Litium (lääke)

Litiumyhdisteitä (-suoloja) käytetään pääasiallisesti psykiatrian alan lääkinnässä esimerkiksi vaikeasti hoidettavien vakavien masennustilojen ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Näissä litium alentaa itsemurhariskiä. Litiumlääkkeet otetaan suun kautta. Litium kuuluu Maailman terveysjärjestö WHO:n luetteloon kaikkein tärkeimmistä perusterveydenhoidon lääkkeistä. Litiumsuolat luokitellaan mielialan tasaajiin ja vaikka niitä on käytetty jo pitkään, niiden tarkka toimintatapa ei ole selvillä.

Litiumilla on koko joukko tunnettuja sivuoireita, joiden esiintyvyys ja suhde lääkeannoksen kokoon vaihtelee suuresti. Yleisiin sivuoireisiin (esiintyvyys 1–10 %) kuuluvat lisääntynyt virtsaneritys, käsien vapina ja lisääntynyt janontunne. Vakaviin sivuoireisiin kuuluvat kilpirauhasen vajaatoiminta, vesitystauti ja litiummyrkytys. Lääkkeen pitoisuuden seurantaa veressä suositellaan mahdollisen myrkytyksen torjumiseksi. Jos se nousee liian korkeiksi, seurauksena voi olla ripuli, oksentelua ja korvien soimista. Raskauden aikana käytetty litium voi aiheuttaa ongelmia lapselle. Sen sijaan imetyksen aikana siitä ei näytä olevan haittaa. 1800-luvulla litiumia käytettiin kihdin, epilepsian ja syövän hoitoon. Mielisairauksien hoidossa sitä alettiin käyttää vuonna 1948, kun John Cade alkoi hoitaa australialaisia potilaitaan litiumkarbonaatilla.

Lääkekäyttö 
Litiumia käytetään ensisijaisesti kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitamiseen. Jos muu hoito ei tehoa, sitä käytetään joskus myös muissa tilanteissa, esimerkiksi vakavan masennuksen, skitsofrenian ja joidenkin lasten psykiatristen häiriöiden hoitoon. Kun hoidetaan mielialahäiriöitä, jollainen kaksisuuntainen häiriökin on, litium alentaa itsemurhariskiä. Tätä hyötyä ei saada millään muulla lääkkeellä.  Suomessa litiumkarbonaattia myydään valmistenimellä Lito.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö 
Litiumkarbonaattia ei pidetty aikaisemmin sopivana lapsille. Uudempi tutkimus on kuitenkin osoittanut sen tehon varhain alkaneen kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitamisessa jopa niinkin nuorilla kuin kahdeksanvuotiailla lapsilla. Tarvittava annostus on hiukan alle myrkytystason, ja tämä vaatii tarkkaa veriarvojen seurantaa hoidon aikana. On jonkin verran näyttöä myös siitä, että litiumkarbonaatista voisi olla hyötyä joidenkin kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavien huumeriippuvuuksien hoidossa.

Itsemurha 
Juomaveden luontaisesti korkea litiumpitoisuus on yhdistetty alhaisempiin itsemurhalukuihin.

Seuranta 
Litiumia käyttävien tulisi päästä säännöllisesti seerumikokeisiin, joissa seurataan kilpirauhasen ja munuaisten toimintaa, sillä lääke haittaa veden ja natriumin säätelyä ja voi aiheuttaa elimistön kuivumista. Elimistön kuivuminen voi kuumuuden vallitessa johtaa litiumtasojen nousuun. Seurauksena on jano, kun elimistö alkaa menettää jatkuvasti vettä virtsan tiivistymisen häiriinnyttyä.

Kokoveren, plasman, seerumin tai virtsan litiumpitoisuutta voidaan mitata eri välineillä. Seerumin litiumpitoisuus on yleensä hyvässä seurannassa tasolla 0,5–1,3 mmol/l, mutta jos litiumia kertyy elimistöön, pitoisuus voi olla 1,8–2,5 mmol/l. 3–10 mmol/l merkitsee akuuttia yliannostusta.
Litiumsuoloilla hoitavan ja myrkyllisen annoksen väli on pieni. Niinpä sitä ei pidä määrätä ellei plasman litiumpitoisuutta voida seurata. Annostusta säädetään niin, että plasman pitoisuudeksi saadaan 0,4 —1,2 mmol Li+/l näytteessä, joka on otettu 12 tuntia edellisestä annoksesta. Alhaisempia arvoja käytetään ylläpitohoidossa ja vanhemmilla potilailla, korkeampia taas lasten hoitamisessa.

Sivuoireet 
Alla olevien luetteloiden lähteet. Litiumin sivuoireiden esiintyvyys ja suhde lääkeannoksen kokoon ja lääkkeen tyyppiin vaihtelee suuresti. Osasta voidaan välttyä vaihtamalla nopeasti vaikuttava lääke hitaammin vaikuttavaan vaihtoehtoon. Sivuoireiden rajoittamiseksi käytetään pienintä tehokasta annostusta.

 Hyvin yleiset (esiintyvyys >10%)
 Sekavuus
 Ummetus (yleensä väliaikainen, mutta voi joillakin pitkittyä)
 Muistiongelmat
 Ripuli (yleensä väliaikainen, mutta voi pitkittyä joillakin)
 Kserostomia eli kuiva suu
 EKG muutokset — tavallisesti hyvänlaatuisia muutoksia T-aalloissa
 Käsien vapina (yleensä väliaikainen, mutta voi pitkittyä joillakin)
 Päänsärky
 Yliaktiiviset refleksit
 Leukosytoosi — valkosolujen määrä koholla
 Lihasheikkous ( yleensä väliaikainen, mutta voi pitkittyä joillakin)
 Lihasten nykiminen
 Pahoinvointi (yleensä väliaikainen, mutta voi pitkittyä joillakin)
 Polydypsia — lisääntynyt janon tunne
 Polyuria — lisääntynyt virtsaamistarve
 Oksentaminen (yleensä väliaikainen, mutta voi pitkittyä joillakin)
 Huimaus
 Painon nouseminen
 Yleiset (esiintyvyys 1-10%)
 Akne
 Ekstrapyramidaalioireet — liikkumiseen liittyvät oireet, kuten lihasten jäykkyys
 lihasjäykkyys, Parkinsonismi, dystonia, jne.
 Euthyroidinen struuma— eli struumakasvaimen muodostuminen normaalista kilpirauhasen toiminnasta huolimatta
 Kilpirauhasen vajaatoiminta — kilpirauhashormonin puute
 Hiusten irtoaminen, tukan oheneminen

 Harvinaisia tai epätyypillisiä (esiintyvyys <1%)
 Brugadan oireyhtymä — mahdollisesti kuolemaan johtava poikkeama sydämen sähköisessä toiminnassa
 Kooma
 Monimuotoinen punavihoittuma — mahdollisesti kuolemaan johtava inhoreaktio
 Hallusinaatiot
 Hyperkalsemia — kohonneet veren kalsiumarvot
Hypermagnesemia — kohonneet veren magnesiumarvot
Hyperparatyroidismi — lisäkilpirauhasen liikatoiminta
 Kilpirauhasen liikatoiminta — veressä liikaa kilpirauhashormoneja
 Kohonnut kallonsisäinen paine ja näköalueen turvotusta
 Myasthenia gravis — tila, jossa kehon omat puolustusmekanismit tuhovat lihasten ja hermojen viestinkulkua ja saavat aikaan lihasheikkoutta
 Turvotus
 Hyvänlaatuinen kallopaineen nousu
 Munuaisvauriot
 Kouristuskohtaus
 Sinussolmukkeen toimintahäiriö
 Ohimenevä ääreisverenkierron häiriö

 Satunnaisesti
 Vatsakipu
 Albuminuria — proteiini virtsassa, merkki huonontuneesta munuaisen toiminnasta
 Bradykardia — hidastunut sydämen lyötinopeus
 Makuaistin muutokset
 Alentunut kreatitiinin poistuminen — merkki heikentyneestä munuaisten toiminnasta
 Mahakaasujen purkaukset
 Mahakatarri
 Glukosuria — Glukoosia (verensokeria) virtsassa
 Lämpöhalvaus
 Hypotensio — alhainen verenpaine
 Ruuansulatusongelmia
 Nystagmus — tahattomia silmänliikkeitä, jotka voivat haitata näköä
 Oliguria — vähäinen virtsantuotanto, vaikka päinvastainen on todennäköisempää
 Häiriö seksuaalielämässä, muun muassa kyvyttömyys, alentunut libido, vaginan kuivuminen, erektiohäiriöt, jne.
 Puheen puuroutuminen
 Somnolenssi — epätavallinen uneliaisuus
 Painon menetys (pitkittyneessä hoidossa päinvastainen on todennäköisempää)
Litiumin tiedetään aiheuttavan 1-2 kilon painon nousun. Lihominen voi aiheuttaa itsetunto-ongelmia kliinisesti masentuneille.

Kilpirauhasen vajaatoiminta 
Suurimmalla osalla litiumia saavia potilaita kilpirauhasen toimintaa edistävän hormonin tasot nousevat, kun heille annetaan pistoksina tyreotropiinia vapauttavaa hormonia. Erään australialaistutkimuksen mukaan "Kilpirauhasen vajaatoiminnan esiintyvyys on litiumia saavilla kuusinkertainen verrattuna väestöön yleensä. Kilpirauhasen vajaatoiminta vuorostaan lisää kliinisen masennuksen kehittymisen riskiä."

Teratogeenisyys 
Litium on myös teratogeeni eli se aiheuttaa syntymävikoja pienessä joukossa vastasyntyneitä vauvoja. Tapaustutkimukset ja useat seurantatutkimukset ovat osoittaneet mahdollisen esiintyvyyden Ebsteinin anomalian nimellä tunnetun synnynnäisen sydänvian suhteen edellyttäen, että litiumia on käytetty raskauden aikana. Sydämen kehityshäiriöiden poissulkemiseksi sikiön sydämen kaikukuvaus kuuluu rutiininomaisesti litiumia käyttäville äideille. Lamotrigiini vaikuttaa mahdolliselta litiumin vaihtoehdolta raskaana olevien hoidossa. Gabapentiini ja klonatsepaami voivat myös tulla kyseeseen paniikkia ehkäisevinä lääkkeinä lastensaantivuosina ja raskauden aikana. Myös valproaatti ja karbamatsepiini liitetään sikiövaurioihin.

Nestehukka 
Litiumsuoloja käyttäville nestehukka voi olla hyvin vaarallinen tila, erityisesti jos sen yhteydessä esiintyy munuaisten vajaatoimintaan liittyvä litiumin aikaansaama diabetes insipidus yhdessä polyurian kanssa. Tähän voivat johtaa esimerkiksi leikkausta edeltävät nesterajoitukset tai tilanteet, joissa nesteitä ei saada, kuumuus, urheilutilanteet ja vaellukset. Nestehukka voi johtaa litiumin kertymiseen elimistössä ja sitä kautta pitoisuuden nousuun. Toinen vaaratilanne on nopea nesteytys, kun käytetään suurta määrää pelkkää vettä. Se voi johtaa nopeasti hyponatremiaan, jossa veriplasman natriumpitoisuus alenee liikaa. Myös tämä voi aiheuttaa litiumin kertymistä elimistöön ja täten sen pitoisuus elimistössä kohoaa.

Toimintatapa 
Litiumin tarkkaa biokemiallista toimintaa mielialan tasaajana ei vielä tunneta.

Litium leviää keskushermostossa laajalle ja se toimii yhdessä monien välittäjäaineiden ja vastaanottajien kanssa alantaen noradrenaliinin eritystä ja lisäten serotoniinin tuotantoa. Toisin kuin monet muut psykoaktiiviset aineet, Li+ ei yleensä hoitotasolla aiheuta terveille henkilöille mitään selviä psykotrooppisia oireita (kuten euforiaa). On ehdotettu, että prostatan hapan fosfataasi voisi olla yksi litiumhoidon kohteista, sillä fosfataasin estämisen litiumilla on osoitettu estävän PARP-1:ä.

Litium voi myös lisätä neuronien serotoniinin eritystä aivoissa. Rotan Raphe-tumakkeen seratoenergisten neuronien tumalla on tehty tutkimuksia, joissa niitä on käsitelty litiumilla. Niissä kävi ilmi, että serotoniinin eritys depolarisaatiossa lisääntyi litiumilla käsitellyissä neuroneissa verrattuna samaan depolarisaatioon ilman litiumia.

Vuonna 2007 esitettiin toinen toimintatapa: litium saattaa toimia yhdessä typpioksidin kanssa keskushermoston viestien välityksessä, jolla on keskeinen merkitys hermoston muokkautuvuudelle. Typpioksidijärjestelmä saattaisi olla yhteydessä litiumin antidepressiivisen ominaisuuden kanssa Porsoltin testissä, jossa hiiriä pakotettiin uimaan. Siinä havaittiin myös että NMDA-reseptoreiden toiminnan estäminen lisää litiumin masennuksenestäjän kaltaisia ominaisuuksia testissä uimaan pakotetuilla hiirillä, joka viittaa NMDA-reseptoreiden/NO-signaalien mahdolliseen osallisuuteen litiumin toiminnassa tässä kokeessa, joka mallintaa opittua avuttomuutta eläimillä. Litium estää apoptoosia ja pidentää solujen elämää, jotka ovat hermoja suojelevia ominaisuuksia.

Historia 
Jo antiikin Kreikan aikoihin litiumia sisältävää lähdevettä tiedetään käytettäneen "pahan mielen" ja "kiihtymyksen" hoitoon. Litiumia käytettiin 1800-luvulla ensin kihdin hoitamiseen sen jälkeen, kun lääkärit olivat todenneet, että ainakin laboratorio-oloissa litiumilla pystyttiin sulattamaan munuaisista eristettyjä virtsahappokiteitä. Ihmisen elimistössä, tähän tarvittiin kuitenkin myrkyllisiä määriä. Koska vallitsevat teoriat yhdistivät ylenpalttisen virtsahappoerityksen tietynlaisiin häiriöihin, joihin kuuluivat masennus ja maaniset häiriöt, tohtori Carl Lange Tanskassa ja William Alexander Hammond New Yorkissa alkoivat käyttää litiumia manian hoitamiseen 1870-luvulta alkaen. 1900-luvun alkaessa litiumin käytöstä psykiatristen potilaiden hoidossa luovuttiin, sillä teoria mielialahäiriöistä kehittyi ja käsitys "aivokihdistä" katosi. On myös ehdotettu, että lääketeollisuus olisi ollut haluton investoimaan lääkkeeseen, jota ei voitu patentoida, edelleen valmistettiin kuitenkin joukkoa litiumvalmisteita munuaiskivien ja "virtsan korkean virtsahappopitoisuuden" kontrollointiin. Kun vähitellen kertyi tietoa liiallisen natriumin käytön merkityksestä korkean verenpaineen ja sydäntaudin synnyssä, litiumsuoloja määrättiin potilaille käytettäväksi tavallisen ruokasuolan sijaan. Kun tämän menettelyn aiheuttamista sivuseurauksista ja kuolemista oli julkistettu yksityiskohtainen selostus, sekä käytänne että itse litiumin myynti kiellettiin vuonna 1949.

Tutkimus 
Litium saattaa suojata aivoja ja edistää harmaan aivoaineen muodostumista aivokuorella sekä estää ja hidastaa Alzheimerin taudin, vanhuuden dementian ja Parkinsonintaudin etenemistä. ALS-taudin suhteen se ei kuitenkaan ole vaikuttanut myönteisellä tavalla.

Lähteet

Aiheesta muualla 
 FDA:n tietosivu Drugs.com-sivustolla 
 "Exposing lithium's circadian action" 
 http://www.psycheducation.org/depression/meds/moodstabilizers.htm  — Psycheducation
 http://psycheducation.org/treatment/mood-stabilizers/>
 CID 11125 — PubChem Compound Yhteenveto (Lithium Carbonate)
 N05AN01
DrugBank: Lithium 
Human Metabolome Database (HMDB): Lithium 
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Lithium 

Lääkkeet
WHO:n tärkeimmät lääkkeet
Mielialan tasaajat