתי.

סכיזופרניה

בפסיכיאטריה המודרנית, השימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות הוא אחד מהאלמנטים החשובים והבסיסיים ביותר בטיפול בסכיזופרניה, זאת על פי גופים בריאותיים רבים, ביניהם איגוד הפסיכיאטרים האמריקאי וה-NICE. השפעתן העיקרית של התרופות האנטי-פסיכוטיות היא הקלה בתסמינים ה"חיוביים" של המחלה, שעשויים לכלול הזיות, מחשבות שווא, פרנויה ועוד. בניגוד ליעילות הטיפול בתסמינים החיוביים, שבוססה היטב בספרות המחקרית, יעילות טיפולן של התרופות האנטי-פסיכוטיות בתסמינים השליליים של הסכיזופרניה, כדוגמת הפרעות באפקט, אנהדוניה וחוסר עניין חברתי, עודנה שנויה מאוד במחלוקת. מחד גיסא, מחקרים רבים מצאו קשר ישיר בין מתן תרופות אנטי-פסיכוטיות לבין שיפור בתסמינים השליליים, בעוד שמאידך גיסא מחקרים אחרים לא מצאו קשר כזה.

פירוט על השלבים השונים בטיפול - אקוטי יציב וכו'

הפרעות אחרות
 מאניה: תרופות אנטי-פסיכוטיות משמשות כטיפול במקרים של מאניה חריפה. מאחר שברוב המקרים השפעתן של התרופות המייצבות (כגון ליתיום או חומצה ולפרואית) מושגת באופן הדרגתי ואיטי מקובל לשלב תרופות אנטי-פסיכוטיות יחד איתן בטיפול במאניה.
 דיכאון פסיכוטי: במצבים של דיכאון המלווה בתסמינים פסיכוטיים נהוג לטפל באמצעות שילוב של תרופות אנטי-פסיכוטיות ותרופות נוגדות דיכאון, או לחלופין בטיפול בנזעי חשמל.
 הפרעה דלוזיונלית: מטופלים הסובלים מהפרעה זו בדרך כלל מגיבים היטב לטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות.
 אגיטציה חריפה והתנהגות אלימה: במקרים מסוימים נהוג לטפל במצבים אלו באמצעות תרופות אנטי-פסיכוטיות.
 תסמונת טורט: תרופות אנטי-פסיכוטיות משמשות לעיתים בטיפול בתסמונת טורט, בעיקר הלופרידול ופימוזיד.
 הפרעת אישיות גבולית: מטופלים הסובלים מהפרעת אישיות גבולית אשר חווים סימפטומים פסיכוטיים זמניים מטופלים לעיתים בתרופות אנטי-פסיכוטיות.
 דמנציה ודליריום: כשני שלישים מהחולים המבוגרים הסובלים מדמנציה או דליריום מגיבים היטב לטיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות טיפוסיות.

ניהול הטיפול
כל הטיפול, החל מהתאמת המינון למטופל, התדירות בה ייקח את התרופה וכן הבדיקות אותם יצטרך לעבור בזמן הטיפול והטיפול בתופעות לוואי אם ישנם - עובר דרך הפסיכיאטר; ברוב המקרים - זה שרשם את התרופה. לעיתים רופא המשפחה יתערב אף הוא בהליכים להיטיב עם המטופל, אך ברוב המקרים לא יפסיק את הטיפול על דעת עצמו, שאת זה בדרך כלל רשאי לעשות רק הפסיכיאטר. במקרי חירום בהם צריך דחוף התערבות רפואית במצב המטופל (כגון: הופעת תופעות לוואי חמורות או החמרה במצבו הנפשי של המטופל) ואין תור קרוב לפסיכיאטר המטפל - יש לפנות לפסיכיאטר אחר  או לחדר מיון של מרפאה פסיכיאטרית או בית חולים; לפעמים תידרש במצבים אלו כניסה לאשפוז, כמו אשפוז יום, אשפוז פתוח או סגור - לפי הצורך - על מנת לטפל בחולה.

תופעות לוואי
חסרונן העיקרי של התרופות האנטי-פסיכוטיות הוא ריבוי תופעות הלוואי שלהן. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר - בעיקר במקרה התרופות מן הדור הראשון -  הן הפרעות תנועה (נוירולוגיות) כגון פרקינסוניזם, דיסטוניה, אקתיזיה ודיסקינזיה מאוחרת. ככלל, התרופות הטיפוסיות שהן בעלות פוטנטיות גבוהה יותר או ניתנות במינון גבוה יותר גורמות לתופעות לוואי נוירולוגיות חמורות יותר.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר של התרופות האנטי-פסיכוטיות כוללות בין השאר:
פרקינסוניזם: פרקינסוניזם היא תופעת לוואי נפוצה מאוד של שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות. התופעה מתבטאת בנוקשות שרירים, רעד, תסמונת הארנב ועוד. פרקינסוניזם מופיע אצל כ־15% מן המטופלים בתרופות האנטי-פסיכוטיות הטיפוסיות, בדרך כלל תוך כ-5 עד כ-90 ימים ממועד תחילת השימוש בתרופה. מטופלים מבוגרים ונשים הם בעלי סיכון גבוה יותר לפיתוח פרקינסוניזם. ניתן לטפל בתופעת לוואי זו באמצעות מתן תרופות אנטי-כולינרגיות כדוגמת ביפרידן.
דיסטוניה: דיסטוניה, תופעה המתבטאת בהתכווצויות קצרות או ארוכות של שרירים המביאות לתנועות בלתי-רצוניות כגון דחיקת הלשון החוצה, טריזמוס, טורטיקוליס ותנוחות דיסטוניות של הגפיים, היא תופעת לוואי נפוצה נוספת של התרופות האנטי-פסיכוטיות. הדיסטוניה עלולה להיות כואבת ומפחידה, והיא גורמת פעמים רבות לחוסר רצון להמשיך ליטול את התרופה. דיסטוניה מתרחשת יותר אצל גברים צעירים בגילאי 30, בדרך כלל במינון גבוה של תרופות. הטיפול בדיסטוניה הוא טיפול בתרופות אנטיכולינרגיות כדוגמת ביפרידן או מתן של בנזודיאזפינים כגון דיאזפאם (אסיול).
אקתיזיה: אקתיזיה מאופיינת בתחושה סובייקטיבית של אי-שקט, בסימנים של חוסר-רוגע, או בשניהם. דוגמאות נפוצות לאקתיזיה הן תחושת חרדה, חוסר יכולת להירגע, קושי לשבת עם צורך להזיז את הרגליים או לקום וללכת הלוך חזור וכדומה. אקתיזיה מקושרת למגוון רחב של תרופות פסיכיאטריות, וכאשר היא מאובחנת נהוג להוריד את מינון התרופה או להחליפה. הסיכון לפיתוח אקתיזיה גבוה יותר בנשים בגילאי העמידה. הטיפול באקתיזיה כולל שלושה שלבים - הפחתת מינון התרופה, מתן תרופות אשר מקלות על האקתיזיה, כדוגמת קלונאזפאם או ביפרידן, ולעיתים החלפת התרופה הגורמת לאותו מטופל לאקתיזיה.
דיסקינזיה מאוחרת: דיסקנזיה מאוחרת (Tardive dyskinesia) היא תופעת לוואי מאוחרת של שימוש בתרופות אנטי פסיכוטיות. התופעה מופיעה בדרך כלל לאחר מספר חודשים ממועד התחלת הטיפול. ההפרעה כוללת תנועות משונות ולא-רצוניות של שרירי הראש, הגפיים והגוף כולו. חומרת התנועות נעה מתנועות מינימליות ועד לתנועות חמורות. התנועות השכיחות ביותר קשורות לפה וכוללות הזזת הלשון במהירות והוצאתה החוצה, סיבוב הלשון, תנועות לעיסה, תנועות שפתיים שונות וכן העוויות פנים. תנועות ידיים ואצבעות לא-רצוניות שכיחות אף הן. במקרים חמורים יותר, ייתכן קושי בבליעה ובנשימה. נשים מושפעות יותר מהתופעה מאשר גברים, וילדים או אנשים מבוגרים מושפעים יותר מאוכלוסייה בגילאי אמצע. נזק מוחי קודם והפרעות מצב רוח מגדילים אף הם את הסיכוי לפיתוח תופעת לוואי זו. רק כמחצית ממקרי הדיסקנזיה המאוחרת נפתרים בסופו של דבר, ולכן תופעת לוואי זו נחשבת לחמורה יחסית. הטיפול בתופעה כולל הפחתה של מינון התרופה, מתן תרופות אנטי-כולינרגיות ולעיתים אף החלפת התרופה או הפסקת הטיפול התרופתי.
 תת לחץ דם אורתוסטטי: מצב זה, המאופיין בירידה חדה בלחץ הדם במעבר מישיבה או שכיבה לעמידה, הוא תופעת לוואי נפוצה של נטילת תרופות אנטי-פסיכוטיות. עם הזמן מתפתחת סבילות לתופעה זו. המטופלים מונחים לעבור באטיות ממצב של שכיבה לעמידה, לשתות מספיק נוזלים ביום ולהמעיט בצריכת קפה ואלכוהול. מתן של אדרנלין לטיפול בתת-לחץ דם במקרים כאלו אינו מומלץ מאחר שבאופן פרדוקסלי הוא עלול להביא להחמרה של תת-לחץ הדם.
 תופעות לוואי אנטיכולינרגיות שונות: תופעות לוואי אנטיכולינרגיות כדוגמת יובש בפה, טשטוש ראייה, אצירת שתן, עצירות, הזעה מוגברת ואישונים מורחבים שכיחות מאוד בחולים הנוטלים תרופות אנטי-פסיכוטיות, בעיקר בתרופות מהסוג הטיפוסי.
 עלייה במשקל: תופעת לוואי שכיחה מאוד של חלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות הלא-טיפוסיות, למשל אולנזאפין, היא שינויים מטבוליים ועלייה מהירה במשקל.
 ישנוניות: אחת מתופעות הלוואי הנפוצות והמרכזיות ביותר המיוחסות לנטילת תרופות אנטי-פסיכוטיות היא עייפות מוגברת ותחושת נמנום. עם הזמן מתפתחת סבילות מסוימת לתופעה זו.
 תופעות לוואי מיניות: פגיעה בתפקוד המיני, אנאורגזמיה, בעיות זיקפה ואובדן היצר המיני הן תופעות לוואי שכיחות של שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות.
 הורדת סף פרכוס.

תופעות הלוואי הנפוצות פחות של התרופות האנטי-פסיכוטיות כוללות בין השאר:
  תסמונת נוירולפטית ממארת: מצב נדיר מאוד ומסכן חיים, אשר עלול להתרחש בעקבות טיפול בתרופות אנטי-פסיכוטיות, בעיקר מן הדור הישן. התסמונת כוללת נוקשות שרירים קיצונית, דיסטוניה, אקינזיה (=ירידה בכושר התנועה), אגיטציה ועוד מספר תופעות נוירולוגיות. התסמינים האוטונומיים כוללים חום גבוה, הזעה, עלייה בדופק ועלייה בלחץ הדם. נוסף על אלו ישנה עלייה בספירת תאי הדם הלבנים וברמות אנזימי הכבד, ובמקרים נדירים יותר תופיע אי-ספיקת כליות עם הופעה של מיוגלובין בשתן. גברים מושפעים יותר מנשים, ומטופלים צעירים יותר מאשר מטופלים מבוגרים. במרבית המקרים הטיפול כולל מתן דנטרולן  או ברומוקריפטין .
 הפרעות המטולוגיות: שימוש ממושך בתרופות אנטי-פסיכוטיות עלול להוביל ללויקופניה בדרגות חומרה שונות ולעיתים רחוקות אף לאגרנולוציטוזיס. אם מופיעות תופעות המטולוגיות חמורות נהוג להפסיק את הטיפול בתרופה במהירות האפשרית.
 תופעות לוואי עוריות: דרמטיטיס, פריחה ועוד. בדרך כלל הפריחה מתחילה בשבועות הראשונים לשימוש ולאחר מכן נעלמת מעצמה. לעיתים מתפתחת פוטוסנסטיביות (כלומר- רגישות לאור השמש ואפשריות לפתח כוויות שמש כתוצאה מזה).ניתן למנוע את זאת האחרונה (פוטוסנסטיביות) על ידי כיסוי העור בלבושים המכסים את כולו, ובכך למנוע חשיפה גלויה לשמש (בדרך כלל זה לא ימנע את הגוף מלקבל ויטמין d שמגיע מחשיפה לאור השמש, אלא רק יפחית את הסיכויים לכוויות כתוצאה מהשמש).
 תופעות לוואי קרדיאליות: ירידה בעוצמת ההתכווצות של שריר הלב ותופעות קרדיאליות אחרות עלולות להופיע במקרים נדירים יחסית בעקבות שימוש בתרופות אנטי-פסיכוטיות.
 תופעות לוואי שונות הקשורות בראייה ובמקרים נדירים מאוד אף עיוורון בלתי-הפיך.
 צהבת (במקרים נדירים מאוד).
 אגיטציה.

לקריאה נוספת
 ד"ר הלן שיינפלד, ד"ר אמי שופמן, "תרופות נוגדות פסיכוזה", אוצר מושגים פסיכולוגיים ופסיכיאטריים לכל הרוצה לדעת (כרך 2 עמ' 556–557), הוצאת "אח" בע"מ, קריית ביאליק
 רוברט וויטאקר, אנטומיה של מגפה, רמת גן: הוצאת פוקוס, 2017

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

פסיכיאטריה
תרופות אנטי-פסיכוטיות