Temotsolomidi

Temotsolomidi (C6H6N6O2) on imidatsotetratsiinijohdannaisiin kuuluva orgaaninen yhdiste. Yhdistettä käytetään lääketieteessä eräiden syöpien, kuten aivosyöpien hoitoon yhdessä sädehoidon kanssa.

Lääkeaineen kehitys ja ominaisuudet
Temotsolomidi kehitettiin 1980 luvun alussa Aston-yliopistossa Birminghamissa professori Malcolm Stevensin johtamassa tutkimusryhmässä, joka tutki imidatsolitetratsiinien kemiaa ja niiden mahdollisia käyttökohteita lääkeaineina. Ennen temotsolomidin kehittämistä ryhmä tutki sen N-kloorietyylianalogin mitotsolomidin käyttöä. Myöhemmin temotsolomidin havaittiin olevan yhtä tehokas ja sen farmakologisten ominaisuuksien todettiin olevan suotuisammat kuin mitotsolomidin.

Temotsolomidi kuuluu alkyloiviin yhdisteisiin. Se on aihiolääke, josta muodostuu ihmiselimistössä 5-(3-metyylitriatseno)-imidatsoli-4-karboksiamidia ja edelleen diatsometaania, joka on varsinainen metyloiva yhdiste. Temotsolomidin aineenvaihduntatuotteet alkyloivat DNA:n emäksisiä guaniinia typpi- ja happiatomin kohdalta ja adeniinia happiatomin kohdalta. Metyloitunut DNA johtaa siihen, että syöpäsolut eivät kykene enää lisääntymään ja apoptoosiin. Temotsolomidi myös estää eräitä DNA:n vaurioita korjaavia entsyymejä. Temotsolamidi kykenee läpäisemään veri-aivoesteen. Lääkeainetta käytetään eräiden aivokasvainten hoitoon yhdistettynä sädehoitoon. Sen on todettu tehoavan myös melanoomaan, mutta tätä käyttöä ei ole vielä hyväksytty Suomessa.

Haittavaikutukset
Temotsolomidin haittavaikutuksiin kuuluvat huonovointisuus ja luuydintoksisuus aiheuttaen luuydinsuppressiota, trombosytopenia, neutropenia ja anemia. Temotsolomidihoidon jälkeen voi ilmetä myelooinen leukemia. Potilaille annetaan yleensä tenotsolomidihoidon aikana keuhkokuumetta ehkäisevää lääkitystä.

Valmistus
Temotsolomidisynteesin ensimmäisessä vaiheessa 4-aminoimidatsoli-5-karboksamidi reagoi natriumnitriittiliuoksen kanssa happamissa olosuhteissa muodostaen diatsoniumsuolan Tämä diatsoniumsuola reagoi metyyli-isosyanaatin kanssa muodostaen temotsolomidia. Metyyli-isosyanaatin suuren myrkyllisyyden ja räjähdysherkkyyden vuoksi on pyritty kehittämään vihreämpiä synteesireittejä, joissa tämä yhdiste on korvattu esimerkiksi vähemmän haihtuvilla etyyli-isosyanaattoasetaatilla tai trimetyylisilyylimetyyli-isosyanaatilla.

Lähteet

Solunsalpaajat