תסמונת רט

תסמונת רט (באנגלית: Rett Syndrome) היא תסמונת המאופיינת בניוון התפתחותי פרוגרסיבי.

תסמיני המחלה באים לידי ביטוי בפעילות לקויה של מערכת העצבים ושל המערכת האורתופדית. התסמונת באה לידי ביטוי בצורה מלאה בעיקר בקרב נשים, ומתבטאת בקשיים בתקשורת מילולית ולא מילולית. בהשוואה לאוטיזם, הקושי בתקשורת המילולית של הלוקים בתסמונת יהיה חמור לעומת אוטיזם קלאסי, בעוד הקושי בתקשורת הבלתי מילולית יהיה קל לעומת זאת, מבנה גוף קטן, תנועות ידיים סטראוטיפיות (בדומה לאוטיזם קלאסי) וקושי רב בשליטה על תנועות הידיים לצרכים תפקודיים (בשונה מאוטיזם קלאסי), הפרעות נשימה ובמקרים רבים אפילפסיה ומוגבלות שכלית התפתחותית. 26% ממקרי המוות של החולות בתסמונת הם פתאומיים ומסיבה לא ברורה. זכרים הנושאים את המטען הגנטי המקביל לזה של נקבות בעלות התסמונת המלאה נולדים, לרוב, עם נפח ראש קטן באופן פתולוגי ומתים בינקותם. קיימות גם תצורות חלקיות של התסמונת.

עד לשנת 2013 הייתה התסמונת מוגדרת בספר האבחנות הפסיכיאטרי DSM-IV-TR כחלק מתסמונות הקשת האוטיסטית. הגדרה זו הפכה עם השנים לשנויה במחלוקת, בשל הבדלים רבים בין רט לשאר התסמונות בקשת זו. בעקבות שינוי הקריטריונים והסיווג של כלל הקשת במהדורה DSM-5 שיצאה ב-2013, והמעבר לחלוקה כללית לשלוש רמות אוטיזם - הוסרה התסמונת מהמהדורה החדשה; הלוקים בה עשויים להיות מאובחנים בנוסף גם ברמה מסוימת של אוטיזם או לא, בהתאם להופעת תסמיני אוטיזם אצלם. לעומת זאת, במדריך האבחנות הפסיכיאטרי ICD-10, התסמונת עדיין מופיעה כחלק מתסמונות הקשת האוטיסטית.

נכון לשנת 2012, לא מוצע מענה רפואי לתסמונת והמענה הפרא-רפואי לתסמונות דומות מתאים ללוקים בה באופן חלקי. אולם, ניסויים בחיות מודל הניבו תוצאות מעודדות לגבי האפשרות לטפל בה היטב בעתיד הקרוב.

גנטיקה

תסמונת זו נגרמת כמעט תמיד על ידי מוטציה באלל דומיננטי בשם MECP2, המצוי בקצה כרומוזום X במיקום Xq28, גן המקודד לחלבון MeCP2. בין שנת 1999 לשנת 2011 נתגלו כ-200 מוטציות אפשריות בגן זה. חלק מהמוטציות בגן זה גורמות למופע המלא של התסמונת, חלק למופע חלקי שלה וחלק חסרות השפעה פתולוגית. מיקומו של MECP2 על כרומוזום X הופך את התסמונת לבת תאחיזה בזוויג.

החלבון MeCP2 הוא חלבון רגולטיבי דהיינו, חלבון המהווה חלק ממנגנון שליטה במידת ביטויים של גנים המקודדים לחלבונים אחרים. לכן, פגיעה בו עשויה להתבטא בפגיעה בתפקודם של חלבונים רבים ולגרימה לתסמונת בעלת תסמינים מתחומי תפקוד מגוונים. כאשר החלבון תקין הוא נקשר ל-DNA שעבר מתילציה - בעיקר לאלמנטים מסוג CpG.

הגנטיקה של התסמונת המלאה
בלמעלה מ-95% מהמקרים של התסמונת המלאה, הגורם לתסמונת הוא מוטציה בגן MeCP2. כ-80% מהלוקות בתסמונת רט הן בעלות מוטציה מסוג מחיקה (deletion), באזור של הגן המקודד לאתר הקושר של החלבון. חלק גדול מן המוטציות גורמות להפרעה בשחבור (splicing) הגן, דהיינו בהסרה של מקטעי RNA מיותרים לפני תרגום הRNA לחלבון.

מאחר שהמחלה היא דומיננטית, מקרה בו נשא של המחלה אינו חולה בה הוא נדיר מאוד. בנוסף לכך, היות שהמחלה גורמת כמעט תמיד לתפקוד נמוך מאוד אצל הלוקות בה, ולמוות בגיל צעיר אצל הזכרים הלוקים בה - ללוקים בתסמונת רט כמעט שלעולם אין צאצאים. ב-99.5% אחוז מן המקרים המחלה נוצרת כתוצאה ממוטציה אקראית בתאי המין של ההורים. מתוך מקרים אלה, בכ-70% מן המקרים המוטציה היא בתא הזרע המגיע מהאב. 0.5% מן החולות יורשות מחלה זו דווקא מאימותיהן - זאת כאשר המחלה אינה באה לידי ביטוי פנוטיפי קשה אצל האם או כאשר האם החולה נאנסת ונכנסת להיריון. מסיבה זו ניתן לומר שתסמונת רט היא מקרה נדיר שבו מחלה גנטית היא כמעט ואינה מחלה תורשתית.

ההשפעה הפתולוגית של המוטציות אלה היא כה חמורה, עד שזכרים הלוקים בתסמונת זו נוטים למות כעוברים או כתינוקות, אלא אם כן יש להם תסמונת נוספת שמאפשרת להם להיות זכרים בעלי שני כרומוזומי X (לדוגמה תסמונת קליינפלטר). לכן, כמעט רק נשים לוקות בתסמונת. חומרתה של התסמונת תלויה בפעולת מנגנון השתקת כרומוזום X; בנשים שבאחוז גבוה יותר מתאי גופן מושתק דווקא כרומוזום ה-X הנושא את הגן הפגום, התסמונת פחות חמורה.

תסמונת רט מלאה בזכרים
תסמונת רט מלאה בזכרים היא תסמונת נדירה ביותר. המחלה מופיעה בעיקר אצל נשים וזאת משתי סיבות:
 האחת היא שהמחלה נובעת ממוטציה שמתרחשת על פי רוב בכרומוזום ה-X שבתא הזרע, שבדרכו אל הביצית. תא זרע המכיל כרומוזום X ולא כרומוזום Y מביא ללידת בת ולא בן.
 הסיבה השנייה היא שזכרים הלוקים במחלה מתים בעודם עוברים או תינוקות.

הזכרים מתים מן המחלה משום שלזכרים יש רק כרומוזום X אחד, ולכן אין לזכרים כל הגנה של כרומוזום X תקין; כך זכר בעל גן MeCP2 בדרך כלל מת בשלב העוברי מתת התפתחות של המוח (encephalopathy). עם זאת, יש עדויות מתועדות למקרים נדירים בהם תינוקות זכרים עם תסמונת רט חיו למשך שנה ומקרים נדירים עוד יותר כמו זה של הילד בן ה-11 שהייתה לו תסמונת רט.

האלל למחלה יכול להגיע לזכרים רק במקרים נדירים כמו המקרים הבאים:
 המוטציה לא התחוללה בתא הזרע אלא בתא הביצית, בביצית המופרת או בתא סומטי.
 אם שהיא בעלת תסמונת רט הגיעה לזיווג וללידה:
 לאחר אונס של בעלת תסמונת רט.
 במקרה שהאם בעלת תסמונת רט לא סימפטומטית - הסימפטומים של המחלה לא מופיעים בשל פגם גנטי נוסף שיש לאם (מוטציה סופרסורית). מנגנון השתקת ה-X מונע, ככל הנראה, רק את הסימפטומים של חלק מהמופעים החלקיים של התסמונת ולא של המלאה.

בספרות ישנם דיווחים מעטים מאוד על זכרים שבהם התפתחה התסמונת המלאה. בכל המקרים האלו, לבעל התסמונת הייתה תסמונת נדירה נוספת לצד תסמונת הרט. התסמונת הנדירה הנוספת אפשרה להסביר את הישרדותו של הזכר למרות תסמונת הרט המלאה. על פי Laurent Villard (2007, ראו הערות שוליים), במרבית המקרים האלו, הזכר היה כימרה - אדם שהתפתח מתאים שהיו אמורים ליצור תאומים לא זהים. בחלק נוסף מהמקרים, לזכר הייתה תסמונת קליינפלטר. דהיינו, הוא היה זכר בעל גנוטיפ כרומוזומלי של XXY. לזכרים אלו שני כרומוזומי X ולכן כאשר כרומוזום נושא את הגן המוטנטי, הכרומוזום השני מאפשר להם לחיות זמן ארוך ביחס לזכרים בעלי תסמונת רט ללא תסמונת קליינפלטר. דיווח נוסף היה על זכר שלצד התסמונת המלאה היו לו שתי התופעות האלה; 76% מתאי גופו היו גם עם רט וגם עם קליינפלטר והנותרים היו חסרי אנומליה. עוד דיווח היה על זכר בעל שני כרומוזומי X, שלאחד מהם דבק גן קובע מין שמיקומו הנורמלי הוא על כרומוזום X.

הגנטיקה של התסמונת החלקית
לא כל מוטציה בגן MeCP2 גורמת לתסמונת המלאה. חלק מהמוטציות בגן זה הן מוטציות קלות, שגורמות למוגבלות שכלית התפתחותית בינונית עד קשה או להופעה חלקית של התסמונת בגברים ואצל נשים הן גורמות למוגבלות שכלית התפתחותית קלה, או שהן חסרות השפעה פתולוגית. כאשר מוטציות אלו חסרות השפעה פתולוגית בנשים, זה בשל השתקה מוחלטת של כרומוזום ה-X המכיל אותן, בעזרת הפעלה בלתי מקרית של מנגנון השתקת כרומוזומי ה-X. גברים יכולים ללקות במוגבלות שכלית התפתחותית בינונית עד קשה ובחלק מתסמיני התסמונת גם במקרה בו הם נושאים יותר מעותק אחד של MECP2 בכרומוזום ה-X שלהם.

מלבד המוטציות הגורמות לתסמונת המלאה ולתסמונת החלקית, קיימות בגן גם מוטציות שהן חסרות השפעה, הן בגברים והן בנשים ומוטציות שטרם הובהרה השפעתן. מוטציות שטרם הובהרה השפעתן הן כאלו שנמצאו באנשים עם מוגבלות שכלית התפתחותית שאין לה הסבר פתולוגי, אך טרם התקבלו נתונים סטטיסטיים מספקים כדי לקבוע מתאם מובהק בין הופעת המוגבלות השכלית לבין קיומן של המוטציות.

סוגים אלה של תסמונת רט לא אופיינית מתבטאים במאפיינים כגון שימור השפה שנרכשה בשנה וחצי הראשונה בחיים, הקדמה או איחור בשלב הנסיגה ותסמונת רט בזכרים. סוגי רט אלו עשויים להיות תורשתיים מאם נשאית חסרת סימפטומים או בעלת מוגבלות שכלית התפתחותית קלה.

תסמונת רט בשל פגיעה בגנים אחרים
במקרים נדירים ביותר ניתן לקבל מופע מלא של תסמונת רט, או תסמונות דומות מאוד למופע מלא זה, בשל מוטציה בגנים אחרים, מלבד MECP2. שני גנים כאלה הם CDKL5 ו-FOXG1. מוטציה בגן CDKL5 כוללת, לצד התסמינים המוכרים של תסמונת רט, גם לקות ראייה ואף על פי שגם גן זה מצוי על כרומוזום X (במקום p22), בנים כן יכולים ללקות בתסמונת הנגרמת ממוטציה בו. מרבית בעלי המוטציה בשני גנים אלה הם בעלי הווריאציה המולדת לחלוטין של התסמונת. מוטציות בשני גנים אלה, שנוצרו בתאי המין, שיצרו את העובר, אינן שכיחות כמו בקבוצת המוטציות בMECP2, הגורמות למופע המלא של התסמונת. אולם, הן גם אינן נדירות. הגן FOXG1, בניגוד לשני הגנים האחרים, נמצא על כרומוזום 14.

אפידמיולוגיה
תינוקת חולת תסמונת רט נולדת אחת ל-10,000-15,000 לידות של בנות. עם זאת, לנשים הנושאות את הגן לתסמונת רט שאינן חולות במחלה, יש סיכוי של 50% להוריש את המחלה לבנותיהן ובניהן. אך מכיוון שרוב הזכרים הנגועים במחלה מתים לפני הלידה, גדול יותר הסיכוי להולדת בת חולה מבן חולה.

מוטציות בגן MECP2, בין אם הן מלוות בתסמונת רט ובין אם לא, הן אחד הגורמים המאובחנים השכיחים ביותר להופעת מוגבלות שכלית התפתחותית. אולם, שכיחות המוגבלות בין הלוקים במוטציות אלו ובין הלוקים בתסמונת רט בפרט, אינו ברור. חלק מהמחקרים שחיפשו מוטציות כאלה, חיפשו אותן מראש רק אצל אנשים עם מוגבלות שכלית. מעבר לזאת, ייתכן מאוד שבנות רבות עם תסמונת רט מאובחנות בטעות גם כבנות עם מוגבלות שכלית התפתחותית, משום שהתסמונת עצמה מקשה על בדיקת המשכל וייתכן שבשל העובדה שהטיפול בתסמונת אינו מגובש, רבות מהן פיתחו פיגור סביבתי, שלא היה מן ההכרח לפתח.

שלבי ההתפתחות התפקודית של הלוקים בתסמונת
מקובל לחלק התפתחות התסמונת המלאה לארבעה שלבים:
 התחלה מוקדמת (early onset) – מתרחשת בגיל 6–18 חודשים. בחודשים הראשונים לחיים לא ניכרת בעייתיות אצל התינוק, אך במהלך תקופת הינקות ניתן להבחין כי ראש התינוק גדל בקצב איטי יותר יחסית לשאר הגוף. התינוק מפסיק בהדרגה לגלות עניין בסביבתו, ביצירת קשר עין ובמשחק. גם בפעילות המוטורית הגסה חלה ירידה - התינוק נמנע מזחילה, ישיבה והתפתלות.
נסיגה מהירה (rapid destructive) – בין גיל שנה לארבע שנים, נוצרת נסיגה של הפעוטות, בתוך מספר שבועות או חודשים, מהתנהגויות שלמדו עד כה. הנסיגה באה לידי ביטוי בתחומים הבאים:
 הפרעה בהתייחסות אל הזולת ובתקשורת עמו שנראית כמו אפתיה אל הזולת, בדומה למאפייני האוטיזם הקלאסי.
 איבוד יכולת הדיבור: הפעוטות מפסיקים את תהליך המשך למידת השפה וחלה נסיגה ואובדן משמעותי של כישורי השפה שכבר רכשו.
 איבוד מיומנויות מוטוריקה עדינה: תנועות הידיים נעשות שרירותיות וללא מטרה מותאמת, כגון תפיסה ושחרור, הכנסת ידיים לפה ומחיאת כפיים.
 איבוד מיומנויות מוטוריקה גסה: קושי בהליכה וקושי במעבר ממצב למצב (לדוגמה עמידה וישיבה).
 הפרעות נשימה – נשימת יתר או דום נשימה, בייחוד בזמן השינה.
 עיכוב בגדילת הראש ביחס לשאר האיברים, שיוצר חוסר פרופורציונליות בולט.
 שינה לא סדירה.
פסאודו נייחות (pseudo-stationary) – שלב ארוך המתחיל עם סיום שלב הנסיגה המהירה וממשיך עד גיל 10 לערך, ולעיתים ממשיך לאורך כל החיים. השלב מאופיין בהתאוששות מסוימת לעומת הנסיגה ובלמידה של מיומנויות בסיסיות:
 למידה מחדש של מוטוריקה גסה.
 הפחתה בקשיי התקשורת המאפיינים אוטיזם: הילד מתחיל לגלות שוב עניין מסוים בסביבתו.
 התנהגות: הפסקה של התקפי היסטריה ובכי.
הידרדרות מוטורית מאוחרת (late motor deterioration) – שלב נסיגה איטית המאופיין בירידת חיוניות: ירידה ביכולת המוטורית כתוצאה מחולשה, עיוותים בשרירים, עקמת בעמוד השדרה, ירידה בפעילות ידיים סימפטומטית. בשלב זה לא נפגעת בדרך כלל ההכרה והקשר שנרכש עם הסביבה.

קיימות שיטות נוספות לסיווג שלבי המחלה.

במופע החלקי של התסמונת או במופעים האלטרנטיביים שלה, יכולות להיות, למשל, הווריאציות הבאות:
 גיל הנסיגה ההתפתחותית יכול להשתנות - התינוקת יכולה להיוולד עם התסמינים המלאים של התסמונת או לפתח אותה בגיל מאוחר בהרבה מהמקובל,
 הנסיגה ההתפתחותית עשויה להיות בקורלציה עם התקפים אפילפטיים,
 הנסיגה עשויה שלא לכלול אובדן כישורי שפה,
 התסמונת עשויה לכלול גם לקות ראייה,
 "forme fruste" – עיכוב בגדילת הראש, המלווה בתסמינים מוטוריים קלים מאוד של תסמונת רט ובתסמינים קוגניטיביים פחות חריפים מהרגיל, בשטיון ובדיספרקסיה. בסוג זה של רט, הנסיגה היא לרוב בגיל 20 חודשים.

הפתולוגיה ברמת התא והרקמה
סיבה מרכזית להצלחה בצמצום הסימפטומים אצל חיות המודל היא תפקידם הפתולוגי של תאי הגלייה בתסמונת זו. תאים אלה, בניגוד לתאי העצב, הם תאים מתחדשים וייתכן שהשתלת מח עצם תשקם את הלוקים בתסמונת. תפקידם של תאים אלה הוא לשרת את תאי העצב ולסייע להם בשמירת ההומאוסטזיס בתא.

חוטי השדרה של עכברי המודל התגלו כבעלי רקמה דלילה יותר. תאי העצב של עכברי מודל לתסמונת רט התבררו כבעלי דנדריטים קצרים מהנורמה. אורך הדנדריטים של אוכלוסיות תאי עצב שונות התקצר מהנורמה במידה שונה. באחת האוכלוסיות היה קיצור של למעלה משבעים אחוז. לבד מקיצור הנדנריטים, הסינפסות המאיצות של תאי העצב זוכות לתחזוקה לקויה ולהתפתחות לקויה. התסמונת לא כוללת מוות מוקדם של תאי עצב או חוסר של תאי עצב אלא רק צורה ותחזוקה אבנורמלית שלהם. מצב הדנדריטים של עכברי המודל לתסמונת רט שונה ממצב הדנדריטים של אנשים בעלי תסמונות אוטיסטיות שאינן רט. בתסמונות האחרות קיים עודף דנדריטים.

בתסמונת זו, באונות שונות של המוח יש ירידת נפח בפרופורציה שונה, כשהנפח של אונת המצח יורד באופן הדרסטי ביותר.

טיפול
נכון לשנת 2022, אין תרופה לתסמונת רט, למרות שבניסויים בעכברי מעבדה טרנסגניים יש תוצאות מעודדות. מקובל לתת ללוקות בתסמונת טיפולים פרא רפואיים שמקובלים בתסמונות ולקויות דומות:
 פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק בעיקר לשיפור השימוש התפקודי בידיים ומניעת ניוון כושר התנועה הכללי.
 תקשורת תומכת וחלופית כדי לשפר את יכולת הביטוי למרות קושי ההגייה.
 עיצוב התנהגות במקרה של הכאה עצמית או פציעה עצמית ובמקרה שבו התנועות הסטראוטיפיות חריפות דיין כדי להפריע לתפקוד.
 שיטות הוראה ושיקום בחינוך המבוססות על למידה בחיקוי, כולל לומדות מחשב.
 משחק מודרך במטרה לעודד שימוש בידיים.
 תרפיה במוזיקה לעידוד תנועה ותקשורת.
 במקרים של עיוותים גופניים, ניתן לערוך ניתוחים או להצמיד מיישרים (טכנולוגיה מסייעת הקשורה מסביב לאיבר ומסייעת בתנועתו התקינה).
 תרופות לצורך:
 מניעת התקפי אפילפסיה,
 הסדרת השינה,
 הסדרת הנשימה,
 מניעת גירוי לפציעה עצמית.

בחלק נכבד מהמקרים, התערבויות קליניות שגובשו עבור מצבים רפואיים אחרים הן בעלות יעילות חלקית עבור בעלות תסמונת רט.

היסטוריה מחקרית
התסמונת אובחנה לראשונה על ידי ד"ר אנדריאס רט בשנת 1966, אך קיבלה את הכרתה הבינלאומית בשנת 1983 בעקבות מאמר מאת הרופא השוודי ד"ר בנגט הגברג, בכתב העת "Annals of Neurology". בשנת 1999 בודד הגן העיקרי, שמוטציות בו גורמות למחלה ובכך נפתח צוהר להבנת דרך פעולתה, כמו גם תקווה להבנת תופעות אחרות מהקשת האוטיסטית בעזרתה. פותח גם זן של עכברי מעבדה המשמש כאורגניזם מודל ללוקים בתסמונת. על זן עכברים זה נעשים ניסויים המציעים דרכים לפתח טיפולים רפואיים לשיפור תפקודם של אנשים עם תסמונת זו.

למרות ההתקדמות הניכרת שחלה בהבנת המחלה, טרם נמצא לה מרפא. במהלך העשור הראשון של המאה ה-21 נתגלו, בזכות ההתקדמות הגנטית, גם וריאציות קלות של התסמונת, שבהן המוטציה בגן היא מינימלית. אולם, המסקנות המחקריות מאז גילוי הגן לא היו ישימות על שאר הקשת האוטיסטית והמסקנות המחקריות והטיפוליות על שאר הקשת האוטיסטית התגלו כלא ישימות על נושאי תסמונת רט. המומחים מתלבטים אם להמשיך ולהגדיר את התסמונת כסוג של אוטיזם.

במהדורה החמישית של מדריך האבחנות הפסיכיאטרי DSM שיצאה ב-2013, עבר האבחון של תסמונות הקשת האוטיסטית לחלוקה כללית לשלוש רמות אוטיזם; תסמונת רט הוסרה ממהדורה זו. לפי DSM-5, הלוקים ברט עשויים להיות מאובחנים בנוסף גם כבעלי רמה מסוימת של אוטיזם, אם מופיעים אצלם תסמינים של אוטיזם (כגון פגיעה ברמות שונות בתקשורת החברתית, התנהגות חזרתית וכו'), אך הם לא מאובחנים באוטיזם אם לא מופיעים תסמינים כאלו במידה המספיקה עבור הקריטריון. לעומת זאת, במדריך האבחנות הפסיכיאטרי ICD-10, התסמונת עדיין מופיעה כחלק מתסמונות הקשת האוטיסטית.

ראו גם
 העמותה לתסמונת רט
 תסמונת X שביר

קישורים חיצוניים

 המרכז לתסמונת רט בישראל
 
 
 
 עמנואל רוזן, ניצחה את הטבע: הילדה שסובלת מתסמונת אכזרית חגגה בת מצווה, חדשות 13, 16/3/2013
 
 
 International Rett Syndrome Association, האיגוד הבינלאומי לתסמונת רט 
 Pubmed - מאמרים בנושא תסמונת רט

הערות שוליים

תסמונות
הפרעות בהתפתחות עצבית
מוגבלות שכלית התפתחותית: גורמים
תסמונות הקשת האוטיסטית