HMG-CoA-reduktaasi

HMG-CoA-reduktaasi eli HMG-KoA-reduktaasi eli 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A-reduktaasi on entsyymi, joka katalysoi mevalonihapon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:sta ja pelkistimenä reaktiossa toimii NADPH-molekyyli. Entsyymi on erittäin tärkeä eliöille, koska se on steroidien ja muiden isoprenyylirakenteisten yhdisteiden biosynteesin nopeuden määräävä entsyymi niin arkeoneissa, esitumallisissa kuin aitotumaisissakin. HMG-CoA-reduktaasin estäjiä eli statiineja käytetään kolesterolilääkkeinä. Entsyymin EC-numero on EC 1.1.1.34.

Rakenne ja toiminta

HMG-CoA-reduktaasi on ihmisillä ja muilla aitotumaisilla sitoutuneena solujen solulimakalvostoon. Kooltaan ihmisen entsyymi on 96 kDa. Entsyymi sitoutuu 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ja kaksi NADPH-molekyyliä. HMG-CoA-reduktaasin katalysoiman reaktion reaktiomekanismin ensimmäinen vaihe on nukleofiilinen asyylisubstituutio, jossa 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:n tioesterisidos pelkistyy hemitioasetaaliksi. Pelkistimenä toimii NADPH, joka luovuttaa protonin. Reaktio vaatii happaman katalyytin, jona voi toimia lysiiniaminohapon protonoitunut sivuketju. Tämän jälkeen hemitioasetaalimuodossa oleva 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A ottaa vastaan histidiiniaminohapolta protonin ja hemitioasetaali hajoaa mevaldehydiksi ja koentsyymi-A:ksi. Viimeisessä vaiheessa NADPH pelkistää mevaldehydin mevalonihapoksi ja reaktio on mekanismiltaan samanlainen ensimmäisen pelkistysreaktion kanssa.

HMG-CoA-reduktaasin toimintaa säätelevät useat mekanismit. Entsyymin synteesiä ohjaavat lyhyt DNA-pätkä nimeltään sterolisäänsäätöinen elementti, sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuva proteiini ja sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautumista säätelevä proteiini. Kun sterolipitoisuudet soluissa ovat korkeat, estyy sterolisäätöiseen elementtiin sitoutuvan proteiinin vapautuminen ja HMG-CoA-reduktaasia ei muodostu soluissa. Entsyymin synteesiä säätelevät myös eräät hormonit. insuliini ja tyroksiini lisäävät entsyymin muodostumista ja glukagoni ja glukokortikoidit vähentävät sitä. Myös HMG-CoA-reduktaasi itsessään on herkkä sterolien pitoisuuksille ja niiden ollessa korkeat entsyymi sitoutuu insig-proteiinieihin ja ubikitiiniin. Neljäs HMG-CoA-reduktaasin säätelymekanismi soluissa on fosforylaatio. adenosiinimonofosfaattiaktivoitu proteiinikinaasi fosforyloi entsyymin ja siten inaktivoi sen. Kun ATP-taso soluissa on matala myös sterolisynteesi estyy. Fosfoproteiinifosfataasi kykenee defosforyloimaan fosforyloituneen proteiinin ja siten uudelleenaktivoimaan sen.

HMG-CoA-reduktaasin inhibiittorit

HMG-CoA-reduktaasin inhibiittoreita eli statiineja käytetään korkean veren kolesterolipitoisuuden laskuun. Statiinit muistuttavat rakenteeltaan -hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A:ta ja sitoutuvat entsyymiin sen tilalle sitoutumiskohtaan ja lisäksi molekyylit vuorovaikuttavat katalyyttisesti tärkeän β,δ-dihydroksihapposivuketjun kanssa. Tämä johtaa entsyymin inaktivoitumiseen ja kolesterolipitoisuuden laskuun.

Lähteet

Oksidoreduktaasit