קרצינואיד

קַרְצִינוֹאִיד (בכתיב לועזי: Carcinoid) הוא גידול נוירואנדוקריני, אשר מקורו בתאים נוירואנדוקריניים. גידולים נוירואנדוקריניים נובעים מהמערכת האנדוקרינית, הכוללת בלוטות אנדוקריניות שונות, כגון, בלוטת יותרת המוח, בלוטת יותרת הכליה ועוד, כמו גם איים אנדוקריניים הנמצאים בלבלב או בבלוטת התריס, וכן תאים אנדוקריניים המצויים לאורך מערכת הנשימה ומערכת העיכול.

קרצינואיד הוא גידול נוירואנדוקריני הנמצא באופן שכיח במעיים (בכ-80% מהמקרים) ולאחר מכן במערכת הנשימה (בכ-20% מהמקרים). הקרצינואיד מתפתח מתאים אנטרו-כרומפיניים, המכילים את המוליך העצבי סרוטונין. תכונה נוספת של תאים אלו היא שרובם מבטאים קולטנים לסומטוסטטין.

בשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות של קרצינואידים, בעיקר במערכת העיכול. העלייה מוסברת הן בעלייה באבחנה עצמה והן בעלייה בשכיחות הגידולים. הביטויים השכיחים לקרצינואיד כוללים הסמקה, חסימת מעיים ושלשולים.

תסמינים
גידולי קרצינואיד של המעי הדק מהווים כשליש מהגידולים במעי הדק, והם שכיחים במיוחד באזור המעי הדק הסופי (האילאום הטרמינלי). השכיחות עולה לשיא בעשור השביעי לחיים, כאשר ב-30% מהחולים קיים יותר ממוקד אחד של גידול מסוג זה, ועד 30% מגידולים אלו מתלווים לגידולים אחרים של מערכת העיכול (כגון אדנוקרצינומה של מערכת העיכול).

רוב החולים הם א-תסמיניים, ופעמים רבות האבחנה מתרחשת בבדיקת אנדוסקופיה שגרתית. בחלק מהחולים התמונה הקלינית כוללת עייפות, זיעה לילית, דימום ממערכת העיכול וירידה במשקל, ובמקרים מסוימים חסימת מעיים (הנובעת מהפרשת הורמונים מקומית על ידי הגידול, אשר גורמת להידבקויות מעיים ובסופו של דבר לחסימה). בנוסף, החולים יכולים לסבול משלשולים כתוצאה מהצטברות חיידקים סביב הגידול, בגלל החסימה החלקית שהוא גורם לה. 

Carcinoid syndrome – אצל כ-30% מהחולים הסובלים מקרצינואיד מתפתחת תסמונת קרצינואידית, הנובעת מהפרשת הורמונים מהגידול, שמסימניה: הסמקה, קוצר נשימה והאצת פעילות המעיים כתוצאה מהפרשת סרוטונין, אודם לא טיפוסי כתוצאה מהפרשת היסטמין, ובנוסף יכולים להיות מופרשים גם הורמונים אחרים כגון קליקראין (המביא להרחבת כלי דם ותנועתיות מעיים), פרוסטגלנדינים (מעודדים הפרשת נוזלים ותנועתיות מעיים) ופוליפפטידיים כגון אינסולין, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי, גסטרין, סומטוסטטין ו-Vasoactive intestinal peptide.
התמונה האופיינית ביותר היא הסמקה, שלשולים וקוצר נשימה. מעבר לכך, חולים שפיתחו תסמונת קרצינואידית, יכולים לסבול גם מהבאים:
 הסמקה לא טיפוסית, בהשראת היסטמין, אשר נשארת במשך שעות, ומותירה עיבוי של העור עם טלנגיאקטזיה (התרחבות הנימים). 
 היווצרות רבדים (פלאקים) פיברוטיים בלב הימני וכן אי-ספיקת המסתם התלת-פסיגי ואי-ספיקת לב ימנית, כתוצאה מרמות סרוטונין גבוהות (Carcinoid heart disease). 
 ביטוי נדיר של הסינדרום הוא Carcinois crisis – מצב מסכן חיים הנובע משחרור יתר של סרוטונין מהגידול (כתוצאה מניתוח או פעולה פולשנית אחרת; לכן חשוב להכין חולים כאמור באמצעות טיפול באנלוג של סומטוסטטין).
 התפתחות פלגרה – מחלה הנובעת כתוצאה מחוסר בניאצין. למעשה, כתוצאה מהקצאת רוב הטריפטופן מהתזונה לסרוטונין, קיימת ירידה בייצור הניאצין, שהוא תוצר נוסף של טריפטופן, וכתוצאה מכך מתפתחת פלגרה. פלגרה מקושרת לתופעות כגון דרמטיטיס (דלקת העור), דמנציה ושלשולים.

אבחנה
הסרוטונין המיוצר על ידי הקרצינואיד מתפרק לתוצר חומצה 5-הידרוקסיאינדולאצטית (בקיצור: 5HIAA). רמותיו של 5HIAA בדם אינן יציבות, ולכן כדי לבצע אבחנה של התסמונת, יש לבצע איסוף שתן למשך 24 שעות; חשוב לשמור על דיאטה דלה בסרוטונין ב-72 השעות שלפני הבדיקה כדי לא להטות את תוצאותיה.
מעבר לכך, הסמן החשוב ביותר באבחנה של קרצינואיד הוא כרומוגרנין A – חלבון הנמצא בכ-70% מהגידולים מסוג זה אך אם מוצאים אותו בדם אז ב-96% שקיים גידול. דבר נוסף שטוב בכרומוגרנין הוא שרמתו היא בקורלציה למסה הגידולים ולשיפור עם הטיפול. החלבון נמצא במרבית החולים עם גידולי קרצינואיד, אולם יש לזכור שקיימים מצבים היכולים לגרום לתוצאה חיובית שגויה (false positive) למשל, טיפול בתרופות מסוג מעכבי משאבות פרוטונים (PPI; Proton pump inhibitors) – ועל כן חולה המטופל בתרופות אלו צריך להפסיק אותן למשך שלושה שבועות ורק אז לבצע את הבדיקה לכרומוגרנין.

אבחנה היסטולוגית
התאים המרכיבים את הקרצינואיד הם קטנים ולרוב מסודרים בקבוצות קטנות. הם נצבעים חיובית לסמנים נוירואנדוקריניים (כגון כרומוגרנין A, סינפטופיסין, NSE). בבדיקה היסטולוגית חשוב להעריך את מספר המיטוזות (ככל שיש יותר מיטוזות כך הגידול ממאיר יותר), יש לצבוע ל- Ki-67 ולחפש נוכחות של הגידול בכלי דם או סביב עצבים, כדי לבחון האם הגידול פלש לרקמות שמסביב.

המונח קרצינואיד נטבע לראשונה בשנת 1907 על ידי זיגפריד אוֹבֶּרְנְדוֹרְפֶר (Oberndorfer) פתולוג גרמני מאוניברסיטת מינכן. פירוש המונח הוא "דמוי-קרצינומה" – שכן הגידול מתנהג כגידול שפיר, אף על פי שתחת מיקרוסקופ הוא נראה כגידול ממאיר.

הדמיה
על ידי דימות פונקציונלי ניתן לבחון האם הגידול מבטא קולטנים לסומטוסטטין. כמו כן, הדימות עוזר לזהות אם המחלה נמצאת במקומות אחרים, וכן לבצע קביעת שלב (staging) לגידול. כיום נעשית הבדיקה על ידי PET-CT (וליתר דיוק: GA68 DOTATOC PET-CT) – בדיקה אשר משתמשת באנלוג של סומטוסטטין כדי להיקלט באזורים שבהם יש גידול המבטא את הקולטנים.

טיפול
במקרים רבים יש לשקול ניתוח להסרת הקרצינואיד – גם כאשר יש גרורות, הסרת הקרצינואיד משפרת את איכות חייו של החולה ומונעת חסימת מעיים. בנוסף, קיים טיפול תרופתי ממרצי (adjuvant) לניתוח.

אנלוגים לסומטוסטטין
סומטוסטטין הוא הורמון המיוצר בהיפותלמוס ובמערכת העיכול, ויש לו חשיבות אבחנתית וטיפולית. הוא פפטיד המורכב מ-14 חומצות אמינו הנקלט בחמישה סוגי קולטנים במקומות שונים בגוף, זמן מחצית החיים של סומטוסטטין הוא 3 דקות, ועל כן לא משתמשים בו לטיפול אלא באנלוגים שלו, למשל: אוקטראוטיד, לנראוטיד או SOM320. יעילות האנלוגים מבחינת טיפול בתסמינים היא טובה מאוד – מצבם של בין 64% ל-85% מהמטופלים משתפר, וגם מבחינה כימית ניתן לראות ירידה בכרומוגרנין A וב-5H1AA. אצל 50% מהחולים יש התייצבות של המחלה מבחינת גודל הגידול. כיום קיים טיפול באנלוגים לסומטוסטטין, המסומנים רדיואקטיבית – החומר נקלט בתוך הגידול והורס את רקמת הגידול; המועמדים לטיפול כזה הם חולים בעלי מחלה מטסטטית, ספירת דם תקינה, תפקוד כלייתי טוב ומצב כללי טוב.

קישורים חיצוניים

גידולים סרטניים