Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenes, מין חיידק גרם חיובי מסוג Streptococcus. חיידק זה מהווה את רוב קבוצת לנספילד A והוא בטא-המוליטי. מין זה גורם לשלל מחלות בעור ובדרכי הנשימה העליונות. חיידק זה גורם לכ־10% עד 25% מכלל מקרי דלקת הגרון (פרינגיטיס; רוב המקרים האחרים נגרמים על ידי נגיפים) ולרוב מקרי השנית.

החיידק מתקיים בגרון של בני אדם בלבד, מדי פעם הוא מתרבה מעבר לרמתו הנמוכה בגרון וגורם למחלה. לחיידק יש מספר "גורמי אלימות" באמצעותם הוא מתמודד עם מערכת החיסון: כגון, קפסולה המגנה עליו מפני פגוציטוזה, חלבון המעכב קישור למערכת המשלים בגוף, טוקסינים הממיסים ממברנות, וגורמים נוספים המסייעים בידו לפעול כנגד מערכת החיסון. החיידק עובר מאדם לאדם דרך האוויר או באמצעות מגע עם העור.

אצל ילדים, הוא יכול לגרום לטונסיליטיס (דלקת שקדים), פרינגיטיס, או דלקת האוזן התיכונה. אצל אחוז מועט של ילדים, יכול להתפתח סיבוך אוטואימוני – קדחת השיגרון. החיידק עלול גם לזהם את העור – ליצור פצע אופייני בשם impetigo pyoderma. במקרים מסוימים עלול החיידק לפלוש לשריר, להתרבות ולפלוש לדם, ולמנוע פעילות של מערכת החיסון כנגדו על ידי ייצור של פרוטאזה חיידקית המפרקת את החומרים שיוצרים כמוטקסיס (ועל ידי כך נמנעת ה"קריאה" לתאי הדם הלבנים הפולימורפנוקלאריים להגיע למקום. הפלישה לדם מלווה בתסמונת סטרפטוקוקית טוקסית שהתמותה ממנה היא כ־30%.

פניצילין הוא טיפול הבחירה בחיידק זה. לא ידועה עמידות של החיידק לפניצילין.

מנגנוני וירולנטיות

התחמקות ממערכת המשלים

רקע

מערכת המשלים היא מערכת חלבונים המגנה מפני הדבקה של פתוגנים. דבר זה יכול להתבצע בצורה עקיפה – על ידי גיוס של פאגוציטים לאתר ההדבקה, או על ידי אופסוניזציה (סימון) של הפתוגן כך שהפאגוציט ידע שעליו לבולעו, או בצורה ישירה – על ידי יצירה של קומפלקס סופי המחורר את ממברנת הפתוגן ומשמידו.

למערכת המשלים 3 מסלולים בהם היא פועלת: המסלול הקלאסי, המסלול הלקטיני והמסלול האלטרנטיבי.

במסלול הקלאסי, נוגדן IgM (או IgG) מזהה את הפתוגן ונקשר אליו ומגייס את החלבון C1 שנקשר לנוגדן. C1 מורכב מ־3 תתי יחידות: הראשונה – C1q הנקשר לנוגדן ומפעיל את תת־היחידה השנייה – C1r שבתורו מפעיל את תת־היחידה השלישית – C1s. C1s מבקע את החלבונים C2 ו־C4 ל־2 תתי יחידות: לתתי יחידה a העוזבים את הקומפלקס, ולתתי יחידה b היוצרים יחד קומפלקס של C2b-C4b הנקרא גם C3 convertase. קומפלקס זה יודע לבקע את החלבון המרכזי של מערכת המשלים – C3, גם הוא ל־2 תתי יחידות: תת־יחידה a העוזבת את הקומפלקס ומגייסת את החלבון C5, ותת יחידה b המצטרפת אל הקומפלקס (C2b-C4b-C3b המכונה גם C5 convertase) וגורמת לאופסוניזציה (סימון) של הפתוגן. ייתכן ומערכת המשלים תמשיך גם לשלב הבא של השמדה ישירה של הפתוגן: קומפלקס C5 convertase מבקע את החלבון C5 ל־2 תתי יחידות: תת־יחידה a עוזבת את הקומפלקס ופועלת לעירור תגובה דלקתית (באמצעות הפעלת תאי פיטום), ואילו תת־יחידה b מצטרפת אל הקומפלקס ומביאה לגיוס של חלבונים C8, C7, C6 ו־C9 היוצרים קומפלקס תקיפה ממברנלית (MAC) היודע לגרום לפירוק אוסמוטי של תא הפתוגן.

המסלול הלקטיני אינו שונה בהרבה מהמסלול הקלאסי, וההבדל הוא בחלבון הראשוני המתחיל את הקסקדה. במקום C1 במסלול הקלאסי, במסלול הלקטיני מופיע החלבון MBL – לקטין הקושר מנוז המצוי על פני השטח של פתוגנים רבים ובהם חיידקים, וירוסים ופטריות. כאשר מערכת המשלים מופעלת נוצרים מולטימרים של MBL היודעים ליצור קומפלקס ולהפעיל סרין פרוטאזות הנקראות MASP1, MASP2 ו־MASP3. הללו יודעים לבקע את C2 ואת C4, ומשם המסלול הלקטיני דומה למסלול הקלאסי.

המסלול האלטרנטיבי אינו מופעל כתוצאה מקישור לנוגדן או כתוצאה מזיהוי תבנית סוכרית (דוגמת מאנוז) כמו במסלול הקלאסי/לקטיני, אלא מופעל באופן עצמאי ומשול למנוע מכונית הפועל במצב סרק. מסלול זה מתרחש כתוצאה מביקוע ספונטני של החלבון C3, שכן הקשר בין תתי יחידות a ו־b המרכיבות אותו אינו יציב אלא נפתח ונסגר בצורה ספונטנית. באופן זה, הקשר עשוי להיפתח ולהיקשר קוולנטית לפני השטח של החיידק.

עיכוב חלבוני מערכת המשלים

S. pyogenes מפרש מספר חלבונים שמטרתם להפריע ולעכב את מערכת המשלים מלפגוע בחיידק. אחד מהחלבונים המרכזיים הללו הוא ציסטאין פרוטאינז בשם SpeB. הגן speB (ראשי תיבות של Streptococcal pyrogenic exotoxin B) נמצא בכרומוזומים של כל הזנים של S. pyogenes, ומקודד לחלבון לא פעיל בגודל של 40 קילודלתון, שלאחר מכן עובר תהליכים קטליטיים עצמאיים ומעובד לחלבון בגודל של 28 קילודלתון. ל־SpeB יש חשיבות רבה בוירולנטיות של S. pyogenes, ונמצא כי כאשר ביצעו מוטגנזה מכוונת בגן זה, התוצאה הייתה ירידה בנגעים בעור, בהרס רקמות ובתמותה בקרב חיות מודל ממשפחת העכבריים.

החשיבות הוירולנטית של SpeB מבוססת בראש ובראשונה על היכולת שלו לסמן ולהביא לפירוק של מגוון חלבונים של המאכסן וכן של חיידקים אחרים (פעילות פרוטאוליטית). כאשר חלבוני מערכת המשלים מזהים את S. pyogenes, בשלב הראשון מגיע C1 שמגייס את C2 ואת C4, שמתבקעים לתתי יחידות a ו־b. תתי יחידות b יוצרות את C3 convertase שמטרתו לבקע את החלבון המרכזי של מערכת המשלים – C3 ועל ידי כך להתקדם לשלב הבא בדרך להשמדת החיידק. החלבון speB יודע לסמן את החלבון המרכזי בקסקדה הזו – C3 ולגרום לפירוק שלו. בכך מונע S. pyogenes הפעלה גורפת של מערכת המשלים בכל המסלולים – הן המסלול הקלאסי, הן המסלול הלקטיני והן המסלול האלטרנטיבי, שכן C3 הוא חלבון מרכזי בשלושת המסלולים.

S. pyogenes מסמן לפירוק גם מרכיבים אחרים של מערכת המשלים, ובהם החלבונים C2,C4, C5a, C6, C7, C8 ו־C9. באופן מפתיע, S. pyogenes מסוגל להביא גם לפירוקו של החלבון מעכב C1 אסטראזה (C1-INH); חלבון זה הוא מעכב פרוטאזות גליקופרוטאיני השייך למשפחת הסרפינים, שתפקידו העיקרי הוא לבקר ולעכב את מערכת המשלים מפני אפשרות של שפעול ספונטאני שלה, על ידי עיכוב בלתי הפיך של C1 המונע ממנו לבקע את החלבונים C2 ו־C4 (במסלול הקלאסי) או על ידי עיכוב של MASP1 ו־MASP2 (במסלול הלקטיני). עיכוב C1-INH מביא דווקא לשפעול של C1 (במסלול הקלאסי) ושל חלבוני MASPs (במסלול הלקטיני) וליצירה של C3 convertase, אך הרחק מפני השטח של החיידק. זהו אחד ממנגנוני ההתחמקות של S. pyogenes ממערכת המשלים.

בנוסף, SpeB מפריע למסלול האלטרנטיבי של מערכת המשלים על ידי שמביא לפירוק החלבון פרופרדין, הבקר החיובי של מסלול זה. לפרופרדין, במצב תקין, תפקיד חיוני באתחול המסלול האלטרנטיבי ברמה המקומית, על ידי כך שהוא מייצב את קומפלקס C3 convertase האלטרנטיבי. ההפרעה לפעילותו על ידי SpeB גורמת לאי יציבות של הקומפלקס, ומפריעה לפאגוציטוזה יעילה וכן לגיוס פאגוציטים, ומאפשרת את הפצתו של החיידק בגוף.

חלבון נוסף הוא אנדופפטידאז O (ובקיצור PepO) המהווה אנזים שמור היטב בקרב הזנים השונים של S. pyogenes, ההומולוגי ב־68% מהרכב חומצות האמינו לאנזים PepO של החיידק Streptococcus pneumoniae. בדומה למנגנון הפעילות ב־S. pneumoniae, גם ב־S. pyogenes אנזים זה נקשר לתת היחידה C1q, המאקטבת את המסלול הקלאסי של מערכת המשלים, בקשר אלקטרוסטטי ומונע את הקישור שלו לנוגדן IgG כאשר ה־pH נמוך (כפי שקורה בדרך כלל ברקמות מודלקות).

פירוק של נוגדני IgG

נוגדני IgG הם הנוגדנים הנפוצים ביותר בסרום ההומני ומשחקים תפקיד חיוני במלחמה נגד זיהומים באמצעות הפעלת מערכת המשלים. הפעלה זו נעשית באמצעות קישור בין ה־IgG (ושרשרת ה־Fc שלו) לבין תת־היחידה C1q, אופסוניזציה (סימון) של הפתוגן ופאגוציטוזה בתיווך קישור לרצפטורי Fcγ הנמצאים על הפאגוציט. כחלק מההתמודדות שלו עם מערכת המשלים, S. pyogenes מפריש 2 אנזימים עיקריים שמטרתם לפרק את הנוגדנים – IdeS/Mac-1 ו־EndoS.

IdeS/Mac-1 הוא ציסטאין אנדופפטידאז בגודל של 35 קילודלתון המצוי בקרב כל הזנים של S. pyogenes באחד משני אללים אפשריים. אנזים זה יכול ליצור אינטראקציה עם IgG שכתוצאה ממנה יתרחש ביקוע פרוטאוליטי באתר ספציפי, בין 2 שיירי גליצין (G236 ו־G237), הממוקם בחלק התחתון של השרשראות הכבדות של הנוגדן. תגובה זו יעילה מאוד ומביאה לעיכוב הקישור של מערכת המשלים לחיידק. מעבר לזה, הפירוק של נוגדני IgG על ידי IdeS/Mac-1 מוליד כמויות גדולות של חלקיקי Fab (ה"זרועות" של הנוגדן) הנעים בזרם הדם, שמסוגלים להיקשר מחדש לפני השטח של החיידק אך לא מסוגלים להפעיל את מערכת המשלים. חלקיקים אלו למעשה "תופסים" אתרי קישור על פני השטח של הפתוגן שיכלו לשמש נוגדנים תקינים שהיו מפעילים את מערכת המשלים, וכך מעניקים הגנה נוספת לחיידק.

EndoS הוא אנדוגליקוזידאז בגודל של 108 קילודלתון המבקע גליקן אליו קשורה חומצות האמינו אספרגין, המצוי בשרשראות הכבדות של נוגדן IgG הומני. במצב תקין, גליקוזילציה של שייר האספרגין (Asn-297) היא פעולה חיונית לצורך יצירת האינטראקציה עם רצפטורי Fcγ הממוקמים על פני הפאגוציט ולצורך הפעלת מערכת המשלים בתיווך של IgG. פעולתו של EndoS מונעת את התרחשות הגליקוליזה, ובכך מעכבת את הפעלת מערכת המשלים.

עיכוב יצירת קומפלקס MAC

ככלל, הדופן הפפטידוגליקנית העבה של חיידקים גראם־חיוביים מונעת ליזיס בתיווך של MAC (השלב הסופי של מערכת המשלים בו ממברנת הפתוגן מחוררת). למרות זאת, S. pyogenes מבטא חלבונים שבאפשרותם להפריע לאיסוף החלבונים המרכיבים את קומפלקס MAC. הדבר נעשה או בדרך ישירה – באמצעות האנזים SIC, או בדרך עקיפה – באמצעות ביטוי של חלבוני VnBPs.

SIC (ראשי תיבות של streptococcal inhibitor of complement) הוא חלבון בגודל של 31 קילודלתון הנקשר לקומפלקס החלבונים C5b67 (המורכב מ־C5b, C6 ו־C7) ומונע את קשירתו של החלבון C8, או נקשר לקומפלקס החלבונים C5b678 (המורכב מ־C5b, C6, C7 ומ־C8) ומונע את קשירתו של החלבון האחרון הדרוש – C9. בין כה ובין כה הוא מונע את יצירת הקומפלקס MAC.

חלבוני VnBPs (ראשי תיבות של vitronectin-binding proteins) הם חלבונים היודעים לקשור את הגליקופרוטאין ויטרונקטין, שמעכב את קשירתו של החלבון C9 ויצירת הקומפלקס MAC.

קישורים חיצוניים

ערכים שבהם תבנית בריטניקה אינה מתאימה
חיידקים אמיתיים
Firmicutes