Rofekoksibi

Rofekoksibi (C17H14O4S) on koksibien ryhmään kuuluva tulehduskipulääke. Toiminnaltaan se on syklo-oksigenaasin isoentsyymin COX-2:n estäjä. Rofekoksibi vedettiin markkinoilta vuonna 2004 sen aiheuttamien sivuvaikutusten vuoksi. Rofekoksibia on myyty kauppanimellä Vioxx.

Toimintamekanismi ja metabolia 
Muiden selektiivisten COX-estäjien tavoin rofekoksibi hillitsee tulehdusta vähentämällä prostaglandiinien tuotantoa. Ne eivät aiheuta eräiden muiden tulehduskipulääkkeiden tavoin riskiä maha-suolikanavan verenvuotoon. Rofekoksibi tuli markkinoille Yhdysvalloissa 1999 ja Suomessa vuotta myöhemmin. Yhdistettä käytettiin nivelrikon ja nivelreuman aiheuttaman tulehduksen ja kivun vähentämiseen ja akuuttiin kipuun, ja se oli markkinoilta poisvetämiseen asti koksibien ryhmän lääkkeistä Suomessa käytetyin.

Rofekoksibi on lipofiilinen eli rasvahakuinen, ja sen imeytyminen ruuansulatuskanavasta vaihtelee potilailla. Pitoisuus on veressä suurin 2–9 tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta. Aine metaboloituu maksassa pääosin sytosolin oksidoreduktaasien vaikutuksesta dihydroksirofekoksibiksi ja edelleen 3,4-dihydrorofekoksibiksi. Vähäisemmässä määrin sen aineenvaihduntaan osallistuvat myös sytokromi P450 -ryhmän entsyymit, jotka hapettavat sen aromaattisen renkaan, jolloin tuotteena muodostuu 5-hydroksirofekoksibia.

Markkinoiltavetäminen

Rofekoksibia valmistanut MSD veti lääkkeen pois markkinoilta syksyllä 2004. Syynä oli pitkäaikaisen käytön aiheuttama kohonnut sydäninfarktien ja aivohalvauksien vaara. Riski näihin oli jopa kaksinkertainen verrattuna lumelääkettä käyttäneisiin koehenkilöihin. Vuonna 2000 julkaistun niin kutsutun VIGOR-tutkimuksen (Vioxx GI Outcomes Research) mukaan riski sydäntapahtumiin oli jopa nelinkertainen naprokseeniin verrattuna.

Lancet-lehdessä 2005 julkaistun FDA:n tutkimuksen mukaan Vioxx aiheutti 88 000–140 000 vakavaa sepelvaltimotautitapausta. FDA:n tutkimukseen osallistunut virkamies David Graham kommentoi tapausta sanomalla, että Vioxx on katastrofi ja että tapaus on ennennäkemätön Yhdysvaltain historiassa.

Synteesi 
Rofekoksibin valmistuksen lähtöaine oli alkuperäisessä synteesissä 4-metyylitioasetofenoni. Se hapetettiin magnesiummonoperoksiftalaatin avulla sulfonijohdannaiseksi, joka bromattiin. Kyseinen tuote reagoi DBU:n vaikutuksesta fenyylietikkahapon kanssa muodostaen rofekoksibia. Vuosien 1996–1997 aikana kehitettiin useita muita menetelmiä yhdisteen valmistamiseksi. Nämä hyödynsivät muun muassa Suzuki-kytkentää, jossa katalyyttinä käytettiin tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium(0):a, ja muita organometalliyhdisteiden katalysoimia reaktioita.

Lähteet

Aiheesta muualla 
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Rofecoxib 
ChemBlink: Rofecoxib 

Tulehduskipulääkkeet
Koksibit
Markkinoilta poistuneet lääkkeet