Nodulariini

Nodulariini on tiettyjen sinilevien tuottama maksalle myrkyllinen aine. Sen nieleminen voi aiheuttaa tappavan akuutin maksan vajaatoiminnan ihmisillä ja muilla eläimillä. Sitä tuottavat ainakin jotkin Nodularia- ja Nostoc-suvun sinilevät, kuten Nodularia spumigena. Nodulariini on viidestä aminohaposta koostuva rengasrakenteinen peptidi. Siitä on monia nodulariineiksi kutsuttuja sinilevien tuottamia muunnelmia, jotka ovat myös myrkyllisiä maksalle. Nodulariinia tuottavia sinileväkukintoja esiintyy maailmanlaajuisesti makeassa vedessä ja merivesissä. Niitä on muun muassa Suomen järvissä ja Itämeressä.

Nodulariinia sisältävän veden juonti on tappanut useita koti- ja villieläimiä. Suomessa ei silti tiedetä ilmenneen nodulariinien tai muiden sinilevämyrkkyjen aiheuttamia ihmisten kuolintapauksia. Erilaiset sinilevämyrkyt ovat kuitenkin aiheuttaneet sinileväkukintoja sisältävissä vesistöissä uineille ihmisille muun muassa päänsärkyä, iho-oireita, kuumeilua, oksentelua, ripulia, silmä-, kurkku- tai korvaärsytystä. Sinileväkukintoja sisältävässä vedessä ei siksi tule uida, eikä sitä tule juoda tai käyttää saunan löylyvetenä. Veden keittäminen ei tuhoa nodulariineja.

Nodulariini nimettiin ja sen osittaisrakenne selvitettiin 1988. Koko rakenne selvitettiin 1989.

Rakenne
Nodulariini on viidestä aminohaposta koostuva rengasrakenteinen peptidi, jonka tietyt syanobakteerit eli sinilevät tuottavat ilman ribosomeja. Toisin sanoen nodulariini on ei-ribosomaalinen syklinen pentapeptidi. Peptidin aminohapoista monet ovat epätavallisia. Nodulariinissa olevat aminohapot ovat ADDA, D-arginiini, D-erytro-β-metyyliasparagiinihappo (asparagiinihappojohdannainen), N-metyylidehydrobutyriini ja D-glutamiinihappo. Nämä on lueteltu siinä järjestyksessä kuin ne ovat nodulariinissa. Näistä vain D-arginiini ja D-glutamiinihappo ovat eliöistä tyypillisesti löytyviä aminohappoja.

Nodulariinista on monia nodulariineiksi kutsuttuja johdannaisia, jotka ovat myös myrkyllisiä. Niissäkin on 5 aminohappoa ja niiden rakenne on lähes sama kuin nodulariinin, mutta jotkin aminohapoista ovat eri. Jotkin sinilevät tuottavat mikrokystiineitä, jotka ovat samalla tapaa myrkyllisiä kuin nodulariinit. Mikrokystiinitkin ovat rengasrakenteisia, mutta toisin kuin nodulariineissa, niissä on 7 aminohappoa. Ne ovat siis syklisiä heptapeptideitä.

Myrkytys
Nodulariinit aiheuttavat myrkytyksen nieltäessä niitä. Näin voi käydä juotaessa vettä, jossa on nodulariineja tuottavia sinileväkukintoja. Nodulariineja kertyy myös simpukoihin, katkarapuihin ja kaloihin, jotka elävät tällaisia kukintoja sisältävissä vesistöissä. Nodulariinipitoisuudet näissä eliöissä voivat olla suuria, joten niiden syöminen voi olla haitallista ihmisille.

Nieltynä nodulariinit imeytyvät ohutsuolesta päätyen muun muassa maksaan ja munuaisiin. Myrkytys kohdistuu lähinnä maksaan. Ihmisten nodulariinimyrkytyksistä on hyvin vähän tutkimustietoa. Ainakin esimerkiksi koirilla nodulariinimyrkytys aiheuttaa oireita aikaisintaan 5 tunnissa. Varhaisoireita voivat olla heikotus, oksentelu, ripuli ja ruokahaluttomuus. Koira voi parantua 24 tunnissa. Muussa tapauksessa myrkytys voi johtaa akuutin munuaisten tai maksan vajaatoiminnan kautta kuolemaan 1–5 päivässä. Vakavassa myrkytyksessä maksassa voi esimerkiksi ilmetä verenvuotoa ja verenkiertovajaus (shokki). Oireiden pahenemisen yhteydessä voi ilmetä muun muassa meleenaa (ulosteen verisyyttä) tai verivirtsaisuutta.

Hiirille nodulariinin LD50 on 30–70 mikrogrammaa vatsakalvoon pistettyä nodulariinia per kehonpainokilogramma (µg/kg). Annos tappaa hiiren 1–3 tunnissa.

Mekanismi
Nodulariinit ovat myrkyllisiä, sillä ne sitoutuvat ei-kovalenttisesti maksasoluissa olevan proteiinifosfataasi 1:n (PP1) ja proteiinifosfataasi 2:n (PP2 eli PP2A) aktiiviseen kohtaan ADDA-aminohapostaan estäen näiden fosfataasien toiminnan. Mikrokystiinit estävät myös PP1:tä ja PP2:ta, mutta ne sitoutuvat kovalenttisesti näihin fosfataaseihin.

PP1 ja PP2 irrottavat fosfaatteja monista eri proteiineista. Siten niiden esto johtaa liikaan fosfaatteja sisältävien proteiinien kertymiseen maksasoluissa. Altistus nodulariineille muuttaa minuuteissa solujen muotoa rakkulamaiseksi vaikuttamalla niiden tukirankaan, aiheuttaen esimerkiksi tukirangan mikrofilamenttien supistumisen ja yhteen kasautumisen eli aggregaation. Muun muassa tukirangan muutos johtaa lopulta maksasolujen ohjelmoituun solukuolemaan eli apoptoosiin.

Joitakin esimerkkejä tukirangan toimintaan vaikuttavista proteiineista, joiden toimintaa solut säätelevät PP1- ja PP2-välitteisellä fosfaattiryhmien poistolla, ovat plektiini, keratiini 8 (tukirangan keratiinityyppi), keratiini 18, myosiinin kevyet ketjut ja HSP27.

Syöpävaarallisuus
Kansainvälinen syöväntutkimuslaitos IARC ei ole 2010 julkaisemassaan katsauksessa tutkimustiedon puutteen takia luokitellut nodulariineja ihmisille syöpää aiheuttaviksi aineiksi, eli ryhmän 3 aineiksi IARC:n luokittelujärjestelmässä. IARC kuitenkin luokittelee mikrokystiinit mahdollisesti ihmisille syöpää aiheuttaviksi aineiksi, eli ryhmän 2B aineiksi. Mikrokystiinit ovat rakenteeltaan myrkytysmekanismiltaan saman tyyppisiä kuin nodulariinit.

Katso myös
Okadaiinihappo
Kalykuliinit

Lähteet

Aiheesta muualla
PubChem: Nodularin
KEGG: Nodularin
Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Nodularin-R
Peptidit
Levämyrkyt