וארפרין

וארפרין (באנגלית warfarin), שם מסחרי בישראל קומדין (coumadin) היא תרופה מעכבת קרישת דם (אנטיקואגולנטית) הניתנת לחולים בקבוצת סיכון לאירוע של קריש או תסחיף דם הגורם לחסימת עורק או וריד. לתרופה חלון תרפויטי צר מאוד ולכן יש לנטר את פעילות התרופה לעיתים קרובות ובזמנים קבועים על ידי בדיקת דם המודדת את קצב קרישת הדם, יש להתאים את מינון התרופה בהתאם לערכי הבדיקה. הבדיקה הנפוצה בישראל נקראת PT - prothrombin time בדיקה נפוצה אחרת נקראת INR - international normalized ratio.

התרופה גורמת לנטרול פקטורי קרישה המשתתפים במנגנון בניית קריש הדם: פקטורי הקרישה השונים (מסוג 2, 7, 9 ו- 10) אשר מסונתזים בכבד, עוברים תהליך של קרבוקסילציה באמצעות ויטמין K אשר גורם לשפעולם. התרופה וארפרין מעכבת את תהליך הקרבוקסילציה, וכתוצאה מכך גורמת לחוסר פעילות של פקטורים אלו. במקרים שה-INR הוא מעל 10 ויש סכנה לדימום, מטפלים במתן ויטמין K.

הווארפרין הוא גורם טרטוגני. נטילת התרופה בזמן הריון עלולה לגרום למומים בעובר.

השימוש בקומדין כרוך במגבלות רבות: קומדין דורש בדיקות דם שגרתיות כדי לבדוק את תפקודי הקרישה (אחת שבועיים שלושה שבועות), ומינון התרופה מותאם בכל פעם מחדש על פי תוצאות הבדיקות הללו. לקומדין יש אינטראקציות עם תרופות רבות אחרות ועם מזונות רבים, מה שמקשה על השימוש בתרופות נוספות במקביל וגורם למגבלות תזונתיות, לפיכך הוא לא נוח לשימוש.
מחקר בקרב 906 מטופלי כללית המטופלים בקומדין מצא כי על אף שאותם חולים נמצאים בפיקוח רופא המשפחה שלהם, כמחצית מהזמן הם לא היו מצויים בטווח התרפויטי הרצוי של INR 2-3. כשני שלישים מהחולים לא היו מאוזנים בצורה משביעת רצון לפי המחקר, ובעיקר נשים מבוגרות. הסיכון החמור ביותר בחולים המקבלים נוגדי קרישה הוא דימום. על מנת לחשב את מידת הסיכון לדימום בחולים אלה, נבנה סולם הערכה בשם HAS-BLED:
 H - יתר לחץ דם (Hypertension), לחץ סיסטולי מעל 160 מ"מ כספית, נקודה אחת.
 A - הפרעה (Abnormal) בתפקודי כליות (קראטינין מעל 2.6 מ"ג/ד"ל) או כבד (אנזימי כבד פי 3 מהנורמה), נקודה אחת לכל אחד.
 S - אירוע מוחי (Stroke) בעבר, נקודה אחת.
 B - אירועי דימום משמעותיים בעבר (Bleeding) או נטייה לדמם, נקודה אחת.
 L - היסטוריה של יותר מ-60% ערכי INR לא מאוזנים (Labile), נקודה אחת.
 E - גיל מעל 65 (Elderly), נקודה אחת.
 D - תרופות (Drugs) נוגדי טסיות או NSAIDS, או שימוש מופרז במשקאות אלכוהוליים, נקודה אחת לכל אחד.

היסטוריה
בתחילת שנות העשרים של המאה העשרים, פרצה מחלת בקר בצפון ארצות הברית ובקנדה. הפרות מתו מדימומים לא נפסקים עקב פציעות קלות מאוד ומדימומים פנימיים שנגרמו ללא סימן חיצוני או הסבר. ב-1921 וטרינר קנדי בשם פרנק שופילד (Frank Schofield) גילה כי הפרות ניזונו מתחמיץ עבש שהוכן מתלתן מתוק. שופילד גילה שמרכיב בעובש פעל כנוגד קרישה חזק מאוד. ב-1929 וטרינר אמריקני בשם ל. מ. רודריק (L.M. Roderick) הוכיח כי התהליך נגרם עקב חוסר בפרותרומבין מתפקד.

הרכיב בעובש שפעל כנוגד קרישה התגלה רק ב-1940 על ידי הכימאים מאוניברסיטת וויסקונסין קארל פאול לינק (Karl Paul Link) והרולד קמפבל (Harold Campbell). המרכיב הפעיל זוהה כנגזרת של קומרין, ‎4-hydroxycoumarin. בשנים הבאות התגלו וסונטזו עוד מספר רב של נוגדי קרישה דומים. נוגד הקרישה הראשון ששווק באופן מסחרי היה dicoumarol ב-1941. לינק המשיך בפתוח נוגדי קרישה חזקים יותר על בסיס קומרין ולבסוף פיתח ב-1948 את הווארפרין (מקור השם W.A.R.F - Wisconsin Alumni Research Foundation + הסיומת arin להדגשת הקשר ל -coumarin). הוואפרין פותח כרעל נגד מכרסמים.

מנגנון הפעולה המדויק התגלה רק ב-1978, ווארפרין מעכב את האנזים אפוקסיד רדוקטאז ובכך מפריע למטבוליזם של ויטמין K. מחקרים רפואיים על החומר החלו ב-1951, לאחר שניסיון התאבדות על ידי בליעה של ווארפרין הסתיים בהחלמה מלאה. התגלה שהוא נוגד קרישה עדיף על dicoumarol וב-1954 הוא אושר כתרופה נוגדת קרישה בבני אדם. אחד המשתמשים הראשונים בתרופה היה אייזנהאואר, נשיא ארצות הברית באותה תקופה שעבר התקף לב ב-1955.

סטראוכימיה 
קומדין מכיל מרכז סטריאו ומורכב משני אננטיומר. זה הוא racemate, כלומר תערובת של 1: 1 של ( R ) - ו-  S  - טופס:

נוגדי קרישה חדשים
בגלל הקשיים בטיפול בקומדין פותחו נוגדי קרישה חדשים (N.O.A.C - New Oral Anti Cuagulants ), הפועלים על ידי עיכוב פקטורים עיקריים בתהליך הקרישה: טרומבין (פקטור II) ופקטור Xa. בישראל מאושרים לשימוש 3 נוגדי קרישה חדשים:
 פרדקסה (דביגטראן), מעכב טרומבין ניתן פעמיים ביום.
 קסרלטו (ריברוקסבאן), מעכב פקטור Xa, ניתן פעם ביום. קסרלטו רשומה ומאושרת בישראל למניעת שבץ מוחי באנשים שאובחנו עם פרפור עליות. זו התרופה היחידה מבין נוגדי הקרישה החדשים הניתנת פעם אחת ביום בהתוויה של מניעת שבץ מוחי בחולים עם פרפור עליות, והראשונה הזמינה שנוטלים בצורה אוראלית, שפועלת כמעכב ישיר פקטור Xa (פקטור עשר פעיל) ולכן בדרך כלל ניתנת במינון יומי קבוע.
 אפיקסבן (אליקוויס), מעכב פקטור Xa, ניתן פעמיים ביום.

התרופות הללו מאושרות בישראל למניעת תסחיפים בחולים שאינם יכולים לקבל קומדין וסובלים מפרפור פרוזדורים שלא על רקע מסתמי ואין להם מסתמים מלאכותיים, עם CHADS2 מעל 3 וכן לאחר ניתוחי החלפת פרק ירך וברך.
היתרון בתרופות אלה הוא פשטות הטיפול בהן שאינו מצריך ניטור קבוע של INR. החיסרון הוא שאין עדיין בדיקה פשוטה לנטר את פעילותן וכן אין עדיין תרופה לטיפול בדימום הנגרם מפעילות יתר שלהן.
הקומדין הוכח כטרטוגן ולכן יש איסור מוחלט להשתמש בו בהריון. גם נוגדי הקרישה החדשים אסורים במתן בהריון כי אין מספיק נתונים על בטיחותן בהריון.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים

תרופות נוגדות קרישה