Rasvahappoamidihydrolaasi

Rasvahappoamidihydrolaasi eli FAAH on nisäkkäiden lipidikalvoista löytyvä entsyymi (amidaasi), joka hajottaa hydrolyysin kautta joitakin rasvahappojen amideita. Se hajottaa eritoten anandamidia arakidonihapoksi ja 2-aminoetanoliksi sekä vähäisessä määrin 2-arakidonyyliglyserolia arakidonihapoksi ja glyseroliksi. 2-AG:tä hajottaa ensijaisesti monoasyyliglyserolilipaasi eli MAGL. Anandamidi ja 2-AG ovat tärkeimmät nisäkkäiden endokannabinoidit. FAAH hydrolysoi keskeisesti myös endokannabinoideihin kuulumattomia N-palmitoyylietanoliamiinia (PEA) ja oleyylietanoliamiinia (OEA), jotka vähentävät tulehdusreaktioita ja kiputuntemuksia.

Ihmisillä on myös rasvahappoamidihydrolaasi 2 (FAAH2), joka on eri entsyymi kuin FAAH. FAAH2 on kuitenkin toiminnoiltaan samankaltainen kuin FAAH.

Geeni, rakenne ja sijainti
Ihmisillä FAAH:n geeni on FAAH ja se on kromosomissa 1 kohdassa 1p33. Ihmisten FAAH koostuu yhdestä 579:n aminohapon peptidiketjusta, jonka massa on noin 60 kDa. Solukalvoissa se on homodimeeri.

FAAH:ta on ihmisillä paljon eritoten keskushermostossa, joissa se on lähinnä soomassa ja tuojahaarakkeissa solujen sisäisissä kalvoissa, kuten sileässä solulimakalvostossa ja mitokondrioiden ulkokalvoissa. Sitä on myös muualla kehossa, mutta alueellisesti keskushermostoa rajoittuneemmin.

Lääkinnällinen merkitys
FAAH:n toimintaa estäviä aineita voitaisiin käyttää kipu- tai masennuslääkkeinä, sillä esto lisää kannabinoidireseptoreihin aktivoivasti sitoutuvien endokannabinoidien pitoisuuksia ihmiskehossa. Estäjät voisivat siis toimia vaihtoehtona tetrahydrokannabinolin kaltaisille ulkoisille kannabinoidireseptorien agonistien annostelulle.

FAAH-estäjiä on kehitetty monia, mutta mitään niistä ei ole toistaiseksi hyväksytty lääkemarkkinoille. Useat FAAH-estäjät ovat osoittautuneet vaarattomiksi, mutta joidenkin estäjien testaus on lopetettu esimerkiksi siksi, että niiden on havaittu olevan lääkinnällisesti tehottomia. Kuitenkin vuonna 2016 Bial-lääkeyhtiön kehittämän "BIA 10-2474"-nimisen kokeellisen FAAH-estäjän antaminen Ranskassa 90:lle koehenkilölle johti yhden koehenkilön kuolemaan aivoverenvuodon takia ja aiheutti neljälle pysyvän aivovaurion.

Puutos
Vuonna 2019 tuolloin 66-vuotiaalta skotlantilaiselta naiselta löydettiin toimimaton FAAH:n geeni yhdestä alleelista (eli heterotsygoottinen puuttuvan toiminnan mutaatio). Alleelista oli poistunut pieni osa eli kyse oli mikrodeleetiosta. Mutaation seurauksena muodostuneelle toimimattomalle geenille eli pseudogeenille annettiin nimi FAAH-OUT. Mutaation takia nainen ei ollut tuntenut elämänsä aikana koskaan kipua (katso kongenitaalinen analgesia), pelkoa tai ahdistusta, mutta poti huonomuistisuutta. Mutaation takia naisella oli veressään noin 70% normaalia enemmän anandamidia sekä noin kolme kertaa enemmän oleyylietanoliamiinia ja palmitoyylietanoliamidia.

Lähteet

Hydrolaasit