תסמונת קושינג

תסמונת קושינג (באנגלית: hyperadrenocorticism, Cushing's Syndrome) היא הפרעה אנדוקרינית הנובעת מהפרשה מוגברת של קורטיקוסטרואידים מקליפת בלוטת יותרת הכליה. הרופא המנתח הארווי קושינג דיווח על התסמונת בשנת 1932. זוהי תסמונת נדירה יחסית, וההיארעות שלה נעה בין 1-2:100,000 איש בשנה. 

קליפת בלוטת יותרת הכליה מפרישה הורמונים קורטיקוסטרואידים בתגובה לאותות שמקורם בהיפותלמוס ובבלוטת יותרת המוח. שיבוש בציר זה יכול להביא להפרשתם בעודף. חשיפת יתר להורמונים יכולה להיגרם גם עקב מינון יתר של נטילת קורטיקוסטרואידים כתרופה.

תסמונת קושינג מוגדרת כתסמונת הכוללת מספר ממצאים קליניים שונים והנגרמת כתוצאה מחשיפה כרונית לעודף של גלוקוקורטיקואידים ("סטרואידים")- מכל סיבה שהיא. 

התסמונת או ההפרעה האמורה יכולה להיות תלויה בהפרשה של ההורמון ACTH (הורמון אדרנוקורטיקוטרופי), ואז תיקרא ACTH-dependent (כלומר, יש עודף של הפרשת סטרואידים כתוצאה מהפרשת יתר של ההורמון הנ"ל, המופרש כתוצאה מאדנומה בבלוטת ההיפופיזה או ממקור אחר כגון סרטן), או תסמונת שאינה תלויה בהפרשה עודפת של ACTH, ואז תיקרא ACTH-independent (למשל, אדנומה בבלוטת האדרנל המפרישה סטרואידים, קרצינומה בבלוטת האדרנל, היפרפלזיה של בלוטות האדרנל או למשל טיפול ארוך טווח בסטרואידים. 

המונח "מחלת קושינג" (ולא תסמונת קושינג) מתייחס באופן ספציפי רק למצב אחד - בו יש הפרשה בעודף של ההורמון ACTH מבלוטת ההיפופיזה כתוצאה מאדנומה (סוג של גידול) בהיפופיזה.
 
דיאגנוזה - מבחן דיכוי דקסמתזון

אטיולוגיה 

באופן כללי, מרבית המקרים או הסיבה העיקרית לתסמונת זו, היא מתן של סטרואידים לטיפול במחלות שונות. מעבר לכך, תסמונת קושינג מחולקת בהתאם למחלות המביאות לעודף של סטרואידים המיוצרים אנדוגנית בגוף כמתואר להלן: 
 ברוב גדול (75%) של המחלות הללו התסמונת מתרחשת כתוצאה מאדנומה (לרוב, מיקרו-אדנומה שגודלה מילימטרים ספורים) בהיפופיזה המפרישה עודף של ACTH ("מחלת קושינג")- כפי שתיאר הרופא הארווי קושינג בשנת 1912.
 הפרשה של ACTH שאיננה מבלוטת ההיפופיזה קרויה "הפרשה אקטופית" ויכולה לנבוע למשל מסרטן. סוגי סרטן אשר מפרישים ACTH יהיו בעיקר מסוג סרטן ריאה אולם גם סרטן של בלוטת התימוס או סרטן הלבלב כמו גם סוגי סרטן אחרים אם כי באופן נדיר יותר. 

רק מיעוט מן המחלות (10%) מתאפיינות בהפרשת יתר של סטרואידים מבלוטת האדרנל שאינה תלויה ב- ACTH. להלן חלק מהסיבות לכך: 
 אדנומה של האדרנל מהווה את עיקר המקרים שאינם תלויים בהפרשת ACTH- גידול זה מביא להפרשה אנדוגנית של קורטיזול ונפוץ יותר אצל נשים. 
 קרצינומה של האדרנל היא יחסית סיבה נדירה יותר להפרשת סטרואידים באופן אנדוגני מבלוטת האדרנל. 
 סיבה נדירה נוספת הקשורה להפרשת סטרואידים אדרנלית היא היפרפלזיה (גדילה, התעבות) של בלוטות האדרנל. 
 מחלות נדירות שונות קשורות אף הן בייצור עודף של סטרואידים- כך למשל, במחלה הקרויה primary pigmented nodular adrenal disease, וכן בתסמונת מקון אולברייט- מחלות אלו קשורות במוטציות גנטיות המביאות להתבטאויות שונות לרבות עודף סטרואידים.

תסמינים קליניים 
מאחר שסטרואידים פועלים כמעט על כל תא בגוף, הרי שעודף בסטרואידים יכול לבוא לידי ביטוי במערכות שונות בגוף מבחינה פיזיולוגית, כאשר ההפרעות הבולטות הן ייצור גלוקוז בעודף ("גלוקונאוגנזה"), פירוק רקמות שומן ופירוק חלבון. להלן הסימנים העיקריים בתסמונת: 
 השמנה: עלייה במשקל, השמנה מרכזית (יותר בבטן, פחות בגפיים), פנים עגולות ("פני ירח"), רקמת שומן עודפת בגב ובצוואר האחורי (הנקראת גם buffalo hump). 
 עור: אדמומיות בפנים, עור דק ושברירי, נטייה להיפצע בקלות, סימני מתיחה ("סטריאות") סגולים, אקנה, הירסוטיזם (תשעורת גברית), היפרפיגמנטציה.
 עצם: אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס, אצל ילדים - בעיה בגדילה לגובה. 
 שריר: חולשת שרירים, מיופתיה של השרירים (בעיקר בשרירי הרגל העליונים).
 לב: יתר לחץ דם, בצקות, טרשת עורקים.
 סוכרת או אי סבילות לגלוקוז.
 הפרעה בשומני הדם ("דיסליפידמיה").
 מערכת המין: ירידה בליבידו, אל וסת.
 מערכת העצבים המרכזית: עצבנות, מצבי רוח, דיכאון, לעיתים הפרעות קוגניטיביות. במצבים חמורים תיתכן פסיכוזה. 
 מערכת החיסון והדם: עלייה בסיכון לזיהומים, עלייה ברמות תאי הדם הלבנים, ירידה ברמות האאוזינופילים, קרישיות יתר וסיכון מוגבר לפקקת ורידים עמוקה ולתסחיף ריאתי. 

בנוסף לכך, עודף של סטרואידים מביא להפרעה בבקרה ובפעולה של הורמונים אחרים. כך לדוגמה: 
 עודף של סטרואידים מביא לכך שהם פועלים בדומה להורמון אחר ("אלדוסטרון") ומביאים להפרשת יתר של אשלגן מהדם ואגירת נוזלים ונתרן. מצב זה מביא ליתר לחץ דם, לבצקות ולהיפוקלמיה, היות שיש להם תכונות הדומות להורמון זה כאשר הם נקשרים עם הרצפטור הספציפי. 
 עודף של סטרואידים מפריע גם לתהליכי בקרה אחרים ומביא לעיכוב של גונדוטרופינים (הורמונים האחראים על מערכת המין) וכתוצאה מכך לאל ווסת ולסממנים של היפוגונדיזם. 
 עודף סטרואידים מביא גם לעיכוב של הציר הפועל על בלוטת התריס, וכתוצאה מכך לירידה ברמות ההורמון TSH ולתת פעילות של בלוטת התריס.

אבחנה וטיפול 
מאחר שתסמונת קושינג יכולה להיגרם ממגוון של סיבות, חשוב לאבחן את הסיבה הנכונה ולתת טיפול רפואי בהתאם.
 השלב הראשון בטיפול במחלה הוא ביסוס האבחנה הקלינית שאכן מדובר בתסמונת קושינג, כלומר, חולה המתייצג עם סימנים קלאסיים הכוללים השמנה מרכזית, מיופתיה, סימני מתיחה, אל וסת, תשעורת יתר, הפרעה בגלוקוז בדם, יתר לחץ דם (דיאסטולי) ואוסטאופורוזיס. 
 על מנת לוודא את האבחנה הקלינית, יש צורך בתיעוד של הפרשת יתר של סטרואידים. לצורך כך ניתן לבצע איסוף שתן במשך 24 שעות על מנת למדוד את רמות הקורטיזול בשתן (רמות הקורטיזול אצל חולה יהיו גבוהות). לחלופין ניתן לבצע מבחן דיכוי דקסמתזון- שכולל מתן של סטרואיד (דקסמתזון) באופן חיצוני, אשר יביא לדיכוי ההפרשה של סטרואידים אנדוגניים בגוף - זאת היות שדקסמתזון מביא לירידה בהפרשה של ההורמון ACTH (בצורה של משוב שלילי על ההיפותלמוס ועל ההיפופיזה) וכתוצאה מכך לירידה בהפרשת סטרואידים אנדוגניים. המבחן מתבצע על ידי מתן 1 מ"ג של דקסמתזון בשעה 11 בלילה, ומדידת רמות הקורטיזול בבוקר – רמות קורטיזול גבוהות מצביעות על כך שיש ייצור עודף של סטרואידים בגוף שאינו מושפע ממתן סטרואידים באופן חיצוני. אופציה נוספת היא ביצוע מדידה של קורטיזול בחצות הלילה (ברוק או בדם), מתוך הנחה כי בלילה רמות הקורטיזול צונחות ועל כן רמות גבוהות יחשידו לעודף של סטרואידים. אם התוצאה עדיין אינה ברורה, ניתן לתת דקסמתזון למשך יומיים במינון נמוך יותר ולראות האם עדיין יש הפרשה עודפת של סטרואידים. יש להקפיד על מדידה נכונה ובמידת הצורך להפסיק תרופות מסוימות (למשל, גלולות למניעת היריון מעלות את רמות הקורטיזול ועלולות להביא למבחן חיובי). 
 אם יש רמות עודפות של קורטיזול כפי שנמדדו כאמור לעיל, יש צורך לבחון האם רמות אלו מופרשות כתוצאה מעודף בהורמון ACTH, או לא. במילים אחרות, יש צורך לבדוק האם רמות ACTH מוגברות (כלומר, מצב המצביע על סטרואידים המופרשים ביתר כתוצאה מהפרשה עודפת של ההורמון ACTH) או נמוכות (כלומר, מצב המצביע על סטרואידים המופרשים ביתר בלי קשר ל- ACTH, דהיינו מנגנון שאינו תלוי ב-ACTH). 
 רמות ACTH נמוכות: מגדירות מצב שאינו תלוי ב-ACTH. כלומר, הפרשה עודפת של סטרואידים ממקור של אדרנל. לצורך כך יש לבצע בדיקת הדמיה (CT) ללא חומר ניגוד של האדרנלים. אם רק אדרנל אחד מעורב, יש צורך בכריתת בלוטת האדרנל הספציפית, ואם מעורבות שתי בלוטות האדרנל, יש לכרות את שתיהן. 
 רמות ACTH גבוהות: מגדירות מצב התלוי ב-ACTH. מצב זה יכול להיגרם כאמור מהאדנומה בהיפופיזה המפרישה ACTH בעודף או ממצבים אחרים כגון סרטן. לצורך אבחנה מבדלת יש לערוך בדיקת MRI להיפופיזה כדי לאבחן גידול בהיפופיזה, וכן שני מבחנים נוספים על מנת להעריך מה מקור ההפרשה של ACTH. אלו הם "מבחן CRH" ו"מבחן העמסה במינון גבוה של דקסמתזון". העיקרון המתווה שני מבחנים אלו הוא העובדה כי אדנומה בהיפופיזה תגיב להורמונים חיצוניים כמו CRH (המעודד הפרשה של ACTH) או דקסמתזון (המפחית הפרשה של ACTH, אם ניתן במינונים גבוהים). זאת לעומת גידול במקום אחר בגוף, שאיננו מגיב למתן של הורמונים חיצוניים. מכאן, שמבחן CRH חיובי, הבא לידי ביטוי בעלייה של ACTH מעל רמה מסוימת (וכן עלייה ברמות קורטיזול), מרמז על גידול בהיפופיזה המפריש ACTH, כמו גם מבחן דקסמתזון חיובי, הבא לידי ביטוי בדיכוי הפרשה של קורטיזול לאחר מתן של דקסמתזון במשך יומיים במינון גבוה יחסית. אם תוצאות שני מבחנים אלו חיוביות, המטופל סובל ממחלת קושינג, כלומר מגידול בהיפופיזה, ויש לערוך ניתוח טרנס-ספנואידלי להוצאת הגידול. אם תוצאות שני מבחנים אלו שליליות, ככל הנראה מדובר בהפרשה אקטופית שמקורה מגידול, ויש לאתר את הגידול האמור ולהסירו. אם התוצאה איננה חד משמעית, יש לערוך מבחן אחרון נוסף הנקרא Inferior petrosal sinus sampling הבוחן את מידת הריכוז של ההורמון ACTH בקרבת ההיפופיזה לעומת רמותיו בדם. יחס גבוה מצביע על כך שמקור הבעיה בהיפופיזה, ויחס נמוך מרמז על כך שמקור הבעיה הוא בגידול המפריש ACTH. 

מלבד הטיפולים הניתוחיים כאמור לעיל, יש מקום לטיפול תרופתי במצבים בהם התסמינים הקליניים חריפים ויש צורך בדיכויים עד לניתוח. שתי תרופות שהראו יעילות בתסמונת קושינג הן metyrapone וקטקונזול אשר חוסמות סינתזה של סטרואידים. 

לאחר הסרה של גידול המפריש ACTH או גידול המפריש סטרואידים, נותר עיכוב על הציר היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל אשר עלול להימשך חודשים ואפילו שנים, ועל כן יש לדאוג לתחליפי סטרואידים בתקופה שלאחר הניתוח ולהוריד בהדרגה את מינונם.

תסמונת קושינג בבעלי חיים

התסמונת מופיעה גם בחיות מחמד. היא נפוצה בכלבים אך נדירה בחתולים. התסמונת נפוצה קצת יותר בנקבות אך לא באופן משמעותי והיא מופיעה בעיקר בכלבים מבוגרים מעל גיל תשע.
תסמונת קושינג כתוצאה משיבוש בפעילות בלוטת יותרת המוח היא הסיבה ל-80–85 אחוזים מתסמונת קושינג בכלבים. גורם זה מאפיין בעיקר, אך לא רק, כלבים מגזע קטן השוקלים פחות מ-20 ק"ג, כגון: פודל וביגל.
תסמונת קושינג כתוצאה מגידול בקליפת בלוטת יותרת הכליה היא הסיבה ל-15–20 אחוזים מתסמונת קושינג בכלבים. גורם זה מאפיין במידה שווה כלבים מגזע גדול וכלבים מגזע קטן, כגון: רועה גרמני, לברדור רטריבר וטרייר.
קושינג יאטרוגני מאפיין את כל בעלי החיים והוא אינו נפוץ. הוא מופיע במתן עודף קורטיקוסטרואידים לחיה המטופלת, למשל בטיפול יתר בתסמונת אדיסון.
גורמים נוספים אשר דווחו הם גידול בהיפותלמוס והפרשה של האק"ט ממקור אחר שאינו קליפת יותרת הכליה. גורמים אלה נדירים מאוד.

תסמונת קושינג אינה קשה בכלבים, היא מופיעה בגיל מאוחר ומתקדמת באיטיות. על פי רוב הבעלים אף ישייך את הסימנים לגיל החיה ולאו דווקא יבחין בקיומה. הסימנים הקליניים כוללים:
השתנת-יתר, צימאון-יתר ורעב מוגבר. האחרון נובע מהשפעה ישירה על מרכז הרעב במוח.
נפיחות בטנית בשל כבד מוגדל, שלפוחית השתן מוגדלת, היחלשות של שרירי דופן קיר הגוף, או שינוי חלוקת השומן בגוף. הכבד מוגדל משום שהקורטיקוסטרואידים מביאים לאגירת גליקוגן בכבד.
בעור ניתן לראות סימנים של קרחת, סידנת (משקעי סידן, זהו סימן נדיר) וגרד.
חולשת שרירים, ניוון של שרירים וחולשה כללית.
סימנים פחות נפוצים כוללים: ירידה בחשק המיני ומחזור לא תקין, תעוקה נשימתית, קשיון שרירים ושיתוק פנים.
סיבוכים משניים לתסמונת כוללים יצירת אבנים בדרכי השתן בשל הפרשת הסידן המוגברת, סוכרת כתוצאה מעמידות לאינסולין וסימנים עצביים אם יש גידול גדול ביותרת המוח.

בדיקות לרמות הורמון קורטיזול (הורמון קורטיקוסטרואידי) מסייעות באבחון התסמונת. ערכים גבוהים של קורטיזול שאינם נמוכים גם בערב יכולים להעיד על הפרשת יתר של קורטיקוסטרואידים.

מבחן דיכוי על ידי דקסמטזון יכול להבדיל בין תסמונת קושינג עקב שיבוש בפעילות בלוטת יותרת המוח לבין תסמונת קושינג אחרת. הדקסמטזון מדכא את פעילות בלוטת יותרת המוח. אם לאחר נטילתו רמות הקורטיזול נשארות גבוהות, ניתן להסיק שמקור הבעיה אינו בבלוטת יותרת המוח.

בדיקות נוספות אפשריות כוללות בדיקות דימות של בלוטת יותרת המוח, של יותרות הכליה ושל הריאות.
ספירת דם וביוכימיה: ניתן להבחין בעליה במספר טסיות הדם, עליה בשומנים ובכולסטרול בדם, שינוי במאזן האלקטרוליטים ועליה באנזימי כבד ובירידה ברמות הזרחן בדם בשל אובדן זרחן בשתן.
בדיקת אולטרה סאונד: בבדיקה ניתן להבחין בגידול אם הוא גדול דיו, בהגדלה של הכבד ובגרורות אם ישנן ואם הן גדולות דיין לאבחון. גידול ביותרת הכליה הוא על פי רוב חד צדדי ואינו סימטרי, במצב זה רואים שתי בלוטות כאשר אחת קטנה ונורמלית והשנייה גדולה ובעלת מופע שאינו אחיד. כאשר הגידול הוא ביותרת המוח יהיו שתי בלוטות יותרת הכליה אחידות וקטנות או מוגדלות במידה מעטה.
צילום רנטגן: בצילום ניתן להבחין בגדלה בכבד ובשלפוחית השתן וכמו כן בהסתיידות בבלוטת יותרת הכליה אם זו ישנה. לעיתים ניתן להבחין בגרורות בריאות.
טומוגרפיה ממוחשבת ובדיקת MRI מאפשרות זיהוי של כמחצית המקרים של גידול בבלוטת יותרת המוח.

מבחני מעבדה:

רוב המבחנים לזיהוי התסמונת בבעלי חיים אינם בעלי סגוליות גבוהה, לפיכך מבצעים אותם רק לאחר ביסוס חשד סביר לקיום התסמונת באמצעות כלי האבחון שצוינו לעיל ולפי המופע הקליני.
יחס קורטיזול לקראטינין בשתן. זהו מבחן רגיש בעל סגוליות נמוכה. רמת הקורטיזול מושפעת מלחץ ולכן לרוב עורכים אותו על שתן שנדגם על ידי הבעלים בבית כדי למנוע הטיה של התוצאה.
מבחן דיכוי על ידי דקסמטזון במינון נמוך. המדידות נעשות לאורך שמונה שעות. דקסמטזון מדכא הפרשת קורטיזול בכלבים בריאים באמצעות מנגנון של היזון חוזר שלילי, מאחר שההפרשה בחלק מהכלבים החולים היא בלתי תלויה, לא נראה בהם ירידה ברמת הקורטיזול בעקבות המתן שלו. מבחן זה מסייע בהבחנה בין סוגים שונים של תסמונת קושינג. זהו מבחן רגיש בעל סגוליות נמוכה וחשוב לא להלחיץ את החיה בעת הבדיקות שכן זו יכולה להטות את התוצאה.
מבחן עירור באמצעות האק"ט. מבחן זה אינו רגיש והוא בעל סגוליות נמוכה. הוא פשוט ומהיר לביצוע ומשמש על פי רוב למעקב בזמן טיפול ולזיהוי מקרים של תסמונת קושינג מחמת טיפול.

טיפול
תסמונות קושינג יאטרוגניות מטופלות בשינוי מינון התרופות או בהפסקת נטילתן.

הטיפול בתסמונת קושינג עקב גורמים פנימיים מכוון ליותרת המוח או ליותרת הכליה. הסרת הרקמות הבעייתיות או הריסתן בעזרת הקרנות מפחיתות את רמות הקורטיקוסטרואידים. אם שתי יותרות הכליה מוסרות בניתוח, מקבלים החולים הורמונים מלאכותיים. טיפול שמרני בעזרת בתרופות מדכאות יצור קורטיזול נחשב לבעל אפקט מוגבל.

טיפול וטרינרי
טיפול רפואי: התרופה הקלאסית בשימוש היא ליזודרן. זוהי נגזרת של DDT אשר הורסת את רוב רקמת יותרת הכליה. בכלבים עם גידול בבלוטת יותרת המוח רקמת בלוטת יותרת הכליה רגישה יותר ונהרסת בקלות רבה יותר מבכלב בריא. הטיפול ניתן במינון גבוהה עד שנצפית הקלה בסימנים הקליניים ואז מפחיתים את המינון. תופעת לוואי נפוצה של הטיפול הזה היא יצירת מצב הפוך לתסמונת קושינג שהוא תסמונת אדיסון. בתסמונת אדיסון קל יותר לטפל.

תרופה נוספת המשמשת בטיפול היא טרילוסטן אשר פוגעת בייצור הסטרואידים. לתרופה זו השפעה זמנית ואין לה תופעות לוואי משמעותיות. היא נחשבת טובה ובטוחה יותר לטיפול אך בהפסקת הטיפול ישובו סימני תסמונת קושינג תוך כ-12 שעות.
ניתוח: הסרת הגידול בניתוח נעשית בהתאם למקום הגידול. גידולים ביותרת הכליה מגיבים פחות טוב לטיפול התרופתי והם גם קלים יותר להסרה מגידולים בבלוטת יותרת המוח. גידולים בבלוטת יותרת המוח מוסרים באופן שגרתי בבני אדם. בכלבים קשה יותר לזהות את הגידול ויש צורך בהסרת כל בלוטת יותר המוח אשר מלווה בסימנים קליניים קשים ומחייבת מתן חיצוני של ההורמונים השונים המופרשים על ידי בלוטה זו. לפיכך, הסרת גידולים מיותרת המוח אינם מעשיים כל כך. כאשר יש גידול ביותרת המוח ניתן עם זאת להסיר את שתי בלוטות יותרת הכליה ובכך לבטל את השפעת הגידול הראשוני. התוצאה היא היעלמות תסמונת קושינג והופעת תסמונת אדיסון קשה. הטיפול בתסמונת אדיסון הוא יעיל יותר אך זהו מצב מסכן חיים, בעוד שתסמונת קושינג איננה כזו, ולכן טיפול זה אינו מומלץ על פי רוב.

כאשר הגידול הוא ביותרת הכליה ניתן להסירו. זהו ניתוח מורכב עם אחוזי תמותה גבוהים למדי והוא מבוצע מאחר שהטיפול התרופתי אינו כל כך יעיל במצב זה. אם אין גרורות והניתוח נחל הצלחה סיכויי השרידות של הכלב יהיו טובים.

ראו גם
תסמונת אדיסון
מתירפון
 The European Register on Cushing's Syndrome
(https://web.archive.org/web/20081120192605/http://www.pituitarysociety.org/public/specific/cushing/cushings.pdf Patient information] (English]

לקריאה נוספת
 רוברט ברקוב (עורך ראשי), מרק, המדריך הרפואי השלם לבית ולמשפחה, כנרת זמורה ביתן דביר, 2002. עמ' 714–715

קישורים חיצוניים

תסמונת קושינג באתר כמוני

הערות שוליים

הפרעות בבלוטות אנדוקריניות
מחלות בעלי חיים
מחלות נדירות
קושינג