מחלת הירשפרונג

מחלת הירשפרונג (אנגלית: Congenital Aganglionic Megacolon) היא בעיה התפתחותית של החלק הפנימי במערכת העצבים של המעי המאופיינת בהיעדר תאי גנגליונים (גנגליון) בפלקסוס העצבי בחלק הסופי של מערכת העיכול. מאחר שתאים אלו אחראים לתנועת מעיים (פריסטלטיקה) תקינה, מטופלים עם מחלת הירשפרונג מתייצגים עם חסימת מעי באזור בו אין גנגליונים. במרבית המקרים, המחלה מערבת את הרקטום או את הרקטו-סיגמא, אולם לעיתים, בכ-5% עד 10% מן המקרים, המחלה יכולה לערב את כל המעי הגס ואף חלקים נרחבים מהמעי הדק. היארעות מחלת הירשפרונג היא בערך 1:5000 אצל ילודים חיים.

היסטוריה 
במשך שנים רבות היה ידוע על מטופלים הסובלים ממעי גס מורחב מאוד, בשפה הרפואית- "מגה קולון" (megacolon). התיאור הראשון של מגה-קולון היה במאה ה-17, על ידי פרדריק רוסיק, אשר תיאר ילד בן 5 שנפטר כתוצאה מחסימת מעי. בשנת 1887, תיאר לראשונה הארלד הירשפרונג, פתולוג בבית החולים לילדים בקופנהגן, שני מקרים של מגה קולון נוספים. עד תחילת המאה ה-20, מרבית הילדים עם מגה-קולון נפטרו, ככל הנראה מתת תזונה ומאנטרו-קוליטיס (דלקת חריפה של המעי הגס). מאחר שאז לא הייתה ידועה הבעיה הפתולוגית בבסיס המחלה, מרבית המנתחים כרתו את המעי המורחב דווקא (עם או בלי השקה (חיבור) למעי הסופי), כשהתוצאות הניתוחיות היו מעורבות. בשנת 1901, טיטל היה הראשון לתאר היעדר תאי גנגליון בחלק הסופי של המעי הגס אשר מביא להתבטאות המחלה. בהמשך נוספו תיאורי מקרים נוספים שהעידו על היעדר תאי גנגליון במעי הגס הסופי, אולם רק ב-1946, במאמר שפורסם על ידי וויטהאוס וקרנוהאן, בוצע ההקשר בין היעדר תאי גנגליון במעי הגס הסופי (א-גנגליוזיס) לבין התרחבות החלק הקריבני (פרוקסימלי) של המעי הגס והחסימה המכנית כתוצאה מכך. 

בשנת 1949 תיאר הכירורג סוונסון את הטיפול האופטימלי, לשיטתו, במחלת הירשפרונג, והמליץ על כריתת המקטע החולה (רקטו-סיגמה במרבית המקרים) יחד עם שימור הספינקטרים באזור פי הטבעת. הניתוח בוצע ללא הוצאת סטומה של המעי הגס, אולם לאור מצבים של תת-תזונה אצל פעוטות ותינוקות פנו מנתחים אחרים לנקוט בגישה של ניתוח בשלבים, דהיינו הוצאת קולוסטומיה בשלב הראשון לצורך דקומפרסיה (ריקון) של המעי המורחב העליון, ובהמשך לאחר הגעת הילד למצב תזונתי טוב יותר- ביצוע הכריתה של המקטע המוצר וחיבור המעי העליון והבריא לפי הטבעת. ניתוח בשני שלבים אלו הפך לניתוח הסטנדרטי לילדים אשר אובחנו עם הירשפרונג במשך עשרות השנים שלאחר מכן. בשנים האחרונות, כתוצאה מעליה ביכולות הכירורגיות ודרגת חשד מוקדם גבוהה יותר, הביא לכך שהניתוח היום במקרים רבים מבוצע בצעד אחד (one step procedure) ובגישה זעיר פולשנית.

אטיולוגיה וגנטיקה  
תאי גנגליון הם תאים שמקורם ברכס העצבי העוברי (הרכס העצבי) בשבוע 13 להריון, התאים האלו נודדים ממערכת העיכול העליונה ועד לתחתונה, ובהמשך מתמיינים לתאי גנגליון בשלים ואחראים לתנועתיות תקינה של מערכת העיכול. אצל תינוקות עם מחלת הירשפרונג, תהליך זה נקטע באופן בו חסרים תאי גנגליון במעי הגס הסופי. קיימות שתי תאוריות מדוע בעיה זו נוצרת. התאוריה הרווחת יותר טוענת שתאים מהרכס העצבי מעולם לא מגיעים למעי הגס אלא מתמיינים קודם באזורים אחרים במעי. התאוריה השנייה גורסת, כי תאי גנגליון כן מגיעים למעי הגס הסופי אולם לא שורדים או לא עוברים פרוליפרציה. סביר להניח, כי שתי התאוריות יכולות להיות נכונות במקרים מסוימים, מאחר שככל הנראה מדובר במחלה עם גורמים הטרוגניים ועם סיבות גנטיות מרובות ומכניזמים שונים. 
הגן העיקרי האחראי למחלה הוא ה-RET, אשר מקודד רצפטור לטירוזין קינאז. לא ברור כיצד מוטציות בגן זה אחראיות להיעדר תאי גנגליון, אולם יש עדות לכך שמוות מוקדם של תאי עצב קשור לכך. 
מחלת הירשפרונג מקושרת בנוסף למספר סינדרומים (תסמונות)- כך למשל, טריזומיה 21 תסמונת דאון, תסמונת גולדברג שפרינצן, נוירופיברומטוזיס, נוירובלסטומה, וכן אנומליות נוספות.

אבחון המחלה

הסתמנות קלינית 

 חסימת מעי אצל הילוד: בכ 50% עד 90% מהילדים עם מחלת הירשפרונג, המחלה מתייצגת כבר לאחר הלידה עם תפיחות בטנית ניכרת, הקאות מרתיות וקושי בהאכלה. עיכוב בהעברת מקוניום ב-24 השעות הראשונות שלאחר הלידה מאפיינת את המחלה אולם קיימת רק בכ- 90% מהילדים עם מחלת הירשפרונג. בחלק מהמקרים יש פרפורציה (התהוות חור) של הצקום או של האפנדיקס כתוצאה מהלחץ המוגבר במערכת העיכול, וזהו הסימן הקליני הראשון לכך שהתינוק חולה במחלת הירשפרונג. האבחנה המבדלת העיקרית היא אטרזיה של המעי, מקוניום אילאוס, מקוניום פלאג או תסמונות נדירות יותר. 
 עצירות כרונית: חלק מהילדים מתייצגים מאוחר יותר במהלך הילדות ולעיתים אפילו בשנות הבגרות עם עצירות כרונית. פעמים רבות העצירות מתחילה לאחר גמילה מחלב אם. מאחר שפעמים רבות קיימת עצירות אצל ילדים, לעיתים קשה לאבחן מחלת הירשפרונג בגילאים אלו להבדיל מעצירות "רגילה". על כן, צריך לשאול את ההורים במקרים אלו האם לאחר הלידה התינוק העביר מקוניום ב-48 השעות הראשונות או איחר בהעברת מקוניום, האם קיים איחור בגדילה, האם קיימת תפיחות בטנית, והאם יש תלות בחוקנים. 

 אנטרוקוליטיס (דלקת של המעי הדק והמעי הגס): כ- 10% מן המטופלים מתייצגים עם חום, תפיחות בטנית ושלשול כתוצאה מאנטרוקוליטיס המיוחס למחלת הירשפרונג. מצב זה יכול להיות כרוני אולם עלול להיות מסכן חיים, והוא יכול להתרחש לפני ניתוח אולם גם לאחריו. מאחר שמחלת הירשפרונג לרוב מקושרת בעצירות, התייצגות של מטופל עם שלשול יכולה לבלבל באבחנה אולם קיימת חשיבות לשלול אבחנה זו. התאוריה העיקרית העומדת מאחורי אנטרו-קוליטיס גורסת כי עימדון (סטאזיס) של צואה כתוצאה מעצירות כרונית מביאה לגדילת חיידקים במעי וזיהום משני. חיידקים כגון קלוסטרידיום או וירוסים כגון וירוס הרוטה נמצאו כגורמים להיווצרות זיהום זה, אולם יש מעט נתונים התומכים בפתוגן אחד ספציפי. לצורך הערכת חומרת הזיהום, פותחה שיטת ניקוד המתייחסת לקליניקה (האם יש שלשולים בעלי ריח אופנסיבי וכדומה), האם בבדיקה הגופנית הבטן תפוחה, הילד נראה חלש ואפאתי, האם בבדיקות מעבדה קיימת עליה במדדי דלקת והאם בצילומי רנטגן יש ממצאים המחשידים לסבל של המעי. ציון של למעלה מ-10 נקודות מעלה את החשד לאנטרוקוליטיס ובמקרה כזה יש לאשפז את המטופל לטיפול הכולל אנטיביוטיקה תוך ורידית, שטיפות מעי ומתן נוזלים תוך ורידי עד השגת שיפור קליני. 

 תסמונות נוספות- אשר צריכות לעורר חשד לקיומה של מחלת הירשפרונג: קיימים מומים מולדים נוספים המקושרים עם מחלת הירשפרונג: בין היתר, תסמונת דאון, תסמונות נוירולוגיות שונות, תסמונת MEN2, מומי לב מולדים, מלרוטציה של המעי, אנומליות של מערכת השתן ושל מערכת העצבים ועוד.

הערכה רדיולוגית  
אצל תינוק המאובחן קלינית עם חשד להירשפרונג יש להשלים צילום חוקן שיקוף. הסימן הפתוגנומוני המאשר את מחלת הירשפרונג הוא אזור מעבר בצילום המדגים את ההבדל בין המעי המוצר הסופי למעי המורחב. עם זאת, אצל 10% מהתינוקות עם מחלת הירשפרונג אין צילום חוקן המדגים אזור מעבר ברור. חשוב לבצע את החוקן עם חומר מסיס במים אצל תינוקות, מאחר שהחוקן יכול לשמש כחוקן טיפולי במצבים אחרים של חסימה כגון מקוניום אילאוס ומקוניום פלאג. אצל ילדים גדולים יותר, ניתן לבצע חוקן בריום. היעדר אזור מעבר ברור בגילאים מאוחרים יותר הוא ממצא שכיח יותר. ממצא נוסף בצילום רנטגן יהיה היעדר יציאת חומר ניגוד בצילום שמבוצע 24 שעות אחרי צילום החוקן, וכן יחס הנמוך מ-1 בהבדל בין קוטר הרקטום לקוטר הסיגמא.

מנומטריה  

הרפלקס הרקטו-אנאלי האינהיבטורי (RAIR) מוגדר כרפלקס הרלקסציה של הספינקטר הפנימי בתגובה להתרחבות של הרקטום. רפלקס זה לא קיים אצל ילדים עם מחלת הירשפרונג. ניתן למדוד או לתעד את הרפלקס על ידי ניפוח בלון ברקטום תוך כדי מדידה סימולטנית של הלחץ בספינקטר הפנימי. בדיקת מונוטריה זו יעילה בעיקר אצל ילדים גדולים יותר לצורך הערכה של סיבה לעצירות- אצל ילדים ללא מחלת הירשפרונג יהיה RAIR נורמלי אשר יאפשר לשלול את קיומה של המחלה ללא הצורך בביצוע ביופסיה רקטלית.

ביופסיה רקטלית 

אבחנה וודאית וסופית של מחלת הירשפרונג מתבצעת על ידי עדות היסטולוגית להיעדר תאי גנגליון ברקטום באמצעות ביופסיה. הביופסיה צריכה להיעשות לפחות 1 סמ עד 1.5 סמ מעל הקו המשונן, היות שמתחת לק זה לעיתים ניתן למצוא תאי גנגליון מועטים. במצבים מסוימים, תינוק שנולד טרם המועד (פג) יפתח תמונה של חסימת מעי דיסטלית, והאפשרות של מחלת הירשפרונג תעלה, אולם במצבים אלו פחות מומלץ לבצע ביופסיה רקטלית וזאת משתי סיבות- האחת- תאי הגנגליון עדיין אינם בוגרים בגילאים אלו, והשנייה- לעיתים יהיה קשה לקחת מספיק רקמה מבלי ליצור סיבוכים נוספים. על כך, אצל תינוקות קטנים מאוד הפתרון המועדף יהיה לבצע דקומפרסיה של הרקטום על ידי חוקנים ושטיפות ולחכות עד שהתינוק יגיע למועד (TERM)

ניתוח בגישת pull through 

העיקרון המנחה בניתוח אצל ילדים החולים בהירשפרונג הוא כריתת המקטע ללא הגנגליונים, הבאת מקטע מעי בריא לפי הטבעת ושימור הספינקטרים (סוגרים) של פי הטבעת. 
הטכניקות העיקריות שתוארו בספרות הן ניתוח ע״ש סוונסון (swenson), דואמל (Duhamel) וסואבה (soave). 

 הראשון שתיאר את הגישה הניתוחית היה סוונסון, כאשר ב-1940 ביצע כריתה של המקטע החולה של המעי הגס (המקטע הא-גנגליוני) עם השקה קצה לקצה של המעי הגס הבריא לפי הטבעת. הניתוח בוצע בחתך בטני (לפרוטומיה) כאשר החיבור בין קצות המעי לפי הטבעת בוצע דרך הפרינאום, לאחר הסרת הרקטום החולה. ניתוח כאמור מצריך דיסקציה קפדנית על מנת לא לפגוע במקלעת העצבים ובמבנים אנטומיים נוספים הסובבים את הרקטום. 

 ניתוח בגישת soave נועד למזער את הפגיעה במבנים אנטומיים באגן. בשיטה זו, הדיסקציה של המקטע החולה מתבצעת באזור הסוב-מוקוזה ומשיכת המקטע הבריא בתוך שרוולית (cuff) המכילה שריר ללא גנגליונים, ועל ידי כך למזער את הדיסקציה הנרחבת המבוצעת באזור בו שוכנים עצבים רבים. מבקרים של שיטה זו טוענים כי לטווח ארוך נפוצה יותר עצירות אצל ילדים אלו לאור העובדה כי נותר חלק ללא גנגליונים (עליו ״מולבש״ מעי גס בריא), אולם מחקרים ארוכי טווח הדגימו תוצאות הדומות לטכניקה ע״ש סוונסון. 

 בניתוח בגישת Duhamel מועבר חלק המעי הגס הבריא לאזור שבין הרקטום והסקרום ומבוצעת השקה כך שהחלק הקדמי (האנטריורי) הוא חסר גנגליונים ומורכב למעשה מהמעי הגס חסר הגניגליונים, והחלק האחורי (פוסטריורי) הוא חלק המעוצבב היטב. ניתוח זה נחשב לניתוח קל ובטוח יותר מאשר הגישות הקודמות, כרוך בדיסקציה עדינה יותר ובעל חיבור (אנסטמוזה) רחב יותר בין חלקי המעי אולם שלוש הטכניקות נחשבות מקובלות בקרב קהילת הכירורגים והספרות המחקרית.  

כיום ניתן לבצע ניתוחים אלו גם בגישה לפרוסקופית, ולעיתים גם בגישה טרנסאנאלית לחלוטין המתבצעת רק מפי הטבעת, במהלכה מנויד הרקטום דרך פי הטבעת עד לאזור המעבר בו מתבצעת השקה בין חלק המעי הבריא לפי הטבעת עצמו.

ניתוח אצל מטופלים עם מקטע מעי ארוך א-גנגליוני  
אצל חלק מן הילדים, המחלה מערבת חלק נרחב יותר מן המעי הגס. הירשפרונג ארוך מוגדר ככזה המערב את חלק המעי שמעבר למעי הגס הרוחבי (טרנסוורסלי), כאשר הוורסיה הנפוצה ביותר היא עירוב כל המעי הגס במחלה (total colonic agangliosis). מצבים כאלו דורשים כריתת כל המעי הגס וחיבור המעי הדק לפי הטבעת, ויש חשיבות מהותית לווידוא ביופסיה מדויקת מכל קטעי המעי הגס שנדגמו טרם ביצוע כריתה כה נרחבת. במקרים נדירים ביותר, קיים חסר של גנגליונים בכמעט כל המעי הגס והדק, מצב אשר אינו מאפשר ספיגה טובה של מזון ומחייב מתן תזונה דרך הווריד.

מהלך לאחר הניתוח  

לאחר הניתוח מתבצע מעקב מרפאה אחר הילדים ובשלב הראשון מתבצעות הרחבות של פי הטבעת כשבוע או שבועיים לאחר הניתוח לצורך מניעת היצרות של ההשקה. 
חלק מן הילדים ימשיכו לדווח על תלונות חסימתיות וחלקן יאושפזו לאור אנטרו-קוליטיס על אף הניתוח, ועל כן חשיבותו של מעקב מרפאה מסודר. 
במצבים מסוימים, כאשר התלונות החסימתיות ממשיכות, חשוב לאבחן מה מקורן מאחר שבחלק מן המקרים המטופל יידרש לניתוח חוזר. על כן, השלב הראשון בהערכת הילד לאחר ניתוח יהיה לבחון האם קיימת היצרות בתעלה האנאלית. במידה וקיימת היצרות, הטיפול הוא על ידי מרחיבים. במידה ולא קיימת היצרות בתעלה האנאלית, וממשיכות תלוות חסימתיות, מקובל לבצע ביופסיה חוזרת. במידה ובביופסיה מודגם חסר של תאי גנגליון, הרי שיש לבצע ניתוח חוזר (redo pull through). במידה ובביופסיה המחודשת מודגמים תאי גנגליון, יש לבצע הערכת מוטיליות (תנועתיות) של המעי ובהתאם להעריך האם המטופל יזדקק לסטומה (כאשר מודגמת בעיית תנועתיות של כל המעי), כריתה חלקית נוספת (במידה ומודגמת בעיית תנועתיות של מקטע מעי בודד) או לחלופין לבחור באופציה למשל של זריקות בוטוקוס לאזור (כאשר לא מודגמת בעיה מוטיליות).

אנטרוקוליטיס הקשור למחלת הירשפרונג 

תופעה זו (HAEC-Hirschprung associated enterocolitis) מאופיינת על ידי תפיחות בטנית, חום, שלשול וספסיס. בנתיחות שלאחר המוות ניתן לראות התהוות של crypt-abscess, כיסים במוקוזה המכסה את המעי ואפילו נמק לכל דופן המעי (נמק טראנס-מוראלי). כיום, HAEC מהווה אחת הסיבות העיקריות לתחלואה ותמותה אצל חולי הירשפרונג, ומגלם כמחצית ממקרי התמותה הקשורים למחלת הירשפרונג. למרות ההסברים השונים להתהוות אנטרוקוליטיס, המכניזם הביולוגי עדיין לא ברור. 

לפי סקרים, ברגע שמתגלה HAEC אחוז התמותה ודאי.  

איחור באבחנה של הירשפרונג אצל הילוד מעלה את הסיכון להיווצרות אנטרוקוליטיס, אשר נע בין 18% ועד 50% מהתינוקות הללו בשלב שלפני הניתוח. באופן פרדוקסלי, אצל תינוקות שאובחנו מאוחר יותר, הסיכוי לאנטרוקוליטיס ירד בהדרגה, ייתכן לאור יכולת ריפוי גבוהה יותר של המוקוזה, או לאור התייצגות פנוטיפית אחרת של המחלה. ישנם מספר גורמים התורמים לסיכון מוגבר לאנטרוקוליטיס: כך למשל, סיפור משפחתי של הירשפרונג, טריזומיה 21 (תסמונת דאון), מחלה המשתרעת לאורך חלק נרחב מהמעי הגס (LONG SEGMENT), ואפיזודות קודמות של אנטרוקוליטיס. על מנת לנסות ולמנוע אנטרוקוליטיס לפני ניתוח, ניתן לבצע שטיפות רקטליות יומיומיות או אפילו סטומה זמנית במקרים מיוחדים. קיימים רופאים הממליצים על פרוביוטיקה, אולם אין עדיין מחקרים שהעריכו את התרומה של פרוביוטיקה במניעת אירועים של אנטרוקוליטיס. 

האבחנה של אנטרקוליטיס נשענת על קליניקה של תפיחות בטנית, כאב, שלשול מימי מתפרץ (אקספלוסיבי) וחום. הממצא השכיח ביותר הוא פתיחות בטנית, ולאחריו שלשול מימי כאמור. הטיפול כולל מתן אנטיביוטיקה לטווח רחב, מתן נוזלים דרך הווריד וכן שטיפות רקטליות לפחות פעמיים ביום. 

לאחר ביצוע ניתוח דפנטיבי וכריתת הסגמנט הא-גנגליוני, מרבית הכירורגים ממליצים על הרחבות אנאליות בתקופה שלאחר ההחלמה מן הניתוח, למשך מספר חודשים. כנ"ל לעניין שטיפות רקטליות אשר הוכחו במספר מקרים כמפחיתות את הסיכון לאנטרוקוליטיס. במקרים בהם מטופלים מתייצגים עם מספר אירועים של אנטרוקוליטיס לאחר הניתוח, יש חשיבות להערכה אנטומית על ידי כירורג הילדים: בין אם מדובר בהיצרות, פאוץ' מורחב לאחר ניתוח ע"ש דואהמל, היווצרות מקטע א-גנגליוני או סיבוב של הסגמנט שנותר. בירור זה מתבצע על ידי חוקן שיקוף, ובהמשך מתבצעת בדיקה אנאלית תחת הרדמה. למטופלים עם היצרות באזור ההשקה, מומלצת הרחבה, ובמידת הצורך חזרה על הניתוח (re-do pull through). במקרים בהם לא מודגמת היצרות, ניתן לשקול זריקות בוטוקס בין הספינקטרים עצמם.

קישורים חיצוניים

ארגון תמיכה בחולי הירשפרונג
על מחלת הירשפרונג באתר גסטרו ישראל

ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
מומים מולדים במערכת העיכול
מחלות נדירות