Essentiaali trombosytemia

Essentiaali trombosytemia (ET) on harvinainen krooninen veritauti, jonka taudinkuvaa hallitsee verihiutaleiden liikatuotanto ja hiljelleen voimistuva trombosytoosi. Sairauden ilmaantuvuus vuodessa on 1–2 uutta tapausta  100 000:a henkeä kohden. Sairauden keskimääräinen toteamisikä on noin 40–70 vuotta, ja suurin osa sairastuneista on naisia. Essentiaali trombosytemia kuuluu kroonisten myeloproliferatiivisten sairauksien ryhmään, eli se on krooninen pahanlaatuinen verisairaus. Muihin saman kaltaisiin verisairauksiin verrattuna sen ennuste on kuitenkin melko hyvä, eikä sairastuneiden elinajanodote juuri poikkea muusta väestöstä.

Etiologia 
Essentiaalin trombosytemian tarkka etiologia ei ole tiedossa. Tunnetaan kuitenkin useita geenimutaatioita, jotka altistavat sairauden kehittymiselle. Näitä ovat ainakin JAK2 (Januskinaasi 2)-, CALR (kalretikuliini)-, ja MPL (Myeloproliferative Leukemia Virus Oncogene) -mutaatiot. JAK2-, CALR- ja MPL-mutaatioiden tiedetään olevan myös useiden muiden myeloproliferatiivisten verisairauksien taustalla. 

Sairaudelle altistavat geenivariantit johtavat luuytimen hematopoieettisten kantasolujen liikatuotantoon, joka lopulta voi johtaa myös sairastumiseen. Pelkkä yksittäinen sairaudelle altistava mutaatio ei kuitenkaan yksin aiheuta verisairautta, sillä mahdollisesti jopa 90 % aikuisväestöstä kantaa vähintään yhtä sairaudelle tyypillistä geenivarianttia.

Yleisin yksittäinen sairaudelle altistava geenivariantti, joka essentiaaliin trombosytemiaan sairastuneilla tavataan, on JAK2-mutaatio JAK2V617F. Kyseinen mutaatio löytyy noin puolelta sairastuneista potilaista. Kyseinen geenivariantti voi aiheuttaa sairauden vain toisessa kromosomissa esiintyessään eli heterotsygoottina tai molemmissa kromosomeissa esiintyessään eli homotsygoottina. Homotsygoottiselle mutaatiolle on tyypillistä vakavampi taudinkuva, jolle ominaista on hepariinin indusoiman trombosytemian esiintyminen osana oireistoa.

CALR-mutaatio esiintyy noin neljänneksellä ET-potilaista. Kyseinen mutaatio on tyypillinen etenkin potilailla, joiden tauti on puhjennut suhteellisen nuorena. Mutaatioon saattaa liittyä myös muita variantteja voimakkaampi trombosytoosin aste, mutta vähäisempi tukostaipumus.

MPL-mutaatiot ovat selvästi kahta edellä mainittua harvinaisempi syy ET:lle. Näitä esiintyy noin 4-5 %:lla potilaista. Yleisin näistä on MPLW515L/K-mutaatio, mutta myös muita tunnetaan kuten SH2B3, SF361, U2AF1, TP53 IDH2 ja E2H2. Osalla MPL-mutaatioista on myös ennustearvoa: TP53-mutaatioon liittyvä ET ennustaa suurempaa todennäköisyyttä sairauden muuttumiselle varsinaiseksi leukemiaksi, SF361 ja U2AF1 ennustavat suurempaa riskiä sairastua myelofibroosiin ja U2AF1 ennustaa lisäksi suurempaa todennäköisyyttä potilaan korkealle verihiutalemäärälle.

Suuri osa ET:n taustalla olevista mutaatioista ei ole perittyjä, vaan ne ovat kehittyneet potilaalle hankinnallisesti. Syitä mutaatioiden muodostumiselle ei tunneta. Poikkeuksen tekee osa JAK2-mutaatioista, jotka saattavat esiintyä myös perinnöllisinä. Toisaalta eräs vaikeaa taudinkuvaa aiheuttava MPL-mutaatio (Ser505Asn) on tavattu perinnöllisenä eräissä italialaisissa suvuissa.

Epidemiologia 
Essentiaalisen trombosytemian ilmaantuvuus on 1–2 uutta tapausta 100 000 henkeä kohden vuodessa niin Suomessa kuin kansainvälisestikin. Yleisin toteamisikä on naisilla 40–50 vuotta, ja miehillä 60–70 vuotta. Sairauden prevalenssi on arviolta 38–57 potilasta 100 000 henkeä kohden. Sairastuneista valtaosa on naisia, ja vain noin yksi neljästä sairastuneesta on mies.

Koska sairaus on usein pitkään oireeton tai sen oireet voivat olla epämääräisiä ja moniin eri sairauksiin sopivia (muun muassa päänsärky tai verisuonitukokset), on suuri osa potilaista oletettavasti diagnosoimattomia. Sairauden tarkkaa esiintyvyyttä onkin hankala arvioida.

Oireet 
Essentiaali trombosytemia on tyypillisesti pitkään täysin oireeton. Suuri osa diagnooseista tehdään sattumalöydöksenä.

Mikäli tauti havaitaan oireiden perusteella, liittyy se usein jo pidempään kehittyneen taudin aiheuttamiin trombooseihin tai verenvuotoihin. ET saattaa hoitamattomana ja pitkälle edenneenä esimerkiksi aiheuttaa valtimo- tai laskimotukoksia, aivoverenkiertohäiriön, ääreisverenkierron iskemiaan liittyviä oireita kuten erytromegaliaa tai tavallisesta poikkeavia verenvuotoja. 

Yleensä tukostaipumus on hoitamattomalle ET:lle verenvuotoja tyypillisempi oire. Tukosten esiintyminen ei myöskään suoraan korreloi trombosytoosin asteen kanssa. Verenvuototaipumus alkaa lisääntymään vasta verihiutalemäärän saavuttaessa hyvin korkeita arvoja (> 1 000–1 500 x 109/l), ja ET-potilaan kohonneeseen vuototaipumukseen liittyy usein ET:n rinnalla myös Von Willebrandin tauti. 

Osa tapauksista saatetaan myös havaita raskauskomplikaatioiden selvittelyn yhteydessä. ET altistaa erilaisille raskauskomplikaatioille, ja potilaan raskautta pidetäänkin riskiraskautena. Raskaana olevaa potilasta yleensä hoidetaan obstetrikkojen ja hematologien yhteistyönä.

Harvinaisempana komplikaationa ET voi kehittyä myelofibroosiksi tai vielä harvemmin muuttua varsinaiseksi leukemiaksi. Riski taudin pahanlaatuistumiselle kasvaa sairausvuosien myötä. Vaikka taudin eteneminen aiheuttaa jonkin verran lisäkuolleisuutta, ei ET-potilaiden elinajanodote merkittävästi eroa muun väestön elinajanodotteesta.

Diagnostiset kriteerit 
Essentiaalisen trombosytemian diagnostiset kriteerit on päivitetty viimeksi vuonna 2016. WHO:n tautiluokituksessa ET:n diagnostiikka yhdistelee kliinistä, geneettistä ja luuytimen morfologista tietoa. ET:tä voidaan pitää myös poissulkudiagnoosina, sillä minkä tahansa muun myelooisen taudin diagnoosi sulkee sen pois.

Nykyään käytettävät diagnostiset pääkriteerit ovat:

 Pitkäkestoinen trombosytoosi yli 450 x 109/l
 Luuydinnäyte, jossa megakaryosyyttien määrä on lisääntynyt ja rakenne poikkeava.
 Muiden myeloproliferatiivisten tautien kriteerit eivät täyty.
 Todetaan JAK2-, CALR- tai MPL-mutaatio

Diagnoosiin vaaditaan joko kaikki neljä pääkriteeriä tai kolme ensimmäistä pääkriteeriä ja sivukriteeriksi klonaalisen muutoksen osoittaminen tai reaktiivisten syiden poissulku. Lisäksi ilman luuydinbiopsiaa ei diagnoosia voida tehdä.

Tyypillisimpiä myelooisia sairauksia, jotka muistuttavat ET:tä ja joiden toteaminen sulkee ET:n pois, ovat polysytemia vera, krooninen myelooinen leukemia ja myelofibroosi. 

Nykyinen tautiluokitus pitää erityisen tärkeänä tunnistaa ero ET:n ja niin sanotun prefibroottisen idiopaattisen myelofibroosin (pre-PMF) välillä. Oikeaan diagnoosiin päätyminen on tärkeää, sillä pre-PMF on huonompiennusteinen ja muuntuu ET:tä useammin varsinaiseksi myelofibroosiksi tai leukemiaksi. Diagnostinen haaste on se, että ET:n ja pre-PMF:n kohdalla esiintyy usein suurin piirtein saman asteinen trombosytoosi ja sairauksien mutaatioprofiili on lähes yhtenevä. Keskeinen diagnostinen ero sairauksien välillä on pre-PMF:lle tyypillinen luuytimen suurempi kokonaissolukkuus ja lisääntynyt granulosytopoieesi. Koska nämä voidaan todeta vain luuydinnäytteestä, on luuydinnäyte ET-diagnoosin ehdoton kriteeri.

Tyypillisesti diagnoosi tehdään toteamalla trombosytoosi sekä sairaudelle tyypillinen geenivariantti ja ottamalla luuydinnäyte, joka sopii ET:hen eikä sovi muihin myeloproliferatiivisiin sairauksiin. Aina diagnoosiin päätyminen ei kuitenkaan ole suoraviivaista. Esimerkiksi mikäli sopivaa geenivarianttia ei havaita, riittää diagnoosiin reaktiivisten syiden poissulku. Reaktiivinen sekundaarinen trombosytemia voi johtua hyvin moninaisista tiloista, joita ovat esimerkiksi verenvuoto, infektiot, sidekudossairaudet, raju liikunta, synnytys, raudanpuute, kasvaimet ja leikkausten jälkitilat. Reaktiivisen syyn poissulkemiseksi potilasta saatetaan joutua seuraamaan pitkiäkin aikoja ennen ET-diagnoosiin päätymistä.

Hoidon pääperiaatteet 
Sairaus on krooninen, eikä siihen ole parantavaa hoitoa. Myöskään riskiä taudin kehittymisestä leukemiaksi tai myelofibroosiksi ei voida nykyhoidoin vähentää. Hoidon tavoitteena onkin tukos- ja vuotokomplikaatioiden esto, sekä mahdollisten oireiden lievittäminen. Tukos- ja vuotokomplikaatioiden ehkäisyn osana myös potilaan muiden kuin ET:hen liittyvien kardiovaskulaaristen riksitekijöiden selvitys ja hoito on tärkeää. Osana näiden riskien vähentämistä potilaan tulee myös pyrkiä lopettamaan mahdollinen tupakointi.

Tukosriskiä ja hoidon tarvetta arvioidaan IPSET (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) -pisteytyksellä tai sen uudemmalla muunnoksella revised IPSET -pisteytyksellä. Revised IPSET -pisteytyksen riskitekijöitä ovat yli 60 vuoden ikä, sairastettu verisuonitukos ja JAK2-mutaatio. Pisteytyksen perusteella potilaat jaetaan neljään riskiryhmään, joita ovat:

 Erittäin matala riski: ei riskitekijöitä
 Matala riski: Alle 60-vuotias, ei tukostapahtumia, todettu JAK2-mutaatio
 Kohtalainen riski: Yli 60-vuotias, ei tukostapahtumia, ei JAK2-mutaatiota
 Korkea riski: Sairastanut tukostapahtuman TAI yli 60-vuotias, jolla JAK2-mutaatio

Hoidon perusperiaatteena on, että erittäin matalan riskin potilaita joilla ei ole myöskään muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, voidaan seurata ilman lääkehoitoa. Matalan riskin potilaiden hoitona käytetään pääsääntöisesti asetyylisalisyylihappoa (ASA), jolla vähennetään verisuonitukosten todennäköisyyttä. Keskinkertaisen riskin potilaille aloitetaan ASA:n rinnalla harkinnan mukaan sytoreduktiivinen eli verisolujen määrää vähentävä lääkitys. Korkean riskin potilailla sytoreduktiivinen lääkitys aloitetaan pääsääntöisesti aina.

Mikäli sytoreduktiiviseen lääkehoitoon päädytään, käytetään lääkeaineena intreferonia, hydroksiureaa, anagrelidia tai busulfaania. Koska osa näistä lisää riskiä leukemian tai myelofibroosin kehittymiselle, ei näitä pääsääntöisesti aloiteta nuorille matalan tai erittäin matalan riskin potilaille. Sytoreduktiivisten lääkehoitojen vaihtoehtona voidaan hyvin iäkkäille harkita myös radiofosforihoitoa. Koska radiofosforihoito lisää ET-potilaan leukemiariskiä, ei tätä hoitoa yleensä aloiteta nuorelle tai hyväkuntoiselle potilaalle, jonka elinajanodote on pitkä.

Lääkehoidot 
Essentiellin trombosytemian lääkehoitojen tavoitteena on vähentää tukostaipumusta, sekä vähentää liiallisten verihiutaleiden määrää. Ensimmäiseen tarkoitukseen käytetään asetyylisalisyylihappoa. Verihiutaleiden määrää vähennetään erilaisilla sytoreduktiivisilla lääkkeillä.

Asetyylisalisyylihappo 
ASA on essentiaalin trombosytemian peruslääke, joka määrätään lähes kaikille potilaille, joilla on jokin riskitekijä. Erityisesti kardiovaskulaaristen riskitekijöiden esiintyminen puoltaa ASA-hoidon aloittamista. ASA aloitetaan myös aina, jos potilaalla on jo esiintynyt vuoto tai tukos. 

Poikkeuksen muodostavat potilaat, joilla trombosyyttilukema on yli 1 500 x 109/l. Tämä lisää hankinnaisen von Willebrandin taudin kehittymistä. Tällöin myös ASA on vasta-aiheinen. Osalla potilaista ET:n aiheuttamat tromboosit voivat myös johtaa siihen, että ASA vaihdetaan varsinaiseen antikoagulanttihoitoon. Lisäksi CALR-mutaation aiheuttamaan tautiin liittyy JAS2-mutaatiota pienempi tukosriski, jolloin CALR-varianttia kantaville potilaille saatetaan jättää aloittamatta ASA-lääkitys.

Lähteet 

veritaudit