Tiopuriinimetyylitransferaasi

Tiopuriinimetyylitransferaasi on entsyymi, joka osallistuu tiopuriiniyhdisteiden aineenvaihduntaan nisäkkäillä. Tiopuriinimetyylitransferaasin EC-numero on EC 2.1.1.67.

Toiminta ja farmakokineettinen merkitys
Tiopuriinimetyylitransferaasi kuuluu transferaasientsyymeihin ja siirtää metyyliryhmän S-adenosyylimetioniinilta tiopuriinille. Tuotteena muodostuu tiopuriinin S-metyylieetterijohdannainen ja S-adenosyylihomokysteiiniä. Yhdiste hyväksyy substraateikseen useita tiopuriineja, muun muassa lääkeaineina käytettävät atsatiopriinin, merkaptopuriinin ja tioguaniinin. Näistä muodostuva metyylijohdannainen on lääkeaineena tehoton ja myrkytön. Entsyymin inhibiittoreita ovat muun muassa bentsoehappo ja eräät sen johdannaiset ja eräät lääkeaineet, kuten parasetamoli.

Tiopuriinimetyylitransferaasi löydettiin ensimmäisen kerran rottien ja hiirien maksasta ja munuaisista. Näiden elinten lisäksi se on aktiivinen monissa muissakin kudoksissa, esimerkiksi veren puna- ja valkosoluissa sekä suolistossa. Koska luuytimen hematopoieettisissa (verisoluja tuottavissa) kudoksissa ei esiinny toista tiopuriineja inaktivoivaa entsyymiä ksantiinioksidaasia, vastaa tiopuriinimetyylitransferaasi siellä yksin tiopuriinien inaktivoivasta metaboliasta. Luuytimen soluissa on useita muita entsyymejä, jotka johtavat aktiivisiin tiopuriinien metaboliitteihin.

Tiopuriinin tuotantoa ohjaa ihmisellä TPMT-geeni, joka sijaitsee kromosomissa 6. Tämä geeni koostuu 10 eksonista ja on geneettisesti polymorfinen. Tiopuriinimetyylitransferaasin toimintaa heikentäviä mutaatioita tunnetaan ainakin 23 alleelissa ja tyypillisimmät niistä ovat guaniinin vaihtuminen adeniiniksi tai sytosiiniksi tai adeniinin vaihtuminen guaniiniksi. Arviolta maailman väestöstä noin 10 % on yksi mutatoitunut alleeli, jonka seurauksena tiopuriinimetyylitransferaasin aktiivisuus on noin puolet normaalista. Noin 0,5 % ihmisistä mutatoituneita alleeleja on useampi, jolloin puhutaan tiopuriinimetyylitransferaasin puutoksesta.

Vähentynyt entsyymin aktiivisuus johtaa luusoluille myrkyllisten muiden entsyymien muodostamien tiopuriinien aineenvaihduntatuotteiden, muun muassa tioguaniininukleotidien, kertymiseen. Tämä voi johtaa erittäin vaaralliseen luuydinlamaan normaaleilla atsatiopriinin, merkaptopuriinin tai tioguaniinin annostuksilla. Tämän vuoksi entsyymin aktiivisuuden määritystä voidaan käyttää selvitettäessä sopivaa tiopuriinilääkkeiden annostusta.

Lähteet

Transferaasit