PPI-lääkkeet

PPI-lääkkeet (eng. Proton-Pump Inhibitor) eli protonipumpun estäjät tai happosalpaajat vähentävät vatsahapon (suolahapon) eritystä estämällä sitä muodostavien protonipumppujen toimintaa, joita on mahalaukun sisäpintakudosten parietaalisoluissa.

Vaikutuksensa vuoksi PPI-lääkkeitä käytetään usein ensisijaisena hoitona tai oireiden lievittäjinä muun muassa ei-erosiiviseen refluksitautiin, mahahaavaan yleisesti, esofagiittiin, tulehduskipulääkkeiden aiheuttamiin mahavaahoihin, Zollinger-Ellison oireyhtymään ja toiminnallisiin ylävatsavaivoihin (funktionaaliseen dyspepsiaan). Lääkkeitä käytetään usein nieltynä suun kautta. Poikkeustapauksissa lääke voidaan antaa pistoksena verenkiertoon. Tilanne voi olla tämä esimerkiksi sairaalaolosuhteissa tilanteissa, joissa potilas ei voi niellä tai jos vatsan happamuutta tulee vähentää välittömästi.

Joitain PPI-lääkkeitä kuten esimerkiksi pantopratsolia saa Suomesta ilman lääkereseptiä.

Historia
Euroopassa 1988 tuli myyntiin ensimmäinen PPI-lääke, omepratsoli, jonka patentoi jo 1979 Yhdysvalloissa Hässle AB.

Toimintamekanismi

PPI-lääkkeiden toiminta
Niellyt PPI-lääkkeet imeytyvät ohutsuolesta ja kulkeutuvat veressä parietaalisoluihin. PPI:t sitoutuvat parietaalisolujen protonipumppuihin estäen siten pumppujen toimintaa. Kaikissa tunnetuissa PPI-lääkkeissä on rikkiatomit, jotka muodostavat pumpun tiettyjen kysteiini-aminohappojen rikkien kanssa pysyviä disulfidisidoksia (–S–S–). Tämä kovalenttinen sidos pidentää lääkevaikutusta (suhteessa esim. väliaikaisiin ionisidoksiin). Siksi vaikutus lakkaa vasta kun keho valmistaa uusia pumppuja rikkisidoksellisten tilalle. Useimmilla PPI-lääkkeillä haponeritys vähenee 60–90 % annostuksesta riippuen ja kerta-annoksen jälkeen haponerityksen normalisoituminen kestää 4–6 vuorokautta. Monien PPI-lääkkeiden puoliintumisajat ovat noin tunnin, paitsi pitkäkestoisella tenatopratsolilla. Ihmisillä omepratsoli sitoutuu kysteiiniin, joka on pumpun aminohappoketjun 813. aminohappo, eli kohtaan C813 ja myös kohtaan C822. Lansopratsoli sitoutuu kohtiin C813 ja C321. Pantopratsoli ja tenatopratsoli sitoutuvat kohtiin C813 ja C822.

Tunnetut PPI:t ovat aihiolääkkeitä eli ne muuntuvat aktiiviseen muotoon vasta nieltynä vatsahappojen muuntaessa ne aktiiviseksi sulfenamidiksi tai sulfeenihapoksi. PPI-lääkkeiden pKa on usein 4–5, eli ne ovat heikosti emäksisiä. Ne ovat siis helposti protonoituvia ja siten lääkintävaikutteisia. Aktiivisessa muodossa olevien ja disulfidisidoksin sitoutumattomien PPI-lääkkeiden puoliintumisaika on vatsassa usein vain noin 2 minuuttia.

Pitkäaikaisessa käytössä keho kompensoi vatsahapon vähentymistä lisäten sen eritystä. Tällä ei kuitenkaan ole lääkkeen käyttäjän kannalta suurtakaan merkitystä.

Verestä PPI-aihiolääkkeitä päätyy maksaan, jossa sytokromi P450-järjestelmä metabolisoi ne nopeasti. CYP2C19 ja CYP3A4 ovat keskeisimmät hajotukseen osallistuvat entsyymit.

Protonipumppujärjestelmä
Parietaalisolujen protonipumput ovat toiminnallisesti P2-tyypin protoni/kalium-ATPaaseja eli H+/K+-ATPaaseja ja rakenteellisesti α,β-heterodimeerisiä. Ne läpäisevät solukalvon ollen osin vatsalaukun puolella. Ainakin ihmisillä ja joillain muilla nisäkkäillä pumpun toiminta on tiettävästi seuraavanlainen: mahalaukusta tuleva K+-ioni kiinnittyy pumpun solun ulkoiseen osaan. Ionin vuoksi pumpun erääseen aspartaattiin kiinnittynyt fosfaatti irtoaa (defosforylaatio). Pumpun konformaatio muuntuu, ja solun sisäpuolelle vapautuu irronnut fosfaatti ja K+. Solun sisäinen magnesiumiin sitoutunut ATP (MgATP) fosforyloi aspartaatin jälleen, jolloin pumppuun kiinnittyy solun sisältä protoni oksoniumionina (H3O+). Pumppu palaa lähtökonformaatioon vapauttaen happaman oksoniumionin vatsalaukkuun. K+ kiinnittyy pumppuun. Reaktiokierto toistuu.

Oksoniumioneita on parietaalisoluissa pääosin hiilihappoanhydraasien takia. Nämä reagoivat CO2- ja H2O-molekyylejä hiilihapoksi (H2CO3). Happo deprotonoituu karbonaatiksi (HCO3–) oksoniumioneja muodostaen. Karbonaatti siirtyy Cl–/HCO3–-antiportterille, joka on kiinnittynyt parietaalisolussa veren puoliseen kalvoon vatsalaukun puolisen kalvon sijaan. Antiportteri syöttää karbonaatin ulos solusta päästäen samanaikaisesti kloori-ionin (Cl–) soluun. Kloori diffusoituu parietaalisolun halki solunkalvoon kiinnittyneelle ja sen läpäisevälle Cl–/K+-symportterille. Tämä päästää samanaikaisesti ulos solusta K+- ja Cl–-ioneita vatsalaukkuun. Solun ulkopuolelle siirtynyt K+ voidaan ottaa takaisin sisälle protonipumppujen toimesta. K+-ioneita siis siirtyy järjestelmässä jatkuvasti sisään ja ulos solusta suljetussa ionien kierrätyssilmukassa.

Järjestelmän nettovaikutuksena siis vatsalaukkuun siirtyy H+- (oksoniumionina) ja Cl–-ioneita eli muodostuu suolahappoa (HCl).

Haittavaikutukset
PPI-lääkkeiden yleisiä haittavaikutuksia ovat: vatsakivut, ripuli, oksentelu, ilmavaivat, päänsärky, ummetus ja pahoinvointi. Näitä on vähintään joka sadannella ja enintään joka kymmenellä. Äkkinäinen PPI-lääkkeiden käytön lopettaminen ei ole suositeltavaa mikäli henkilöllä on Barrettin ruokatorvi tai mahahaava.

PPI-lääkkeiden pitkäaikainen, vuosia tai vuosikymmeniä jatkunut, käyttö lisää

luunmurtuman riskiä sillä PPI:t häiritsevät kalsiumin imeytymistä.
veren alhaisen magnesiumpitoisuuden (hypomagnesemian) riskiä tuntemattomalla tavalla.
B12-vitamiinin puutoksen riskiä, erityisesti suurin annoksin ja vanhuksilla. B12:n imeytyminen riippuu vatsan happamuudesta.
raudanpuuteanemian riskiä sillä PPI:t häiritsevät raudan imeytymistä.
munuaistulehduksen ja kroonisen munuaistaudin riskiä tuntemattomalla tavalla.
ehkä keuhkokuumeen riskiä tuntemattomalla tavalla. Ruuansulatuskanavan vähäinen happamuus saattaa ehkä edistää bakteerien kasvua mm. ruokatorven alueella.
ehkä Clostridium difficile-bakteeritartunnan riskiä ruuansulatuskanavan vähentyneen happamuuden vuoksi.
ehkä dementian riskiä. Tämä voisi johtua hermoston häiriöitä tunnetusti aiheuttavasta B12-vitamiinin puutoksesta ja joissain tutkimuksissa havaitusta beeta-amyloidiplakkien lisääntyneestä määrästä aivoissa.

Yhteisvaikutukset
PPI-lääkkeet vaikuttavat joidenkin lääkkeiden tehoon ja päinvastoin. Yleisesti ottaen P450-entsyymeihin vaikuttavien tai niissä metabolisoituvien aineiden yhteiskäyttö voi pidentää tai lyhentää PPI-lääkkeiden kestoa.

Yleistäen ja tarkemmasta PPI-lääkkeestä ehkä riippuen PPI:t
kasvattavat mm. bentsodiatsepiinien (esim. diatsepaamin), fenytoiinin, varfariinin, fenprokumonin, sitralopraamin, klomipramiinin, imipramiinin, fluvoksamiinin, essitalopraamin ja vorikonatsolin tehoa.
vähentävät merkittävästi mm. atatsanaviirin, nelfinaviirin ja sakinaviirin tehoa – erityisesti näiden HIV-lääkkeiden kanssa PPI-lääkkeitä ei siten kannata käyttää samanaikaisesti. Myös mm. klopidogreelin, rifampisiinin, erytromysiinin, itrakonatsolin, ketokonatsolin, posakonatsolin, bosutinidin, dabigatraanin ja doksisykliinin teho heikkenee PPI-lääkkeiden käytön aikana.
toimivat huonommin käytettäessä antasideja, sukralfaattia, mäkikuismaa tai neidonhiuspuuta.

Digoksiinin, siklosporiinin ja takrolimuusin teho ehkä kasvaa PPI-lääkkeiden käytön aikana.

Lääkevalmisteita

Suomessa ainakin 2014 lääkekäytössä olleita PPI-lääkkeitä olivat:
Esomepratsoli
Lansopratsoli, rasemaatti
Omepratsoli
Pantopratsoli
Rabepratsoli

Muita PPI-lääkkeitä ovat muun muassa:
Atselopratsoli
Dekslansopratsoli,  lansopratsolin (R)-(+)-enantiomeeri
Ilapratsoli
Leminopratsoli
Pikopratsoli
Pumapratsoli
Savipratsoli
Tenatopratsoli
Timopratsoli

Katso myös
Antasidit
Närästys

Lähteet

PPI-lääkkeet