Human metapneumovirus

Human metapneumovirus (בקיצור: hMPV, בתרגום מאנגלית: נגיף מטא-פנאומוניה אנושי) הוא נגיף השייך למשפחת נגיפי ה-Paramyxoviridae, אליה שייכים בין היתר נגיפי חצבת, חזרת, hRSV ו-Human parainfluenza viruses. כיום מוכרים 2 סוגים גנטיים (Types) של hMPV; סוג A ו-B, כשכל אחד מהם כולל 2 תת-סוגים גנטיים (Subtypes); A1/2 ו-B1/B2.

הנגיף בודד וזוהה לראשונה בשנת 2001 בהולנד ומאז נמצא בתפוצה כלל עולמית ומוכר כגורם למגוון רחב של מחלות בדרכי הנשימה בעיקר בקרב תינוקות וילדים קטנים, אם כי ידוע גם כגורם למחלות בקרב אוכלוסיית המבוגרים ומדוכאי מערכת החיסון. hMPV הוא הנציג היחיד סוג Metapneumovirus, אשר ידוע כגורם למחלות בבני האדם.

hMPV חולק קרבה גנטית עם Avian metapneumovirus, שהוא נגיף נוסף השייך לסוג Metapneumovirus, הגורם למחלות בדרכי הנשימה של עופות. נגיף זה כולל 4 סוגים גנטיים (Types), A, B, C ו-D, כשסוג גנטי C חולק עם hMPV את הקרבה הגנטית הגבוהה ביותר.

מבנה
לנגיף hMPV מעטפת ליפידית חיצונית וקפסיד מעגלי בגודל של nm150. הנגיף מכיל גנום RNA חד גדילי בעל מובן שלילי, בגודל של כ-13,000 נוקלאוטידים, ולכן על מנת לשכפל עצמו בתא המאכסן, עליו להכיל את האנזים הויראלי RNA dependent RNA polymerase) RdRP). אנזים זה הופך את ה-RNA הנגיפִי בעל מובן שלילי ל-RNA נגיפִי בעל מובן חיובי בעת ההדבקה. RNA בעל מובן חיובי משמש מעין תבנית ממנה ניתן לשכפל גנום ויראלי חדש בעל מובן שלילי, או מנגד לסנתז חלבונים נגיפיים על ידי ריבוזומים תאיים.

נגיפי hMPV עטופים במעטפת ליפידית המכילה גליקופרוטאינים אופייניים למשפחת ה-Paramixoviridae:

 חלבוני G (Receptor binding glycoproteins) - חלבוני מעטפת של הנגיף המהווים תפקיד מרכזי במנגנון החדירה של ה-hMPV לתאי מערכת הנשימה. תפקידם זהה לקומפלקס חלבוני HN (Hemagglutinin-Neuraminidase) של נגיפי חזרת ו-Human parainfluenza viruses, דהיינו היצמדות לקולטני הפאראן גופרתי על גבי תאי אפיתל נשימתיים, המכילים שיירי חומצה סיאלית (Sialic acid), וחדירה לתוכם.
נמצא כי חלבונים אלה גורמים לירידה בפעילות מערכת החיסון המולדת של המאכסן באמצעות דיכוי פעילות הקולטן RIG-I. דיכוי זה גורם לירידה בשפעול השליח השניוני MAVS ולירידה בשפעול פקטור השעתוק NF-κB, דבר אשר גורם לירידה בסינתזת אינטרפון גמא הנחוץ לשם הפעלת מערכת החיסון של המאכסן כנגד זיהום על רקע נגיפי.
 חלבוני F (קיצור של: Fusion protein) - חלבוני מעטפת שמורים בקרב נגיפי ה-Paramixoviridae השונים. בעזרתם מעודד הנגיף יצירת איחויים של ממברנות תאים (יצירת תאי ענק). הדבר מקנה לנגיף מעבר נוח ובטוח מתא לתא מבלי להיחשף למרכיבי מערכת החיסון במהלך תהליך ההנצה. חלבונים אלה אימונוגניים למערכת החיסון של המאכסן.
 חלבוני SH (קיצור של: Small Hydrophobic protein) - חלבונים המצויים גם כן על פני המעטפת הליפידית של הנגיף, אולם תפקידם טרם התגלה. אחת ההשערות של החוקרים היא שתפקידם להוות מעין תעלת יונים הדרושה לשלב השלת הקפסיד (Uncoating) הוויראלי בתא המאכסן, בדומה לחלבוני תעלה M2 המצויים בקרב משפחת נגיפי ה-Orthomyxoviridae אליה שייכים נגיפי השפעת (Influenza A/B/C viruses).
 חלבוני M (קיצור של: Matrix protein) - חלבונים המתווכים בין המעטפת הליפידית של הנגיף לבין הקפסיד (מהווים מעין חיץ בין המעטפת לקפסיד). יש להם תפקיד חשוב בשכפול הנגיף בתאי המאכסן. בדומה לחלבוני G, לחלבונים אלה תפקיד בדיכוי מערכת החיסון המולדת של המאכסן באמצעות דיכוי השליח השניוני MAVS. דיכוי זה גורם לירידה בשפעול פקטור השעתוק NF-κB, דבר אשר גורם לירידה בסינתזת אינטרפון גמא הנחוץ לשם הפעלת מערכת החיסון של המאכסן כנגד זיהום על רקע נגיפי.
 חלבוני NP (קיצור של: Nuclear Proteins) - חלבונים המצויים סביב הגנום הנגיפי ותפקידם להגן עליו.

hMPV חולק קרבה גנטית רבה עם נציג נוסף במשפחת ה-Paramixoviridae - נגיף ה-hRSV, אולם בניגוד אליו מכיל 8 מסגרות קריאה פתוחות המאורגנות בצורה מעט שונה מאלה הקיימות ב-hRSV, וכמו כן משולל 2 גנים לא מבניים, NS1 ו-NS2.

הדבקה ומחזור התרבות
לאחר הצמדות ה-hMPV אל תאי האפיתל במערכת הנשימה, באמצעות חלבוני G, חודר הנגיף אל תוך התא ועובר שלב של השלת קפסיד (Uncoating). על ידי כך חושף הנגיף את תכולתו בציטוזול. אנזים ה-RdRP הופך את גנום ה-RNA בעל המובן השלילי ל-RNA בעל מובן חיובי, אשר ממנו תחל סינתזת חלבוני הנגיף. תהליך הסינתזה של החלבונים מתרחש בריבוזומים של תא המאכסן, כשחלבוני המעטפת מסונתזים בריבוזומים שעל גבי הרשתית האנדופלזמתית ואילו חלבוני המבנה והקפסיד מסונתזים בריבוזומים החופשיים שבציטוזול. ברגע שמסונתזים מספיק חלבוני NP, מתחיל אנזים ה-RdRP לשכפל את הגנום עצמו. גדילי RNA חדשים שזה עתה סונתזו מונחים על גבי חלבוני M, המהווים מעין פלטפורמה לאריזה נכונה של הנגיף. ברגע שהנגיף נארז בצורה נכונה בקפסיד הוא עובר לתא אפיתל שכן, הודות לאיחויים בין קרומי התאים להם גורם חלבון F, בעודו רוכש חלבוני מעטפת ויראליים שנשתלו מבעוד מועד על פני הקרום של תא המאכסן. תהליך השכפול הנגיפי מתרחש, על כל שלביו, בציטוזול של התא המודבק.

פתוגנזה
באזורי אקלים ממוזג ההדבקה ב-hMPV מתאפשרת, במהלך חודשי החורף והאביב (באזורי אקלים טרופי במהלך חודשי האביב והקיץ), בעקבות חשיפה לארוסולים המכילים בתוכם את חלקיקי הנגיף. תקופת הדגירה נמשכת בין 3-5 שבועות כשלאחר מכן גורם הנגיף, בדומה ליתר נגיפי משפחת ה-Paramyxoviridae, למגוון מחלות בדרכי הנשימה. hMPV הוא גורם נפוץ למחלות בדרכי הנשימה התחתונות בקרב תינוקות וילדים, מבוגרים ואוכלוסיית חולים מדוכאי מערכת החיסון (הנגיף עלול להיות הגורם השני בשכיחותו, מיד לאחר hRSV, למחלות בדרכי הנשימה התחתונות בקרב תינוקות וילדים קטנים), כשהנפוצות בהן הם: דלקת סימפונות, דלקת סימפונונות, דלקת ריאות ואף אסתמה. 
תסמיני ההדבקה בנגיף מזכירים מאוד את אלה המתרחשים בעת הדבקה ב-hRSV:
 חום גבוה
 הצטננות
 צפצופים בזמן הנשימה
 קוצר נשימה
 שיעול
 כאב גרון
 דלקת האוזן התיכונה 
 נזלת

בקרב תינוקות וילדים קטנים הדבקה ב-hMPV מלווה, לעיתים תכופות, בהדבקה עם hRSV (הדבקה כפולה). מצב זה של הדבקה עלול לגרום לביטוי קשה יותר של המחלה. תחלואה, כתוצאה מהדבקות בנגיף, עלולה להתרחש מספר פעמים במהלך החיים.
באוכלוסייה המבוגרת, המוגדרת תחת הקטגוריה של קבוצה בסיכון מוגבר לחלות בנגיף, עלול אחוז התמותה לעלות לכדי 50%. מנגד, בקרב האוכלוסייה הצעירה הדבקות ב-hMPV מובילה לעיתים רחוקות בלבד לתחלואה ועל פי רוב היא אסימפטומטית.

מניעה
בהיותו נגיף העטוף במעטפת ליפידית חיצונית מפגין hMPV רגישות גבוהה למגוון חומרי חיטוי דוגמת: תמיסת אתנול בריכוז 70%, תמיסת נתרן תת-כלורי בריכוז של 1%, תמיסת גלוטראלדהיד בריכוז של 2%, Sodium dodecyl sulfate בריכוז של 0.25%, פורמלין וכן ממסים אורגניים שונים. היות שהנגיף מועבר דרך האוויר על ידי תרסיס, שמירה על היגיינה נאותה, הכוללת שטיפת ידיים קבועה וכיסוי הפה והאף ברגע שיעול ועיטוש, מהווה אמצעי יעיל ביותר לשמירה בפני הידבקות.

לעובדי מעבדות  סיכון מוגבר להדבקות עקב חשיפתם לריכוזים גבוהים של הנגיף על בסיס יומי ולכן חייבים להצטייד בביגוד מגן הכולל כפפות, חלוק, מסכת פנים ומשקפי מגן. היות שנגיף ה-hMPV מועבר באמצעות אירוסולים, פרט לביגוד מגן ייעודי רצוי להשתמש במנדף ביולוגי מתאים.

אפידמיולוגיה
hMPV הוא נגיף בעל תפוצה כלל עולמית עם נטייה להדבקה בעיקר בחודשי החורף. בעונה זו אחראי הנגיף ל-15% מכלל מקרי ההצטננות בילדים. מחקרים סרולוגיים הראו כי למעשה כמעט כל הילדים המאושפזים בני 5 נחשפו ל-hMPV בשלב מסוים במהלך חייהם. בנוסף לכך מחקרים סרולוגיים ומולקולריים הראו כי כל שנה נדבקים מחדש בנגיף בין 1-9% מבוגרים בממוצע.

אבחנה
כיום נהוג להשתמש במספר שיטות לזיהוי הנגיף, הן סרולוגיות והן שיטות של וירולוגיה קלאסית:

 אימונופלואורסצנציה ישירה - השיטה מתבססת על הדגרת נוגדנים מונוקלונליים, הנושאים מולקולה פלואורסצנטית (לרוב FITC) כנגד חלבוני המעטפת הליפידית של הנגיף מדגימות שטף אף. לאחר בדיקה תחת מיקרוסקופ אולטרה סגול ניתן לשלול או לאשר את נוכחות הנגיף בדוגמה. היתרון המשמעותי של השיטה הזו נעוץ במהירות הבדיקה (תוצאות ניתן לראות כעבור שעה). השיטה הזו היא גם המועדפת מבחינת אבחון הנגיף בקרב המעבדות הקליניות בבתי החולים.
 שיטת EIA (קיצור של: Enzyme immunoassay on antigen) - בשיטה זו חרוזים מצופים בנוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבון G מגיבים עם כיח מהחולה. במידה שיש נוכחות נגיף בכיח יתקבל ביטוי צבע שנמדד מאוחר יותר לבליעת אורך גל של האור. היתרון המרכזי של השיטה, פרט למהירות היחסית בה מתבצעת הבדיקה (כחצי שעה), היא היכולת לאבחן כמויות קטנות מאוד של נגיף בכיח (ng5-10 בלבד).
 RT-PCR - השיטה מתבססת על הגברת רצף RNA ייחודי לנגיף. היתרון של השיטה הוא הקטנת האפשרות לקבלת טעויות בזיהוי הנגיף, העלולות להתקבל בשיטות אבחון אחרות (כלומר מניעת False Negative או False Positive).
 בידוד הנגיף בתרבית תאים - שיטה זו נפוצה פחות משלוש השיטות הנ"ל, בקרב המעבדות הקליניות, מהסיבה שקצב גדילת הנגיף בתרביות תאים איטי מאוד.

טיפול
נכון להיום (2014) לא קיים טיפול תרופתי אפקטיבי כנגד הנגיף, כך שעיקר הטיפול כנגדו מתבסס על מתן טיפול תומך.
יחד עם זאת מחקרים הראו כי לתרופת ה-Ribavirin קיימת השפעה אנטיוויראלית על hMPV:

 Ribavirin - תרופה נפוצה בטיפול כנגד מגוון רחב של נגיפי RNA ו-DNA משום שהקבוצה הקרבוקסאמידית (אמינו קרבונילית) של התרופה מהווה אנלוג מבני לנוקלאוטידים של אדנוזין וגואנוזין. כתוצאה מכך ה-Ribavirin משתלב ללא בעיה, בעת סינתזת גדיל ה-RNA, במקום שני הנוקלאוטידים הנ"ל ויוצר זיווג עם נוקלאוטידים אורציל או ציטוזין. זיווג זה גורם להופעת מוטציות קטלניות למגוון נגיפי ה-RNA. התרופה ניתנת בתרסיס יחד עם מתן חמצן, הגורם להשארותה בדרכי הנשימה. קיימות נגזרות של ה-Ribavirin, דוגמת: Ribavirin 5' mono/di/tri-phosphate, הידועות כמעכבות RdRP בחלק מנגיפי ה-RNA.

נכון להיום לא קיים חיסון כנגד הנגיף.

ראו גם
 Human respiratory syncytial virus
 נגיפים וחיידקים במערכת הנשימה

לקריאה נוספת
 Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller, Medical microbiology (5th edition). Elsevier Mosby. 2005, p. 607. .

קישורים חיצוניים
 נגיף Metapneumovirus באתר ViralZone

הערות שוליים

נגיפי RNA