Imatinibi

Imatinibi (C29H31N7O) on tyrosiinikinaasientsyymin inhibiittoreihin kuuluva orgaaninen yhdiste. Yhdistettä käytetään lääketieteessä syöpien, erityisesti kroonisen myelooisen leukemian hoidossa. Imatinibi on ensimmäinen markkinoille tullut myelooman hoitoon tarkoitettu tyrosiinikinaasin estäjä.

Vaikutusmekanismi ja käyttö

Imatinibi on tyrosiinikinaasin inhibiittori. Tyrosiinikinaasi liittää fosfaattiryhmän ATP-molekyyliltä eräiden proteiinien tyrosiiniaminohappoon ja näistä fosforyloituneita proteiineja tarvitaan solujen jakaantumisessa, kasvussa ja erikoistumisessa. Imatinibi sitoutuu spesifisesti voimakkaasti jakaantuviin valkosoluihin, jotka sisältävät niin sanotun Philadephia-geenimutaation. Imatinibi sitoutuu tyrosiinikinaasiin lähelle ATP:n sitoutumiskohtaa jolloin sekä ATP:n että tyrosiinikinaasin substraattiproteiinin sitoutuminen tyrosiinikinaasiin estyy ja proteiini ei fosforyloidu. Tällöin syöpäsolu ei myöskään pääse jakaantumaan.

Imatinibia käytetään eräiden syöpien kuten kroonisen myelooisen leukemian ja pahanlaatuisten gastrointestinaalisten stroomakasvaimien hoidossa. Imatinibin teho näiden sairauksien hoidossa on hyvä ja lähes kaikki sillä hoidetut potilaat elävät yli 10 vuotta hoidon aloittamisen jälkeen. Lääkettä käytetään pääasiassa mesylaattisuolana ja sen annostus myelooman hoidossa on kiihtyvässä vaiheessa 600 mg/vrk ja kroonisessa vaiheessa 400 mg/vrk. Imatinibin toi markkinoille Novartis vuonna 2001 ja vuonna 2012 sen maailmanlaajuinen myynti oli 46 miljardia Yhdysvaltain dollaria.

Haittavaikutukset ja resistenssi
Tyypillisimmät imatinibin haittavaikutukset ovat suhteellisen lieviä. Niitä ovat ihottuma, huonovointisuus, turvotus ja lihaskouristukset. Lääkeaine voi aiheuttaa myös maksan entsyymiarvojen kasvua, muutoksia veressä, anemiaa ja voi olla sydäntoksinen. Imatinibihoidon aikana syöpäsolut saattavat kehittää resistenssin sitä kohtaan. Näissä tapauksissa potilasta voidaan hoitaa niin kutsutun toisen sukupolven lääkkeillä kuten dasatinibilla tai nilotinibilla

Synteesi
Imatinibin synteesin lähtöaineet ovat 3-asetyylipyridiini ja o-toluidiini. 3-asetyylipyridiini reagoi dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalin kanssa muodostaen 3-(dimetyyliamino)-1-(3-pyridinyyli)-2-propenonia. o-Toluidiini nitrataan 2-amino-4-nitrotolueeniksi, joka reagoi syanamidin kanssa guanidiinijohdannaiseksi. Guanidiinijohdannainen reagoi 3-(dimetyyliamino)-1-(3-pyridinyyli)-2-propenonin kanssa ja nitroryhmä pelkistetään vedytyksellä aminoryhmäksi. Näin syntyneen tuotteen reaktio 4-(4-metyylipiperatsinometyyli)bentsoyylikloridin kanssa muodostaa imatinibiä.

Lähteet

Aiheesta muualla 

Lääkkeet
WHO:n tärkeimmät lääkkeet