צליאק

צֶלְיָאק (דַּגֶּנֶת, בעבר נקראה כָּרֶסֶת; באנגלית: Coeliac או Celiac) היא מחלה אוטואימונית הנובעת מרגישות לגליאדין (Gliadin) גליקו-פרוטאין (חלבון מורכב עם סוכר), המרכיב, יחד עם חלבון נוסף בשם גלוטנין, את הגלוטן המצוי בדגנים מסוימים, כגון חיטה, שעורה ושיפון. בשיבולת-שועל יש חומר קרוב לגלוטן שחלק קטן מחולי הצליאק אינם יכולים לאכול גם אותו.

תאי מערכת החיסון של חולי צליאק מזהים בטעות את הגליאדין שנספג בתאי הדופן הפנימית של המעי הדק כגוף זר, פתוגני, תוקפים את תאי המעי, וגורמים בכך להפרעה בספיגת מזון. אם הבעיה לא מאובחנת, עלול הדבר לגרום לתסמינים ולסיבוכים שונים.

בחיטה מהווה הגלוטן עד 80% מהחלבון שבגרעין, והוא האחראי לאלסטיות של עיסת הבצק ולכך שהשמרים יכולים בתסיסתם להתפיח את העיסה. הגלוטן בגרעין מעורב בעמילן והוא ממוקם מבחינה בוטנית באנדוספרם - רקמה טריפלואידית המספקת מזון לגרעין במהלך גדילתו.

בשל היות תסמיני המחלה בלתי ספציפיים (ראו בהמשך), מעריכים כי השיעור האמיתי של חולים במחלה גבוה בהרבה משיעור החולים המאובחנים (כ-1% מכלל האוכלוסייה). הטיפול היחיד המבטל את כל התסמינים (אך אינו מרפא את המחלה), הוא הימנעות קפדנית מאכילת מזונות המכילים גלוטן.

גורמי המחלה
גורמי המחלה טרם הובהרו לגמרי אך ידוע כי היא קשורה לנטייה גנטית מסוימת (ראו בהמשך). מחקר מ-2005 העלה כי המחלה מתפתחת במקרים רבים כאשר רקמות הלימפה Peyer’s patches שבתחתית המעי הדק אינן מתפקדות כראוי, ובעקבות כך secretory immune-globulin A המנטרל בדרך כלל את השפעת הגלוטן, אינו מופרש או שמופרש בכמות שאינה מספקת. המחקר מנסה לקשור לבעיות בהפרשת sigA גם מחלות כרוניות אחרות כמו מחלת קרוהן (Crohn), אסתמה ועוד. מסקנת המחקר היא שהגלוטן מזיק, אך רוב בני האדם מוגנים מפניו. מצד שני, הרוב המוחלט של הרופאים סבור כי תאוריה זו אינה מבוססת עדיין.

ישנם מחקרים הטוענים שגם הגלוטנין, המעניק לעיסת הבצק את היציבות בזכות מבנה מולקולרי של רשת תלת-ממדית, ולא רק הגליאדין, מכיל רכיבים המזיקים לחולי הצליאק.

ישנן השערות כי הגורם המעודד את התפרצות המחלה הוא פתוגן מסוים, ככל הנראה נגיף, ויש המוסיפים גם לחצים נפשיים.

היסטוריה
שמה הלועזי של המחלה צליאק, מקורו במילה היוונית קוליאקוס (koiliakos (κοιλιακός, שפירושה "של הבטן", ובהשאלה – כאבי בטן.
בעברית נקראה במקור המחלה "כרסת" בהתבסס על אחד מתסמיניה הקלאסיים של המחלה הבטן הנפוחה, בעיקר אצל ילדים. בשלהי 2010 שונה שמה של המחלה לדגנת, בעקבות פנייה של עמותת צליאק בישראל.

הראשון שתיאר את המחלה וטבע את שמה היה הרופא היווני הקדום גלנוס. ב-1888 הרופא הבריטי סמואל גי (Samuel Jones Gee, 1839-1911) תיאר את המחלה ביתר פירוט. ד"ר גי המליץ על תפריט נטול עמילן כתרופה יחידה למחלה. ב-1908 הרופא האמריקני כריסטיאן ארצ'יבלד הרטר (Christian Archibald Herter) המליץ לחולים במחלה לאכול רק חלבונים ושומנים ולהימנע מפחמימות. בספרות הרפואית נוסף אז למחלה השם Gee-Herter´s disease על שם הרופאים גי והרטר.

ב-1918 המליץ רופא הילדים פרדריק סטיל  לחולים להימנע מאכילת לחם. החל משנת 1936 התנהל מחקר בבית החולים לילדים ג'וליאנה, במסגרת עבודת התיזה של ווילם דיקה (Willem Dicke), אז סטודנט הולנדי לרפואת ילדים נחקרה ההשפעות הדיאטטיות על ילדים חולי צליאק וההשפעה על עקומות הגדילה שלהם. במחקרו שפורסם ב-1941 סיפר דיקה כי נחל הצלחה בטיפול בילדים על ידי דיאטה ללא לחם וקמח. המניע למחקרו היה המחסור במרכיבים שהומלצו במחקרים קודמים, דבר אשר דרש מהחוקרים לבודד באופן טוב יותר את המזונות שפוגעים בבריאות החולים. הצוות הרפואי ודיקה שמו לב לכך שילדים חולי צליאק שלא אכלו לחם או מוצרי חיטה אחרים הראו שיפור בתסמיני המחלה, תובנה זו התחזקה במהלך הרעב בהולנד בחורף 1944-1945 במהלכו היה מחסור רב במקורות מזון שונים. מחקרו נתמך במחקר מקביל בראשות שרלוט אנדרסון הבריטית, שהעלה כי עמילן וחומרים אחרים בקמח אינם מזיקים, אלא רק הגלוטן.

בשנות ה-60 גילה החוקר האמריקני רובין (Rubin) וחוקרים נוספים בארצות הברית, את הביופסיה של המעי הדק כאמצעי אבחון ראשי למחלה, המשמש עד היום. החל משנת 2007 בארצות הברית הוכרז 13 בספטמבר כיום המודעות למחלת הצליאק.

אבחון
למחלת הצליאק פנים רבות (המחלה אף מכונה בשל כך "מחלת אלף הפנים"), ולעיתים היא אף חסרת ביטוי קליני כלשהו. כאשר המחלה מופיעה בצורתה הקלאסית (ראו בהמשך), קל לזהותה, אך ברוב המקרים המחלה מופיעה בצורות שונות, וקשה לאבחן אותה. חלק מהמאמרים נוקבים ביחס של 1:10 בין החולים המאובחנים לחולים שאינם מאובחנים, מכאן שהמקרים המאובחנים הם רק קצהו של הקרחון, ולכן חולים רבים הלוקים במחלה אינם יודעים זאת. כיום, עקב עליית המודעות למחלה, מתגלים יותר ויותר חולים בגיל מבוגר וסביר להניח כי הם חולים במחלה זו תקופה ארוכה.

לחולים במחלה זו אובחנה רמה נמוכה של כוליציסטוקינין.

תסמינים קלאסיים
יש סימפטומים רבים המופעים, מביניהם נפיחות בטן המלווה בכאבים, בחילות, הקאות ויציאות שלשוליות מרובות, חיוורות ומצחינות במיוחד. במקרים קשים יותר אם המחלה מופיעה בגיל צעיר, הפרעות הגדילה והתפתחות. בבדיקות המעבדה שכיח לזהות אנמיה מחסר ברזל, המתבטאת בחיוורון ועייפות כרונית.

נשים חולות צליאק שאינן נמנעות מגלוטן סובלות מאי פריון, הפלות חוזרות ולידות מוקדמות של ילודים בעלי משקל לידה נמוך. כמו כן צליאק שלא טופל במשך שנים רבות, מעלה את הסיכון לפתח סרטן לימפומה של תאי T וסרטן המעי הדק.

ביופסיה
הדרך הכמעט-ודאית היחידה כיום לאבחון המחלה היא באמצעות ביופסיה של המעי הדק באמצעות אנדוסקופיה. בדיקה היסטולוגית של הביופסיה מגלה צלקות וניוון של סיסי המעיים (villi intestinales) – מבנים זעירים דמויי שערות היוצאים מדופן המעי שתפקידם להגדיל משמעותית את שטח הפנים של המעי כדי לשפר את יעילות ספיגת החומרים המזינים. ישנו מספר זעום של חולי צליאק המגלים תופעות פיזיולוגיות אחרות (ראו הרחבה) ולכן הביופסיה קשה לזיהוי במקרים אלה. מקרה נוסף שבו ביופסיה לא תעזור היא לאחר דיאטה ארוכה ללא גלוטן. הקישורית הזו מצביעה על שנתיים דיאטה כזמן ממוצע להחלמה של רקמת המעי. לאחר זמן זה, או במקרה של ילדים שגדלו מגיל צעיר ללא גלוטן, לא ניתן לסמוך על הביופסיה ולא על בדיקת נוגדנים בדם, ולכן בדיקת צליאק חוזרת תתבצע באמצעות בדיקה גנטית (ראו בהמשך) או - במקרים מסוימים – אף תתבצע "דיאטת גלוטן" של אכילת גלוטן למספר חודשים ולאחריה בדיקות דם וביופסיה.

בדיקות גנטיות
בתוך קבוצת הגנים הידועה בשם אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים, שהיא עצמה חלק ממשפחת הגנים MHC (משפחה המונה למעלה מ-200 גנים בכרומוזום מס' 6), קיימים שני גנים הקשורים לצליאק, בשמות HLA DQ2 ו- HLA DQ8. במידה ששני הגנים הללו אינם נמצאים בבדיקה, כמעט וודאי שהחולה אינו סובל מצליאק. אך הימצאות אחת מהן או שתיהן, היא רק תנאי חלקי שלא מספיק לאבחון המחלה, מאחר שהן מופיעות גם אצל כ־30% מהאוכלוסייה שאינה סובלת מצליאק. במילים אחרות, בדיקת HLA לאבחון צליאק יעילה כדי לשלול את המחלה, אך אינה מספיקה לאבחון חיובי. הבדיקה מבוצעת כיום גם בישראל.

בדיקות נוגדנים בדם
נוגדני גליאדין מסוג IgA:

בתחילת שנות ה-80 של המאה ה-20 התפתחה השיטה למדידת רמת נוגדני (Immunoglobulin) הגליאדין (מסוגים IgA, IgG) כמדד אבחוני לצליאק. לאחר מספר מחקרים התברר כי שיטה זו אינה מהימנה מאחר שהתגלה כי לאנשים רבים יש נוגדן לגליאדין אף שאינם סובלים מצליאק. השיטה שוכללה לבדיקת נוגדני גליאדין מסוג IgA בלבד (לעומת IgG) מאחר שהם נפוצים יותר אצל חולי צליאק. מצד שני, גם בדיקה זו אינה מהימנה לגמרי מאחר שלאנשים רבים (כ-1 מתוך 700) חסרים מלידה נוגדנים מסוג IgA. לסיכום - באוכלוסייה ללא חסך IgA הבדיקה נחשבת אמינה יחסית, ובמקרה שאין תופעות מחשידות נוספות היא מחייבת ביופסיה רק בממצא חיובי.

נוגדני אנדומיזיום ונוגדני טרנסגלוטאמינאזה:

החל משנת 1984 נמצא שיש קשר מובהק בין נוגדני אנטיגן בשם אנדומיזיום (endomysium) לבין מחלת הצליאק, ולאחר שנים נמצא שגם האנטיגן טרנסגלוטאמינאזה (transglutaminase) גורם להיווצרות נוגדן זהה. לא ברור מה טיב הקשר בין הגלוטן או הגליאדין לבין שני האנטיגנים הללו. כמו בבדיקה הקודמת, הבדיקה נחשבת אמינה יחסית בנוגדנים מסוג IgA בלבד.

טיפול

הטיפול היחיד המבטל את כל התסמינים (אך אינו מרפא את המחלה), הוא הימנעות קפדנית מאכילת מזונות המכילים גלוטן. די בכמויות זעירות של גלוטן (מעל 20 חלקים למיליון) ליצירת הנזק הבריאותי. כסיוע לחולי צליאק, תוויות של מוצרי מזון בישראל המכילים גלוטן מציינות זאת במפורש, על אף שיש בעייתיות רבה בנושא זה. חברות מזון מסוימות בארץ נוטות לסמן את כל מוצריהן בתווית "עשוי להכיל גלוטן". בדרך זו הן פוטרות את עצמן מאחריות אם המוצר הכיל גלוטן בטעות.

למרות זאת, לעיתים קשה להקפיד על הימנעות מוחלטת מגלוטן; לעיתים מזונות שאמורים להיות נטולי גלוטן מכילים בטעות כמויות קטנות של החלבון. בנוסף, שמירה על דיאטה קפדנית לאורך כל החיים אינה קלה עבור אנשים רבים. מצד שני, מגבלה זו אינה מפריעה להתפתחות ולגדילה מאחר שלכל מוצרי החיטה יש תחליפים תזונתיים (כרבע מאוכלוסיית העולם, בעיקר במזרח הרחוק, אינו צורך כלל דגנים המכילים גלוטן).

המזונות מהם יש להימנע כוללים חיטה, שעורה ושיפון. לגבי שיבולת-שועל קיימת סוגיה בעייתית: שיבולת השועל עצמה נטולת גלוטן ואולם כל יבולי שיבולת השועל המשווקים לצרכן מעורבים בדגנים המכילים גלוטן. לכן, ההמלצה הרשמית כיום לחולי הצליאק היא להימנע מצריכת שיבולת-שועל עד להשגת יבולים טהורים.

מחקר
במעבדות שונות מתקיימים ניסיונות לנטרול הגלוטן והפיכתו לפחות מזיק.
גישות מחקר אחרות תרות אחר חיסון כנגד הגלוטן.
חוקרים אחרים מחפשים אחר גידול דגני אשר יהיה דל בגלוטן.

נכון ל-2017, נחקר שימוש בחוסמי HLA-DQ2 או HLA-DQ8: נמצא כי חולי צליאק בעלי הפלוטיפ HLA-DQ8/DQ2 מציגים תגובה חיסונית נרכשת חזקה. מספר דרכם נוסו לצורך החלשת התגובה החיסונית והקלה בתסמיני המחלה בחולים אלו. בין השאר נוסתה אסטרטגיה בה מציגם פפטידים החוסמים את הקולטנים המצויים ע"ג תאי מע' החיסון בחולים אלו ובכך להפחית את התגובה האוטואימונית. החסימה מתאפשרת עקב זיקה גבוהה יותר בין החסם לנוגדן לעומת קשירת גלוטן טבעי. קושי עיקרי הוא היכולת של מולקולות חסם אלו להגיע לרירית המעי ולפעול שם, ומכאן שהשימוש באסטרטגיה זו מוגבל.

פיתוח ישראלי חדשני של חברת Ukko עושה ניסיון בשיטה ביוטכנולוגית, על מנת לפתח חיטה המבטאת את הגן היוצר את חלבון הגלוטן, אך בצורה שלא יזוהה על ידי מערכת החיסון.

קישורים חיצוניים

 מגזין הגלוטן FREE
 עמותת הצליאק בישראל
ארגון זכויות הצליאק
 רלי ארבל, על תזונה נכונה לחולי צליאק - וואלה
 Serologic and Genetic Testing 
 Celiac Disease, Gluten Ataxia and Candidiasis , באתר Denver Naturopathic Clinic
 
 
 על צליאקס - הבדיקה הגנטית לשלילת צליאק, באתר כצט

הערות שוליים 

חיטה
מחלות מערכת העיכול