Varfariini

Varfariini (kauppanimi Marevan) on laajassa käytössä oleva veren hyytymistä estävä lääke, jota käytettiin  aiemmin yleisesti rotanmyrkkynä. Se on 1. sukupolven 4-hydroksikumariini-johdannainen. Varfariinia on yleensä kaupallisesti saatavana vesiliukoisena natriumsuolana eli varfariininatriumina (C19H15NaO4). Puhdas varfariini on hajutonta, mautonta, palavaa, väritöntä–valkoista kiteistä jauhetta, joka ei liukene veteen.

Varfariini syntetisoitiin 1948. Aine otettiin käyttöön 1952 rotanmyrkkynä johon tarkoitukseen sitä käytetään yhä joissain maissa. Varfariini tuotiin vuonna 1954 markkinoille veren hyytymistä estävänä lääkkeenä.

Toimintaperiaate
Varfariinista puhutaan "verenohennuslääkkeenä" vaikkakaan se ei vaikuta mitenkään veren viskositeettiin. Sen ja muiden 4-hydroksikumariinien toiminta perustuu niiden kykyyn keskeyttää sykli, jossa K-vitamiini muuttuu K-vitamiini-epoksidiksi ja takaisin K-vitamiiniksi estämällä VKORC-proteiinin (K-vitamiiniepoksidireduktaasi) toiminnan. Tällöin K-vitamiinin tasot veressä laskevat ja hyytymistekijöiden synteesi häiriintyy kunnes veri ei enää hyydy.

Varfariinihoidon vaikutus perustuu sen kykyyn estää K-vitamiinin vaikutus hyytymistekijöiden synteesiin maksassa. Varfariini on kahden stereoisomeerin, S- ja R-varfariinin, raseeminen seos. Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääosin S-varfariini. Varfariini ei vaikuta elimistössä jo oleviin hyytymistekijöihin. Varfariinin veren hyytymistä vähentävä vaikutus alkaa siten vähitellen elimistössä jo olevien hyytymistekijöiden vähitellen eliminoituessa.

Sopivan aloitusannostuksen määrittämisessä auttaa potilaan farmakogeneettisten ominaisuuksien tunteminen. Varfariinihoidon yksilölliseen vasteeseen vaikuttavat VKORC1- ja CYP2C9-geenien eri variaatiot, jotka ovat selvitettävissä farmakogeneettisellä testillä.

Lääkekäyttö
Varfariinihoidon käyttöaiheita ovat:

Syvä laskimotromboosi ja sen ehkäisy erityistilanteissa
Keuhkoembolia
Eteisvärinä valikoidusti
Yli 2 vrk vanhan eteisvärinän rytminsiirto
Tekoläpät
Mitraalistenoosi (hiippaläpän ahtauma, joka estää veren vapaata virtausta vasemmasta eteisestä vasempaan kammioon)
Akuutti (etuseinä)infarkti
Vaikea sydämen vajaatoiminta
Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tapauskohtaisesti, ellei ASA(-dipyridamoli) tehoa
Periytyvä tromboosialttius ja sairastettu tromboosi

Varfariinin turva-alue on erittäin kapea ja ihmiset reagoivat siihen lisäksi hyvin yksilöllisesti. Varfariinin lääkekäyttöön liittyy tästä johtuen huomattava yliannostuksen riski. Yliannos johtaa voimakkaaseen ja hallitsemattomaan sisäiseen ja ulkoiseen verenvuotoon, johon aineen käyttö myrkkynä perustuu.. Varfariinimyrkytyksen ensisijainen antidootti eli vastamyrkky on K1-vitamiini. Uusia hyytymistä estäviä lääkkeitä ovat dabigatraani ja rivaroksabaani, jotka eivät vaadi säännöllistä INR-seurantaa.

Varfariinin aineenvaihduntanopeudessa on todettu yli kymmenkertaisia eroja ihmisten välillä, joten halutun hyytymistekijänestovaikutuksen saavuttamiseksi tarvittava annos vaihtelee suuresti ihmisten välillä. Jokaisen potilaan annostaso täytyy määrittää tämän vuoksi yksilöllisesti. Käytännössä tämä tapahtuu seuraamalla hyytymistekijäaktiivisuutta mittaavaa INR-arvoa (international normalized ratio), joka kuvaa veren hyytymisajan pidentymistä normaalista. 

Varfariinista sai vuonna 2009 sairausvakuutuskorvausta noin 2,6 % Suomen väestöstä.

Yhteisvaikutukset
Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin voimistava vaikutus:

 allopurinoli
 amiodaroni
 amoksisilliini
 argatrobaani
 asetyylisalisyylihappo
 atsapropatsoni
 atsitromysiini
 A-vitamiini
 betsafibraatti
 dekstropropoksifeeni
 digoksiini
 disulfiraami
 doksisykliini
 erytromysiini
 etoposidi
 E-vitamiini
 fenofibraatti
 fenyylibutatsoni
 fepratsoni
 flukonatsoli
 fluorourasiili
 flutamidi
 fluvastatiini
 fluvoksamiini
 gatifloksasiini
 gemfibrotsiili
 grepafloksasiini
 ifosfamidi
 influenssarokote
 interferoni alfa ja beeta
 isoniatsidi
 itrakonatsoli
 kabesitabiini
 karboksiuridiini
 kefamandoli
 kefaleksiini
 kefmetatsoli
 kefmenoksiimi
 kefperatsoni
 kefuroksiimi
 ketokonatsoli
 kinidiini
 kiniini
 klaritromysiini
 klofibraatti
 kloraalihydraatti
 kodeiini
 latamoksefi
 leflunomidi
 lepirudiini
 levofoksasiini
 lovastatiini
 metolatsoni
 metotreksaatti
 metronidatsoli
 mikonatsoli (myös oraaligeeli)
 moksalataami
 moksifloksasiini
 nalidiksiinihappo
 norfloksasiini
 ofloksasiini
 oksifenbutatsoni
 omepratsoli
 parasetamoli (vaikutus ilmenee 1-2 viikon yhtäjaksoisen käytön jälkeen)
 proguaniili
 propafenoni
 propranololi
 rofekoksibi
 roksitromysiini
 selekoksibi
 simetidiini
 simvastatiini
 siprofloksasiini
 sulfafenatsoli
 sulfafuratsoli
 sulfametitsoli
 sulfametoksatsoli-trimetopriimi
 sulfiinipyratsoni
 sulfofenuuri
 sulindaakki
 (anaboliset ja androgeeniset) steroidihormonit
 syklofosfamidi
 tamoksifeeni
 tegafuuri
 tetrasykliini
 tolmentiini
 tramadoli
 trastutsumabi
 troglitatsoni
 tsafirlukasti
 tulehduskipulääkkeet (NSAID) (kuten ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki, indometasiini ja piroksikaami)
 (dekstro)tyroksiini
 valproaatti

Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin heikentävä vaikutus:

 atsatiopriini
 (barbituraatit)
 C-vitamiini
 dikloksasilliini
 disopyramidi
 fenobarbitaali
 griseofulviini
 karbamatsepiini
 kloksasilliini
 klooritalidoni
 klordiatsepoksidi
 merkaptopuriini
 mesalatsiini
 mitotaani
 nafsilliini
 nevirapiini
 primidoni
 rifampisiini
 siklosporiini
 spironolaktoni
 tratsodoni

Myös monet runsaasti K1-vitamiinia sisältävät vihannekset, kuten kaali ja pinaatti heikentävät aineen vaikutusta.

Rotanmyrkkynä
4-hydroksikumariinit ovat laajalti käytössä rotanmyrkkyinä. Varfariini on hajutonta ja mautonta ja tehokasta syötteihin sekoitettuna. Jyrsijät palaavat syömään myrkkysyöttiä päivittäin, kunnes kumulatiivinen myrkytys alkaa vaikuttaa (arvioidaan olevan noin 1 mg/kg/päivä kuuden päivän kuluessa) siten, että rotta kuolee sisäisiin verenvuotoihin. Talkkiin sekoitettuna myrkkyä tarttuu jyrsijän turkkiin ja ihoon josta se eläimen sukiessa joutuu elimistöön.  on 50–500 mg/kg. Välittömän myrkytyksen arvo on 100 mg/m3 (varfariini; useita lajeja).

Varfariinin käyttö rotanmyrkkynä on vähentynyt tehokkaampien "supervarfariinien", kuten bromadiolonin ja brodifakumin käytön myötä. Toisin kuin varfariini, joka poistuu elimistöstä nopeasti, uudemmat myrkyt kertyvät maksaan ja munuaisiin ja vaikuttavat pitempään.

Stereokemia
Varfariinilla on kiraliakeskus (merkittu kuvassa tähdellä) ja 2 enantiomeeriä. Lääkkeet ovat rasemaatteja.

Lähteet

Aiheesta muualla 

Hengenpelastajalääke varfariini turvallinen käyttö edellyttää ohjausta ja seurantaa
Fimea: Marevan

Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea): Janne Backman, Onko uusilla oraalisilla antikoagulanteilla vähemmän yhteisvaikutuksia kuin varfariinilla? 
Human Metabolome Database: Warfarin 
Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Warfarin  
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Warfarin 
Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): (S)-Warfarin 
ChemBlink: Warfarin 

K-vitamiinin antagonistit
Laktonit
WHO:n tärkeimmät lääkkeet
Seulonnan keskeiset artikkelit