Tamoksifeeni

Tamoksifeeni (C26H29NO) on trifenyylietyleeneihin kuuluva lääkeaine, jota käytetään rintasyövän hoidossa. Mekanismiltaan yhdiste kuuluu antiestrogeeneihin.

Synteesi
Tamoksifeenisynteesin lähtöaineena on α-etyylidesoksibentsoiinijohdannainen, joka reagoi 4-metoksifenyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin muodostuu karbinoliyhdiste. Hapon avulla yhdisteestä eliminoidaan hydroksyyliryhmä, jolloin muodostuu alkeeni, joka on rakenteeltaan stilbeenin johdannainen. Tästä tuotteesta poistetaan metyyliryhmä kinidiinihydrokloridin avulla ja muodostunut tuote alkyloidaan dimetyyliaminoetyylikloridilla natriumetoksidin toimiessa emäksenä, jolloin muodostuu tamoksifeenin Z- ja E-isomeerit. Näistä lääkeaineena käytetään Z-isomeeriä, joka erotetaan kiteyttämällä.

Tamoksifeeni myydään useimmiten sitraattisuolana. Vuonna 1995 tamoksifeenisitraatin maailmanlaajuinen tuotanto oli noin 10 100 kg. Vuonna 2002 yhdiste oli yleisin rintasyövän hoitamiseen käytetty lääke ja sen myynnin arvon arvioidaan olleen noin 420 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria.

Vaikutusmekanismi ja metabolia
Maksan sytokromi P450 -ryhmään kuuluvat entsyymit CYP2D6 ja CYP3A4 muuntavat tamoksifeenin aktiivisiksi yhdisteiksi. Nämä yhdisteet sitoutuvat estrogeenireseptoreihin ja muodostavat kompleksin, joka estää DNA-synteesiä. Tällöin syöpäsolut pysyvät solusyklin G0- ja G1-vaiheessa.

Eräissä kudoksissa, kuten luussa, kohdussa ja verisuonistossa, tamoksifeenin on kuitenkin todettu toimivan estrogeenireseptorien agonistina antagonistina toimimisen sijaan. Tämä on tyypillistä lääkeaineille, joita kutsutaan selektiivisiksi estrogeenireseptorien modulaattoreiksi (SERM)

Sivuvaikutukset

Tyypillisimmät sivuvaikutukset tamoksifeenin käytöllä ovat lisääntyneet kuumat ja kylmät aallot sekä emättimen kuivuus. Harvinaisempiin haittavaikutuksiin lukeutuu kasvanut riski saada veritulppa. Tamoksifeenin on todettu ehkäisevän osteoporoosia ja alentavan kolesterolitasoa. 

Vaikka tamoksifeenihoito on usein varsin tehokas, voivat kasvaimet kehittää resistanssin lääkeaineelle 2–5 vuoden jatkuvan käytön aikana. Resistanssin arvellaan johtuvan kasvaimien kyvystä kehittyä tunnistamaan tamoksifeeni antagonistiksi agonistin sijaan. Toinen ehdotettu mekanismi on geneettinen mutaatio, joka johtaa DNA-synteesissä tarvittavan proteiinin kehittymiseen estrogeenireseptorista riippumattomaksi.

Tamoksifeenin on eläinkokeissa todettu muodostavan liittymistuotteita DNA-molekyylin kanssa. Tutkimuksien mukaan tamoksifeenin käytöllä ja riskillä sairastua kohdun syöpään on selvä yhteys.

Lähteet

Aiheesta muualla 
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Tamoxifen 
ChemBlink: Tamoxifen 

Lääkkeet
WHO:n tärkeimmät lääkkeet