Melioidoosi

Melioidoosi eli valeräkätauti, josta toisinaan käytetään myös nimitystä Whitmoren tauti (kapteeni Alfred Whitmoren mukaan, joka ensimmäisenä esitti taudin kuvauksen), on gram-negatiivisen Burkholderia pseudomallei -bakteerin aiheuttama tartuntatauti. Bakteeri viihtyy maaperässä ja vedessä. Taudista on kansanterveydellisesti merkittävää haittaa levinneisyysalueillaan, erityisesti Thaimaassa ja Australian pohjoisosassa. Taudista on olemassa sekä akuutti että krooninen muoto.

Melioidoosin aiheuttavan Burkholderia pseudomallein uskottiin aiemmin kuuluvan Pseudomonas -sukuun, minkä takia siitä aiemmin käytettiinkin nimeä Pseudomonas pseudomallei. Todellisuudessa se on fylogeneettisesti likeistä sukua räkätaudin aiheuttavalle Burkholderia malleille.

Epidemiologia
Valeräkätautia esiintyy endeemisenä Kaakkois-Aasiassa (Thaimaassa, Singaporessa, Malesiassa, Myanmarissa ja Vietnamissa) sekä Pohjois-Australiassa. Useita tapauksia on raportoitu myös Hongkongissa ja muualla Kiinan eteläosissa, Bruneissa, Taiwanissa, Intiassa ja Laosissa sekä satunnaisesti Keski- ja Etelä-Amerikan, Lähi-idän ja Tyynenmeren rannikon lisäksi monissa Afrikan maissa. Vaikka Bangladeshista on historian kuluessa raportoitu vain yksi melioidoositapaus , sieltä tiedetään tulleen Isoon-Britanniaan ainakin viisi tautitapausta, mikä viittaa siihen, että Whitmoren tautia esiintyy maassa endeemisenä ja että maalla on vakavia ongelmia taudin diagnosoinnissa ja/tai raportoinnissa todennäköisesti laboratorioteniikan puutteellisuuden takia.

Koillis-Thaimaassa 80 prosentilla lapsista esiintyy nelivuotiaina B. pseudomallein vasta-aineita; muualla maailmassa osuus on pienempi.  

Melioidoosi tarttuu moniin eläimiin kuten lampaaseen ja hevoseen. Nauta, vesipuhveli ja krokotiili taas ovat sille suhteellisen vastustuskykyisiä, vaikka oleilevatkin paljon liejussa. Pariisin eläintarhassa 1970-luvulla puhjenneen epidemian ("L’affaire du jardin des plantes") uskotaan saaneen alkunsa maahan tuodusta pandasta.

Normaalisti Burkholderia pseudomallei esiintyy maaperässä ja pintavesissä; pitkälti tästä syystä melioidoosiin sairastuneet ovat lähes poikkeuksetta olleet tekemisissä maaperän tai pintaveden kanssa. Kaikki bakteerin saastuttaman maaperän kanssa tekemisiin joutuneet potilaat eivät kuitenkaan saa sairausoireita. Tärkein yksittäinen tekijä melioidoosin kehittymisessä vakavaksi on diabetes. Muita riskitekijöitä ovat talassemia, munuaistauti ja työskentely riisiviljelmällä.  Taudin uskotaan voivan tarttua joko rikkoutuneenihon läpi tai hengittämällä aerosoloitunutta bakteeria.

Taudin esiintymisellä on havaittu selvä yhteys sademäärään: Tapausten lukumäärä (ja vakavuus) kasvavat sateen lisääntymisen myötä.

Kliinisiä piirteitä

Akuutti melioidoosi
Niillä potilailla joiden altistumisaika oli tiedossa, akuutin melioidoosin itämisaika oli keskimäärin 9 vuorokautta (vaihteluväli 1–21 vuorokautta). Latenttia valeräkätautia sairastavat ovat saattaneet pysyä oireettomina jopa vuosikymmeniä; pisin tunnettu aika tartunnan saamisesta taudin kliiniseen puhkeamiseen on ollut 62 vuotta. Pitkän itämisajan mahdollisuus havaittiin Vietnamin sodassa palvelleilla yhdysvaltalaisilla sotilailla. Tästä syystä tautia alettiin kutsua nimellä "vietnamilainen aikapommi". Tapausten vakavuus vaihtelee; kroonisissa tapauksissa oireet voivat kestää kuukausia, mutta äkillisessä tulehduksessa, erityisesti tapauksissa, joissa potilas on ollut lähellä hukkua, oireet voivat kehittyä vakaviksi muutamassa tunnissa.

Aktiivista melioidoosia sairastavalla potilaalla on yleensä kuumetta. Kipua ja muita oireita esiintyy 75 prosentilla potilaista. Tällaisia oireita ovat esimerkiksi yskä ja keuhkokuumeen aiheuttama rintakipu sekä osteomyeliitin tai septisen artriitin aiheuttama kipu luissa tai nivelissä. Sisäelinten tulehdus (aiheuttaa paiseita maksassa, pernassa ja/tai eturauhasessa) ei tavallisesti aiheuta paikallista kipua, minkä takia nämä elimet tulisi melioidoosin yhteydessä rutiininomaisesti kuvata ultraäänellä tai tietokonetomografialla. B. pseudomallein aiheuttamat paiseet on todettu rakenteeltaan tyypillisesti kennomaisiksi.

Taudin ilmenemismuodossa on alueellisia eroja: Thaimaassa lapsipotilailla tyypillisesti esiintyy paiseita korvasylkirauhasessa, kun taas Australiassa tällainen tapaus on todettu vain yhden kerran. Vastaavasti Australiassa eturauhasen paiseita esiintyy 20 prosentilla miespuolisista potilaista, kun ne muualla ovat harvinaisia. Pohjois-Australiassa taas on havaittu enkefalomyeliittioireyhtymää.

Riskitekijöiksi melioidoosiin sairastumiselle on todettu muun muassa diabetes, talassemia, munuaistauti ja alkoholin ongelmakäyttö sekä työn tai harrastuksen puitteissa oleskelu kosketuksissa mudan tai seisovan pintaveden kanssa. Tautiin ovat kuitenkin sairastuneet täysin terveetkin ihmiset, myös lapset.

Jopa 25 prosentilla potilaista ei tartunnasta ole havaittavissa selviä merkkejä. Tällöin diagnoosi tehdään tavallisesti veriviljelmästä tai nielunäytteestä. Melioidoosin sanotaan kykenevän vaikuttamaan kaikkiin elimistön elimiin paitsi sydämen läppiin (endokardiitti). Vaikka taudin aivoihin aiheuttamien paiseiden on todettu puhjetessaan aiheuttavan aivokalvontulehdusta, ei sen suoranaisesti aiheuttamaa aivokalvontulehdusta ole havaittu. Harvinaisia lisätauteja ovat tulehdus verenkierrossa, paiseet imusolmukkeissa (1,2–2,2 prosentilla), sydänpussin märkiminen ja sydänlihastulehdus, keuhkojen välikarsinan tulehdus, paiseet kilpirauhasessa ja kivespussissa sekä silmätulehdus.

Krooninen melioidoosi
Kroonisessa melioidoosissa oireet tavallisesti kestävät yli kaksi kuukautta. Tauti kroonistuu noin 10 prosentilla potilaista. Kliinisen melioidoosin taudinkuva vaihtelee runsaasti. Oireina esiintyy muun muassa kroonista ihotulehdusta, ihon haavaumia, kyhmyjä keuhkoissa ja kroonista keuhkokuumetta. Sairaustila muistuttaa erehdyttävästi tuberkuloosia, minkä takia sitä onkin joskus kutsuttu "vietnamintubiksi".

Diagnoosi
Diagnoosi tehdään viljelemällä organismia mistä hyvänsä kliinisestä näytteestä.

Tieto kontaktista maaperän kanssa ei riitä varman diagnoosin tekemiseen, koska melioidoosi saattaa pysytellä piilevänä vuosia ennen puhkeamistaan. Seudulta palanneiden henkilöiden sairaushistoriaan tulisi kiinnittää huomiota. On esitetty jopa suosituksia, joiden mukaan kaikki kuumepotilaat, jotka ovat matkustaneet tai oleskelleet endeemisillä alueilla, tulisi tutkia melioidoosin varalta.

Täydellinen tutkimus (viljelyt verestä, ysköksestä, virtsasta ja mistä hyvänsä märkäeritteestä sekä nielunäyte) tulisi tehdä kaikille potilaille, joilla epäillään valeräkätautia (veriagarviljelmällä ja myös Ashdownin viljelyllä). Diagnoosi varmistetaan viljelemällä B. pseudomalleita mistä hyvänsä otoksesta. Nielunäyte ei ole herkkä, mutta ollessaan positiivinen se on sataprosenttisen spesifi. Yskösviljelmä reagoi hyvin samantapaisesti.  Virtsanäytteen herkkyys kasvaa, kun se ennen viljelyä sentrifugoidaan. Tieto kaikesta mahdollisesta bakteerikasvustosta tulisi merkitä talteen (ei vain 104 organismia/ml kuten normaalisti). Luuytimestä tehty viljelmä saattaa hyvin satunnaisesti osoittautua positiiviseksi potilailla, joilla B. pseudomallein veriviljelmä on ollut negatiivinen. Sen tekemistä yleisesti ei kuitenkaan suositella. Yleinen virhe melioidoosin diagnosointiin tottumattomilla tutkijoilla on vain yhden, oireilevasta kohdasta otetun näytteen lähettäminen (kuten useimpien muiden tulehdusten kohdalla yleensä tehdään) täyden tutkimuksen sijasta.

Ashdownin viljely on selektiivinen viljely, jossa käytetään gentamysiinia, saattaa olla välttämätön ei-steriileille näytteille. Burkholderia cepacian viljely saattaa olla hyödyllinen vaihtoehtoisena selektiivisenä viljelynä alueilla, joilla valeräkätautia ei esiinny endeemisenä eikä Ashdownin viljelyä ole saatavilla. Francisin viljely on Ashdownin viljelystä kehitetty uusi viljely, joka saattaa olla avuksi eriteltäessä B. pseudomalleita B. cepaciasta ja myös melioidoosin varhaisessa diagnosoinnissa. Sitä ei kuitenkaan ole vielä laajalti varmistettu kliinisesti.

Monet kaupallisessa levityksessä olevat testit ovat osoittautuneet epäluotettaviksi B. pseudomallein tunnistamisessa.

Melioidoosin tunnistamiseksi on olemassa myös serologinen testi (epäsuora hemagglutinaatio), jota ei kuitenkaan useimmissa maissa ole kaupallisesti saatavilla. Spesifi suora immunofluoresenttitesti ja monokloonisiin vasta-aineisiin perustuva lateksiagglutinaatio ovat laajalti käytössä Thaimaassa, mutta muualla niitä ei ole saatavilla.

Diagnoosia ei voida tehdä pelkästään radiologisten tutkimusten (röntgenin ja skannauksen) perusteella, mutta kuvaukset ovat rutiinitoimenpide taudin laajuuden määrittämiseksi. Vatsan kuvaaminen tietokonetomografialla tai ultraäänellä suositellaan tehtäväksi rutiininomaisesti, koska paiseet eivät välttämättä tule esiin kliinisessä tutkimuksessa ja koska niitä saattaa esiintyä muuallakin kuin tauti muutoin ilmenee. Australian viranomaiset suosittavat erityisesti eturauhasen kuvaamista, koska maan pohjoisosan potilailla usein esiintyy paiseita eturauhasessa. Rinnan röntgenkuvaus tulisi myös suorittaa rutiininomaisesti ja muut tutkimukset kliinisesti ilmenevän tarpeen mukaan.

Differentiaalidiagnoosi on kattava; Whitmoren tauti saattaa muistuttaa useita muita infektioita kuten tuberkuloosia.

Hoito

Nykyaikainen hoito
Melioidoosin hoito jakautuu kahteen vaiheeseen: suonensisäiseen intensiivivaiheeseen ja suun kautta uusiutumisen ehkäisemiseksi tapahtuvaan ylläpitovaiheeseen. Kirurgiseen toimenpiteeseen ryhdytään tavallisesti eturauhaspaiseiden ja septisen artriitin sekä joskus sylkirauhaspaiseiden kohdalla, mutta ei yleensä maksan ja pernan paiseiden kyseessä ollen.

Suonensisäinen intensiivivaihe.
Nykyään käytetään akuutin melioidoosin hoitoon keftatsidiimia suonensisäisesti.  Meropeneemi, imipeneemi ja kefoperatsoni-sulbaktaami (Sulperazone) ovat myös aktiivisia. Jos keftatsidiimia ei ole käytettävissä, on toissijaisena lääkityksenä meropeneemi tai imipeneemi. Ellei näitäkään ole saatavilla, voidaan käyttää amoksisilliini-klavulanaattia suonensisäisesti. Se ei kuitenkaan ole teholtaan samaa luokkaa. Antibiootin antamista suonensisäisesti jatketaan vähintään 10–14 päivää, eikä sitä yleensä lopeteta ennen kuin potilaan ruumiinlämpö on ollut normaali vähintään kaksi vuorokautta: Ei ole poikkeuksellista, että potilaan parenteraalista lääkitystä jatketaan yli kuukauden.

Australiassa käytetään rutiininomaisesti meropeneemiä suonensisäisesti – hoitovaste on osoittautunut hyväksi. Meropeneemille on myös suoritettu Thaimaassa vertaileva kliininen testi keftatsidiimin rinnalla.  Kefepiimi ja ertapeneemi ovat in vitro -testeissä osoittautuneet tehottomiksi. Piperasilliini-sulbaktaami sen sijaan on osoittautunut in vitro -menetelmällä tehokkaaksi, mutta sen käytöstä ei ole vielä kliinistä kokemusta.

Thaimaassa kokeiltu GCSF-hormonin käyttö tukihoitona tai kotrimoksatsoli ei saanut aikaan kuolleisuuden pienenemistä.

Häätövaihe.
Kun taudin akuutti vaihe on saatu hoidetuksi, suositellaan bakteerin häätämiseen elimistöstä käytettäväksi kotrimoksatsolia ja doksisykliiniä 12–20 viikon ajan uusiutumistodennäköisyyden pienentämiseksi. Kloramfenikolia ei enää rutiininomaisesti suositella käytettäväksi tähän tarkoitukseen. Amoksisilliini-klavulaanihappoa voidaan käyttää vaihtoehtona niille potilaille, joille kotrimoksatsoli ja doksisykliini eivät sovi (esimerkiksi raskaana oleville naisille ja alle 12-vuotiaille lapsille), mutta tehokas se ei ole. Yksittäin käytettynä fluorokinoloni tai doksisykliini on tehotonta.

Australiassa kotrimoksatsolia käytetään sellaisenaan häätöhoidossa. Uusiutumistodennäköisyys on siellä ollut pienempi kuin Thaimaassa. On saatu myös in vitro -todisteita siitä, että kotrimoksatsoli ja doksisykliini toimisivat antagonistisesti. Tässä suhteessa on katsottu, että kotrimoksatsoli saattaisi olla näistä ominaisuuksiltaan suositeltavampi. Tutkimukset ovat vahvistaneet riittävän seurannan ja hoitoon sitoutumisen merkityksen häätöprosessissa.

Historiallinen hoito
Vuoteen 1989 saakka akuutin melioidoosin vakiohoitona käytettiin kloramfenikolin, kotrimoksatsolin ja doksisykliinin yhdistelmää; tällä hoidolla kuolleisuus oli noin 80 prosenttia. Tämän takia tähän hoitoon tulisi turvautua enää ainoastaan siinä tapauksessa, ettei muita vaihtoehtoja ole saatavilla.  Kaikki neljä lääkettä ovat bakteriostaattisia (ne pysäyttävät bakteerien lisääntymisen, mutta eivät hävitä niitä). Kotrimoksatsoli myös salpaa sekä kloramfenikolia että doksisykliiniä.

Ennuste
Ilman tehokkaita antibiootteja (ensisijaisesti keftatsidiimia tai meropeneemiä) kuolleisuus valeräkätaudin verenmyrkytyksenä ilmenevässä muodossa on yli 90 prosenttia. Tehokkailla antibiooteilla hoidettuna taudin aiheuttama kuolleisuus on yksinkertaisissa tapauksissa noin 10 prosenttia, mutta tapauksissa, joissa bakteereita on päässyt verenkiertoon tai on syntynyt vakava verenmyrkytys, se on kuitenkin edelleen jopa 80 prosenttia. Tehohoidon saatavuus on ennusteen kannalta ilmeisen selvä. Tällä selittynee ainakin osittain ero Pohjois-Australian ja Koillis-Thaimaan välinen ero kuolleisuudessa, joka ensin mainitussa on 20 prosenttia ja jälkimmäisessä 40 prosenttia. Tehokkaillakin antibiooteilla hoitovaste on hidas: Kuume kestää hoidon aloittamisesta keskimäärin 5–9 vuorokautta.

Tauti toistuu noin 10–20 prosentilla potilaista. Tutkimuksissa on todettu suurimman osan toistumisista olevan alkuperäisen bakteerikannan aiheuttamia taudin uusiutumisia. Kuitenkin endeemisillä alueilla huomattava osuus (mahdollisesti jopa neljännes) tapauksista aiheutuu uudesta tartunnasta, erityisesti kahden vuoden kuluttua edellisestä. Toistumisen riskitekijöitä ovat taudin vakavuus (potilaan veriviljely on ollut positiivinen tai tauti on ilmennyt hänellä useassa kohdassa elimistöä), väärän antibiootin valinta häätöhoitoon (doksisykliini sellaisenaan ja fluorokinoloni eivät ole tehokkaita), heikko sitoutuminen häätöhoitoon ja häätöhoidon lopettaminen vähemmän kuin 8 viikon kuluttua.

Ehkäisy
Melioidoosin on todettu tarttuneen ihmisestä toiseen vain muutamassa harvassa tapauksessa: Potilaiden eristäminen ei ole tarpeen. Laboratoriossa työskentelevien tulee kuitenkin käsitellä Burkholderia pseudomalleita eristysolosuhteissa, koska taudin on todettu tarttuneen laboratoriossa. Laboratorioperäisen altistuksen tapahduttua suositellaan jälkiprofylaksiaksi kotrimoksatsolia. Tämän tehoa ei kuitenkaan ole vahvistettu kliinisin kokein.

Endeemisillä alueilla (erityisesti riisiviljelmillä) on syytä mahdollisuuksien mukaan välttää kosketusta maaperän, liejun ja pintaveden kanssa. Sairastumisia on todettu tapahtuneen rypäinä tulvien ja myrskyjen jälkeen; nämä ovat todennäköisesti aiheuttaneet altistumisen. Joukkosairastumisia on tapahtunut myös juomaveden saastuttua. Riskiryhmässä ovat muiden muassa diabeetikot, kroonisesti munuais- tai keuhkosairaat ja minkä tahansa tyyppistä immuunivajetta potevat. Rokotetta ei toistaiseksi ole olemassa.

Altistumisen jälkeinen estohoito
B. pseudomalleille altistumisen (erityisesti laboratoriotapaturman) jälkeiseksi estohoidoksi suositellaan kotrimoksatsolin ja doksisykliinin yhdistelmää. Kumpaakin on tosin käytetty myös yksinään.

Biologisena aseena
Melioidoosia on tutkittu myös sen varalta, että sitä käytettäisiin biologiseen sodankäyntiin. Yhdysvaltain tautienhallinnasta vastaava viranomainen CDC luokittelee sen bioterroriaineena B-luokkaan kuuluvaksi. Yhdysvalloissa tutkittiin B. pseudomallein, kuten myös sen sukulaisen B. mallein, joka aiheuttaa räkätautia, käyttöä bioaseena. Aseen valmistukseen sitä ei kuitenkaan koskaan käytetty.  Myös Neuvostoliiton on raportoitu testanneen B. pseudomallein käyttöä bioaseena.

Lähteet

Aiheesta muualla
Virginia Tech pathogen database - Burkholderia pseudomallei  

Tartuntataudit
Zoonoosit

zh:類鼻疽伯克氏菌