נוגדי דיכאון טריציקליים

נוגדי דיכאון טריציקליים וטטרהציקליים (באנגלית: TCA - TriCyclic Antidepressant) הם תרופות נוגדות דיכאון מהדור הישן, אשר שווקו בין 1950-1960. כיום ידוע כי תרופות אלו יעילות גם במצבים של הפרעת פאניקה, הפרעת חרדה מוכללת - GAD, הפרעת דחק פוסט-טראומטית והפרעה טורדנית-כפייתית. כמו כן קיימת אינדיקציה (סימן) לטיפול בתרופות אלו בתסמונות כאב שונות. תחילת השיווק של נוגדי דיכאון מסוג SSRI, כגון פרוזאק ודומיו, הפחיתה בחדות את המרשמים לתרופות מסוג TCA, אולם הן עדיין משמשות במגוון של תסמינים ומחלות. תרופות אלו כוללות, בין היתר, את התרופות הבאות: קלומיפרניל (מרוניל), דסיפרמין, דוקספין, פרוטריפטילין ועוד.

פרמקולוגיה 

רמות השיא של התרופות בדם מגיעות תוך 2–8 שעות ממועד נטילתן, וזמן מחצית החיים נע בין 10 ל-70 שעות. לתרופה פרוטריפטילין (שם מסחרי - vivactil) יש זמן מחצית חיים ארוך יחסית לשאר. עובדה זו מאפשרת לתרופות אלו להינטל אחת ליום. נחוצים כחמישה עד שבעה ימים לצורך הגעה לשיווי משקל בדם. 
תרופות מסוג TCA עוברות מטבוליזם בכבד על ידי ציטוכרום P450. אינטראקציות תרופתיות יכולות לנבוע כתוצאה מתחרות על האנזים CYP 2D6 בין תרופות אלו לתרופות אחרות, וכתוצאה מכך להעלות ריכוז תרופות אלו בדם בחלק מן המקרים. 

תרופות מסוג TCA חוסמות את הנשאים (טרנספורטרים) לנוראדרנלין (נוראפינפרין) וסרוטונין, ובכך מעלות את הריכוז של מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים) אלו במרווח הסינפטי. כל תרופה שונה באפיניות (זיקה) שלה לנשאים הללו: למשל, קלומיפרניל היא הסלקטיבית ביותר לסרוטונין, ודסיפרמין היא הסלקטיבית ביותר לנוראדרנלין. העלאת הרמות של סרוטונין ונוראדרנלין מביאה לירידה בסף הדיכאון ולהפחתת חרדה. 

בנוסף, תרופות אלו פועלות באופן אנטגוניסטי (התנגדותי) על קולטנים (רצפטורים) מוסקרינים של אצטילכולין, היסטמין, וקולטנים אדרנרגיים (אדרנורצפטורים) מסוג a1 ו- a2. השפעות משניות אלו, הן ההשפעות אשר מכתיבות את פרופיל תופעות הלוואי של כל תרופה, על פי מידת ההשפעה האנטיכולינרגית או, למשל, אנטיהיסטמינרגית שלה. התרופה דוקספין היא בעלת הפעילות האנטיהיסטמינרגית הגבוהה ביותר. תופעות הלוואי המקושרות לפעולה על קולטנים אלו הן עצירות, סדציה (טשטוש) וכן יובש בפה, אשר מתרחשות בתדירות נמוכה יותר בתרופות מסוג SSRI, אולם מצד שני, תרופות מסוג SSRI מקושרות יותר לפגיעה בחשק המיני, עלייה משמעותית במשקל ובעיות בשינה, לעומת תרופות מסוג TCA.

אינדיקציות 
האינדיקציות למתן התרופות מסוג TCA הן אותן האינדיקציות למתן של SSRI, אשר במידה רבה החליפו את הטיפול ב- TCA. תרופות מסוג TCA, עם זאת, משמשות כאלטרנטיבה טובה עבור אנשים שאינם יכולים לשאת את תופעות הלוואי המקושרות לתרופות מסוג SSRI. 

 הפרעת דיכאון מג'ורי: הטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי תוך כדי האפיזודה הדיכאונית וכמתן פרופילקטי הוא אינדיקציה עיקרית לשימוש ב- TCA. במקרים בהם הדיכאון הוא חלק מהפרעה דו־קוטבית, מומלץ להעדיף נוגדי דיכאון אחרים, בעיקר מסוג SSRI או בופרופיון, היות שלתרופות מסוג TCA קיימת נטייה להפוך למצב מאני. במצבים המערבים פסיכוזה, יש לשלב תרופות אנטי פסיכוטיות. 

 הפרעת אימה עם אגורפוביה: אימיפרמין היא התרופה מסוג TCA שנחקרה באופן נרחב לגבי יעילותה בהפרעה מסוג זה, אולם גם נוגדי דיכאון טריציקליים אחרים יעילים בטיפול. יצוין כי בתחילת הטיפול לתרופות מסוג TCA יש נטייה להגביר חרדה במקום לשככה, ולכן מומלץ כי הטיפול יחל במינון נמוך יחסית. כמו כן, ניתן להשתמש כהרגעה בבנזודיאזפינים בתחילת הטיפול ולאחר מכן להפסיק את השימוש בהם. 

 הפרעת חרדה כוללנית מסוג GAD: ברוב המקרים, הטיפול המועדף הוא דוקספין, אם כי נמצא שאימפרמין יעיל גם כן. 

 הפרעה טורדנית-כפייתית: הפרעה זו מגיבה היטב לטיפול בקלומיפרמין. ניתן לראות שיפור בתסמינים תוך שבועיים עד ארבעה שבועות, אולם ירידה בסימפטומים ממשיכה במהלך ארבעה-חמישה חודשים ראשונים לטיפול. לבד מקלומיפרמין, אין תרופה ממשפחת ה- TCA אשר מותווית להפרעה זו. 

 כאב: תרופות ממשפחת ה- TCA ניתנות באופן רחב לשימוש בכאבים כרוניים נוירופתיים וכתרופה מניעתית נגד כאבי ראש מסוג מיגרנה. התרופה המשמשת ביותר לצורך התוויה זו היא אמיטריפטילין. במהלך הטיפול בכאב, המינון הנרשם הוא לרוב נמוך יותר מהמינון הנהוג במצבים של דיכאון- כך למשל, מינון של 75 מ"ג אמיטריפטילין יכול להיות יעיל כטיפול לכאב. 

 הפרעות נוספות: מצב של אנאורזיס (אי שליטה על השתנה בילדות) מטופל לרוב על ידי אימיפרמין. כיבים בקיבה לעיתים מטופלים על ידי דוקספין, אשר כולל השפעה אנטיהיסטמינרגית מובהקת. אינדיקציות נוספות למתן תרופות מסוג TCA כוללות נרקולפסיה, הפרעת סיוטי לילה ותסמונת פוסט טראומתית, וכן מצבים שונים נוספים.

תופעות לוואי 

לתרופות ממשפחת ה- TCA יש מגוון תופעות לוואי, כאשר נטילת יתר של התרופות עלולה להיות קטלנית. תופעות הלוואי העיקריות כוללות תופעות לוואי אנטיכולינרגיות, תת-לחץ דם, פרכוסים וסדציה. 

 תופעות לוואי פסיכיאטריות: תרופות אלו יכולות להביא למצב של מאניה, אם ניתנות לחולים באפיזודה דיכאונית שהם חולים עם הפרעה דו־קוטבית. לעיתים תרופות אלו יכולות להביא להחרפה פסיכוטית אצל אנשים מסוימים. ברמות גבוהות בדם האפקטים האנטיכולינרגיים של התרופה, שיידונו בהמשך, עלולים להביא לבלבול או לדליריום. מטופלים הסובלים מדמנציה הם פגיעים יחסית להתרחשות מצב זה. 

 תופעות לוואי אנטיכולינרגיות: כוללות יובש בפה, עצירות, ראייה מטושטשת, דליריום ואצירת שתן. אין לתת תרופה מסוג TCA במצבים בהם יש גלאוקומה צרת זווית, ויש להעדיף שימוש ב- SSRI במקום. 

 תופעות לוואי לבביות: כוללות טכיקרדיה, השטחה של גלי T באק"ג, הארכת מקטע QT וירידה במקטע ST. מאחר שהתרופות מאריכות את זמן ההולכה, השימוש שלהן אסור אצל חולים עם בעיות הולכה. במצבים של מחלות לב, יש להתחיל ראשית בתרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRI או נוגדי דיכאון חדשים אחרים, טרם השימוש בתרופות מסוג TCA. כל התרופות מסוג TCA עלולות להביא למצב של טכיקרדיה אשר נמשך חודשים והוא אחת מהסיבות השכיחות ביותר להפסקת התרופה, בעיקר אצל מטופלים צעירים. אין לתת טיפול משולב בנזעי חשמל ובתרופות מסוג TCA לאור הסיכון לתופעות לוואי לבביות חריפות. 

 תופעות לוואי אוטונומיות: תת לחץ דם אורתוסטטי הוא תופעת הלוואי הקרדיווסקולרית הנפוצה ביותר בשימוש בתרופות אלו, וזיה הסיבה הנפוצה ביותר להפסקת נטילת התרופה. זה יכול להביא לנפילות ולפציעות אצל מטופלים הנוטלים אותן. התרופה אשר הכי פחות מביאה לתופעת לוואי זו היא נורטריפטילין. תופעות לוואי נוספות כוללות הזעה, פעמת והעלאת הדופק. במקרה ומתוכנן ניתוח כלשהו יש להפסיק את השימוש ב- TCA מספר ימים לפני הניתוח לאור נטייה לאפיזודות של יתר לחץ דם במהלך הניתוח. 

 ישנוניות: זוהי תופעת לוואי שכיחה, אשר לעיתים יכולה להועיל במקרים בהם קיימות בעיות שינה. ההשפעה הסדטיבית שיש לתרופות אלו נובעת מפעילותן האנטיכולינרגית והאנטיהיסטמינרגית. התרופות שהכי פחות מביאות לסדציה הן פרוטריפטילין ודסיפרמין.

 תופעות לוואי נוירולוגיות: התרופות עלולות להביא לרעד קל במקומות שונים בגוף. תופעות לוואי נדירות יותר כוללות נימול או אטקסיה. התרופה אמוקספין מיוחדת בכך שהיא עלולה להביא לסימנים פרקינסוניאניים כגון אקתיזיה או לעיתים דיסקינזיה. תרופה זו גם עלולה לגרום לתסמונת נוירולפטית ממאירה במצבים נדירים. חלק מן התרופות מורידות את סף הפרכוס, עם זאת כקבוצה, תרופות שהן TCA הן בעלות סיכון נמוך יחסית לגרום לפרכוסים, למעט אצל חולים המועדים יותר לפרכוסים כגון חולי אפילפסיה. 

 תופעות אלרגיות והמטולוגיות: בחלק מן המקרים עלולת להיות פריחות. תופעות כגון אגרנולוציטוזיס, לויקוציטוזיס, לויקופניה ואאוזינופיליה הן נדירות. עם זאת, אדם המתלונן על כאב בגרון או חום במהלך החודשים הראשונים של הטיפול בתרופות אלו, חייב לדווח על כך מיידית לצורך בדיקת ספירת דם. 

 כבד: עליה קלה באנזימי כבד יכולה להתרחש בשימוש בתרופה. בכ- 0.1% עד 1% מהמקרים עלולה להיווצר הפטיטיס מסכנת חיים (פולמיננטית) ויש להפסיק מיידית את הטיפול בתרופה. 

 תופעות לוואי נוספות כוללות עליה קלה במשקל, גינקומסטיה ואמנוריאה וכן בחילות והקאות. התרופה אמוקספין, שיש לה השפעה אנטי דופמינרגית, כוללת תופעות לוואי נוספות המיוחסות להשפעה זו כגון היפרפרולקטינמיה, אימפטונטיות, גלקטוריאה ואנאורגזמיה.

אינטראקציות בין תרופתיות 

 אין לקחת תרופות מסוג TCA במהלך השבועיים הראשונים שלאחר מתן תרופות מסוג MAOI. 

 תרופות מסוג TCA יכולות להביא לחסימה של רצפטורים עליהם פועלות תרופות נגד יתר לחץ דם ובפרט פרופרנולול וקלונידין. 

 מתן משולב של תרופות אנטי פסיכוטיות א-טיפיות ותרופות מסוג TCA מגדיל את ריכוזן בפלסמה (של שני סוגי התרופות). 

 גלולות למניעת הריון עלולות להביא לירידה ברמות תרופות TCA בדם, כמו גם ניקוטין וחומרים נוספים. 

 מתן משולב של תרופות ספציפיות מסוג SSRI עם תרופות מסוג TCA יכול להביא לעליה בריכוז תרופות מסוג TCA בדם, לעיתים פי שלושה עד ארבעה.

מינון והנחיות כלליות 
מטופלים המתעתדים ליטול תרופות מסוג TCA צריכים לעבור בדיקות פיזיקליות ובדיקות מעבדה באופן רוטיני. ניתן להתחיל בכל התרופות מסוג TCA (מלבד פרוטריפטילין) במינון שהוא 25 מ"ג ליום ולהעלותו בהדרגה. באופן כללי יש לנסות ולהימנע לתת תרופות מסוג TCA לילדים, אלא כמוצא אחרון. הפסקת התרופה נעשית בהדרגתיות, כדי למנוע תופעת ריבאונד הכוללת הזעה, כאבי בטן, כאבי ראש, כאבי צוואר והקאות.

מנת יתר של נוגדי דיכאון טריציקליים עלול להביא להרעלה וידרוש טיפול.

מינון יתר 
מינון יתר של תרופות מסוג TCA עלול להיות קטלני ולהביא למוות. אין לתת מרשם של התרופות מעבר לשבוע, כדי להקטין את הסיכון לניסיון התאבדות. אמוקספין מקושרת יותר משאר התרופות הטריציקליות למוות במינון יתר. סימפטומים של מינון יתר כוללים אגיטציה, דליריום, פרכוסים, הרחבת אישונים, הפרעות קצב לבביות ומצבים מסוכנים נוספים.

קישורים חיצוניים

הערות שוליים 

תרופות
תרופות נוגדות דיכאון