Yhdistetty maloni- ja metyylimalonihappovirtsaisuus

Yhdistetty maloni- ja metyylimalonihappovirtsaisuus (, CMAMMA) on perinnöllinen aineenvaihdunnallinen sairaus, jonka tunnusmerkkejä ovat kehon kohonneet malonihappo- ja metyylimalonihappopitoisuuden. Jotkut tutkijat arvioivat, että CMAMMA saattaa olla yksi kaikkein tavallisimmista metyylimalonihappovirtsaisuustaudeista ja mahdollisesti myös yksi kaikkein tavallisimmista synnynnäisistä metabolisista häiriöistä. Koska tautia diagnosoidaan vain harvoin, se jää usein myös huomaamatta tutkimuksissa.

Oireet 
CMAMMA:n kliinisten fenotyyppien oirekirjo on laaja, ja taudin vakavuusaste vaihtelee täysin asymptoottisesta niin leviin kuin vakaviinkin oireisiin. Taustalla olevaa patofysiologiaa ei vielä ymmärretä. Seuraavia oireita on raportoitu kirjallisuudessa:

 Metabolinen asidoosi 
 Kooma 
 Hypoglykemia 
 Tajuttomuuskohtaukset 
 Ruuansulatushäiriöt 
 Kehityshäiriöt 
 Kielen kehityksen häiriöt 
 Kasvuhäiriöt 
 Psyykkiset sairaudet 
 Muistihäiriöt 
 Kognitiivisien kykyjen heikkeneminen 
 Enkefalopatia 
 Kardiomyopatia 
 Dysmorfiset piirteet 

Lapsuudessa ilmaantuvat ensioireet ovat useimmiten intermediaariaineenvaihdunnan häiriöitä, kun puolestaan aikuisilla taudin ensioireet ovat usein neurologisia.

Syyt 
CMAMMA voidaan jakaa sen taustalla olevien syiden perusteella kahteen eri perinnölliseen tautiin: toinen johtuu ACSF3-geenin (OMIM#614265) koodaaman mitokondriaalisen acyl-CoA synthetase family member 3 -entsyymin puutoksesta. Toinen puolestaan johtuu MLYCD-geenin (OMIM#248360) koodaaman malonyylikoentsyymi-A-dekarbokslylaasientsyymin puutoksesta.

Diagnoosi 
Koska kliininen oirekirjo on laaja ja koska tauti jää usein huomaamatta vastasyntyneiden seulonnoissa, CMAMMA:ta pidetään alitunnistettuna ja -diagnosoituna tautina.

Vastasyntyneiden seulonnat 
Koska ACSF3-geenin aiheuttama CMAMMA ei aiheuta metyylimalonyylikoentsyymi-A:n, malonyylikoentsyymi-A:n tai propionyylikoentsyymi-A:n kerääntymiä, eikä poikkeamia nähdä asyylikarnitiinin profiilissa, CMAMMA jää huomaamatta vastasyntyneiden verestä tehtävissä standardiseulonnoissa.

Quebecin provinssi on tässä erityistapaus. Verikokeen lisäksi he seulovat myös vastasyntyneiden virtsan 21. päivänä syntymästä Quebecin vastasyntyneille suunnatun Quebec Neonatal Blood and Urine Screening -ohjelman yhteydessä. Tämän myötä Quebec on mielenkiintoinen provinssi CMAMMA-tutkimusta ajatellen, koska se edustaa maailman ainoaa potilaskohorttia, johon ei kohdistu valintaharhaa.

Malonihapon ja metyylimalonihapon suhde 
CMAMMA voidaan helposti erottaa klassisesta metyylimalonivirtsaisuudesta laskemalla malonihappo/metyylimalonihappo-suhde plasmasta. Tämä pätee sekä metyylimalonivirtsaisuudesta kärsiville potilaille, jotka vastaavat B12-vitamiinihoitoon, että potilaille, jotka eivät vastaa B12-vitamiinihoitoon. Virtsan malonihappo- ja metyylimalonihappopitoisuuksien käyttäminen ei sovi tämän suhdeluvun määrittelemiseen.

ACSF3-geenin aiheuttamassa CMAMMA:ssa metyylimalonihapon pitoisuudet ovat korkeammat kuin malonihapon. Malonyylikoentsyymi-A-dekarboksylaasipuutoksesta johtuvan CMAMMA:n kohdalla tilanne on päinvastainen.

Geneettiset testit 
CMAMMA voidaan diagnosoida tutkimalla ACSF3- ja MLYCD-geenit. Laajemmissa hedelmöityshoitojen yhteydessä tehtävissä kantajaseulonnoissa voidaan myös identifioida ACSF3-geenin mutaatioiden kantajia.

Lähteet 

Aineenvaihduntasairaudet