Valproaatti

Valproaatti (natriumvalproaatti) (Suomessa valmistenimillä Absenor, Deprakine, Orfiril ja Valproat) on vanhemmalta nimeltään dipropyyliasetaatti. Se on valproiinihapon eli valproehapon (C8H16O2) natriumsuola. Natriumvalproaattia sisältäviä kaupallisia lääkevalmisteita on käytetty vuodesta 1967. Natriumvalproaatti on kehitetty epilepsian hoitoon, mutta sitä käytetään myös kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön liittyvän manian hoidossa.   

Valproaatti ei ollut aluksi käytössä ensisijaisena antiepileptina. Eräs keskeinen näkökohta lääkkeen käyttöönotossa oli saada aikaan lääkeaine, joka ei vaikuta sedatiivisesti eli väsyttävästi. Tällaisia ovat muun muassa lähes kaikki bentsodiatsepiinit.  

Valproaatilla on etäinen sukulaisuussuhde kaikkein tunnetuimpaan kipu- ja kuumelääke asetyylisalisyylihappoon eli aspiriiniin. Valproaatin vaikutus perustuu GABA:n eli gamma-aminovoihapon määrän lisääntymiseen aivoissa. GABA on eräs keskeinen keskushermoston välittäjäaine.   

Valproaatin lääkinnällinen käyttö raskauden aikana johti Ranskassa vuosina 1967–2016 arviolta noin  2000–4000 lapsen vakavaan epämuodostumaan ja 16 000–30 000 lapsen älyllisiin häiriöihin. Euroopan lääkevirasto on kieltänyt valproaattia sisältävien lääkevalmisteiden käytön migreenin ja bipolaarisen häiriön hoitoon raskauden aikana.

Käyttö
Valproaatti on laajakirjoinen epilepsialääke. Myöhemmin todettiin valproaatin soveltuvan myös kaksisuuntaisen mielialahäiriön eli maanis-depressiivisyyden eli bipolaarihäiriön hoitoon. Myös lievempimuotoisessa hypomaniassa valproaattia voidaan käyttää mielialan tasaajana. Valproaattia käytetään kaksisuuntaisen mielialahäiriön ohella myös joidenkin skitsofreenistyyppisten sairaustilojen sekä kehitysvammaisuuteen tai joihinkin muihin syihin liittyvän aggressiivisuuden ja impulsiivisuuden hoidossa. Sitä käytetään joissain Euroopan maissa myös migreenin estolääkkeenä.

Valproaatti saattaa lievittää myös masennusjaksoja.

Natriumvalproaatin vuorokausiannos on räätälöitävä erikseen kullekin potilaalle ottamalla huomioon hänen ikänsä, painonsa sekä yksilöllisen herkkyyden reagoida natriumvalproaatille.

Toisentyyppinen samanaikainen epilepsian vastainen lääkitys saattaa vaikuttaa valproaatin metaboliaan eli lääkepuhdistumaan. Myös muunkinlainen lääkitys voi vaikuttaa valproaatin hajaantumiseen elimistössä. Esimerkiksi näistä syistä potilaan veriarvoja seurataan usein säännöllisin laboratoriokontrollein. Eräs tärkeä indikaattori, jota seurataan, on maksan toiminta-arvot.

Valmisteet ovat tuotenimeltään Deprakine (ks. kuva) sekä Absenor ja Orfiril. Vahvuuksina on 100 mg, 300 mg ja 500 mg. Valproaattia on saatavissa vasta ohutsuolessa liukenevana  enterotablettina, vasta ruoansulatuselmistössä liukenevana depot-tablettina sekä oraaliliuoksena. Tabletit on nieltävä kokonaisina.

Haittavaikutukset

Natriuvalproaatin on havaittu aiheuttavan useissa tutkimuksissa aivokudoksen surkastumista ja dementiaa. Lisäksi natirumvalproaatti aiheuttaa usein päänsärkyä, muistin heikkenemistä, tokkuraisuutta, väsymystä, huimausta sekä ekstrapyramidaalioireita kuten kouristuksia, silmävärvettä, vapinaa, köpöttävää kävelyä, motoriikan hidastumista, lihasjäykkyyttä, kasvojen ilmeettömyyttä ja lihomista. Lisäksi saattaa esiintyä hallusinaatioita, ataksiaa, päänsärkyä, kaksoskuvia tai muita näköhäiriöitä, puhevaikeuksia, sekavuutta, tunnottomuutta, lihasheikkoutta, motorisiä häiriöitä ja parkinsonismia, joskus harvoin myös koomaa ja aivosairauksia. 

Valproaattihoidon muita haittavaikutuksia saattavat olla: ihottuma, pahoinvointi, virtsan tummentuminen, hiustenlähtö sekä ruuansulatuskanavan oireilu (lähinnä ummetus). Nämä voivat olla nopeastikin ohitsemeneviä.

Valproaatti lisää hengenvaarallisen kroonisen haimatulehduksen riskiä kaikenikäisillä sekä kuolettavan maksavaurion riskiä etenkin alle kaksivuotiailla lapsilla.

Sikiön altistuminen valproaatille kolmen ensimmäisen raskauskuukauden aikana saattaa johtaa sikiökauden valproaattioireyhtymään (fetal valproate syndrome FVS). FVS:n mahdollisia oireita ovat selkärankahalkio, kasvonpiirteiden muutokset, sydänvika sekä tuki- ja liikuntaelimistön poikkeamat. Natriumvalproaatti aiheuttaa noin 30–40 prosentille sillä raskauden aikana hoidettujen äitien lapsista kielenoppimisen vaikeuden ja muistitoimintojen häiriön kaltaisia älyllisiä ongelmia ja 10 prosentille lapsista aiheutuu vakava epämuodostuma. Erään tutkimuksen mukaan natriumvalproaatti seitsenkertaistaa riskin synnyttää lapsi, jolla on autismin kirjon häiriö. Natriumvalproaatille altistuminen voi aiheuttaa lapselle myös kuurouden tai näkövamman.

Useissa tutkimuksissa havaittiin jo 1980-luvulla, että natriumvalproaatti lisää epämuodostumia ja 2000-luvulla on kertynyt näyttöä sen aihettamista kehityshäiriöistä. Euroopan lääkevirasto varoitti lääkäreitä valproaatin käytöstä raskauden aikana kuitenkin vasta vuonna 2014. Kaikkiaan yli 14 000 ranskalaisnaista altistui natriumvalproaatille raskauden aikana pelkästään vuosina 2007–2014. Kolmessakymmenessä prosentissa näitä raskauksia päädyttiin tekemään abortti ja 8 prosenttia päättyi keskenmenoon tai kohdunulkoiseen raskauteen. 

Euroopan lääkevirasto totesi vuonna 2018, etteivät naispotilaat olleet saaneet suosituksista huolimatta edelleenkään riitävästi tietoa natriumvalproaatin aiheuttamista sikiövaurion riskeistä. Virasto kielsi tämän vuoksi natriumvalproaatin käytön kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa raskauden aikana ja määräsi lisäksi tehokkaan raskaudenehkäisyn käyttöehdoksi hedelmällisessä iässä olevien naisten kohdalla. Lääkevirasto määräsi myös, että natriumvalproaattia sisältävien lääkevalmisteiden myyntipakkauksiin on painettava valmisteen sikiövaarallisuutta koskeva kehystetty teksti ja siihen mahdollisesti liittyvä kuvasymboli. Suomalainen Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea on kuitenkin tulkinnut myyntipakkauksia koskevan määräyksen olevan pelkkä suositus, jonka noudattaminen on vapaaehtoista, eikä Deprakinen vuonna 2020 päivitetyssä pakkausselosteessa ole mainintaa siitä, ettei lääkettä saa käyttää kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoon hedelmällisyysikäisillä naisilla. Suomekieliseen pakkausselosteeseen on lisätty sittemmin huomautus, että natriumvalproaattia saa kirjoittaa hedelmällisyysikäiselle naiselle vasta sen jälkeen, kun hänelle on annettu kirjallinen selvitys lääkkeen käyttöön liittyvistä lisääntymiseen liittyvistä riskeistä ja mikäli hän on hyväkksynyt riskit kirjallisella riskien hyväksymislomakkeella. Erikoislääkärin on lisäksi arvioitava vähintään kerran vuodessa, onko valproaatti sopivin hoito potilaalle samalla kun riskiselvityksen anto ja hyväksynnän kysyminen uusitaan.

Vieroittautuminen 
Eläinkokeissa on havaittu, että valproaatin lyhytaikaisen käytön aiheuttamat muistinhäiriöt poistuvat ja aivojen surkastuminen lakkaa vieroittautumista seuraavien viikkojen aikana.

Lähteet
 Alfering-Olli-Tuomi: Lääkkeet ja niiden käyttö, WSOY-SHKS 1977
 R. Lehtovaara: Epilepsia (Seepra-sarja), WSOY 1976

Viitteet

Aiheesta muualla 
Lääkeinfo: Deprakine
Pharmaca Fennica: DEPRAKINE depottabletti 300 mg, 500 mg
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Sodium valproate 
ChemBlink: Sodium valproate

Antikonvulsantit
WHO:n tärkeimmät lääkkeet
Antiprogestogeenit
Mielialan tasaajat