Nikotiini

Nikotiini on lähinnä virginiantupakkakasvista saatu yleisesti käytetty päihde ja pyridiineihin kuuluva alkaloidi, jota käytetään myös hyönteismyrkkynä ja nikotiinin vieroitushoidossa. Suomessa nikotiinia myydään valmistenimillä Nicorette (depotlaastari, sumute suuonteloon, imeskelytabletti, inhalaattori, resoribletti, lääkepurukumi), Nicotinell (depotlaastari, lääkepurukumi, imeskelytabletti), Nicovel ja Zonnic (pussi suuonteloon, imeskelytabletti, sumute suuonteloon).

Nikotiini vapauttaa aivoissa dopamiinia. Lähinnä tästä johtuu nikotiinin käytön mielihyvää aikaansaava vaikutus. Nikotiini toimii parasympatomimeettinä ja on useimpia nikotiinireseptoreita aktivoiva molekyyli, eli agonisti, ja suurissa määrin saatuna voi aiheuttaa myrkytyksen. Nikotiini aiheuttaa riippuvuutta vieroitusoireidensa kautta.

Nikotiinia esiintyy luonnostaan erityisesti virginiantupakassa, palturitupakassa ja tupakkapiturissa (Duboisia hopwoodii). Ainetta on myös huomattavasti vähäisemmässä määrin muissa kasveissa, erityisesti koisokasveissa kuten perunassa, tomaatissa ja munakoisossa. Nikotiini toimii korkean nikotiinipitoisuuden kasveissa, kuten tupakkakasveissa (Nicotiana), ensisijaisesti kasvinsyöjiä torjuvana aineena myrkyttäen vaikkapa kasveja syöneitä hyönteisiä. Nikotiinin tuotto kasveissa kuten virginiantupakassa lisääntyy jälkikäteen muun muassa auksiinivälitteisesti kasvin juurten vaurioituessa esimerkiksi hyönteisten takia.

Historia 
Nikotiini on nimetty tupakkakasvin, eli Nicotiana tabacum, mukaan. Kasvi on puolestaan nimetty Jean Nicot de Villemainin mukaan, joka toimi Ranskan suurlähettiläänä Portugalissa. Hän toi 1560-luvulla Portugalista nuuskaa lahjaksi Ranskan kuningatar Katariina de' Medicille ja pian se oli suosittu tuote Pariisin hienostopiireissä.

Nikotiinin tupakasta eristivät 1828 ensimmäisinä lääkäri Wilhelm Heinrich Posselt ja kemisti Karl Ludwig Reimann, jotka pitivät ainetta myrkkynä. Nikotiinin empiirisen kaavan (C5H7N) selvitti 1843 tiedemies Louis Melsens. Melsens ilmoitti kuitenkin kaavan väärin, sillä hiilen atomimassan uskottiin tuolloin olevan kuusi vaikka sen nykyään tiedetään olevan 12. Nikotiinin varsinaisen kemiallisen rakenteen selvittivät Adolf Pinner ja Richard Wolffenstein 1893. Nikotiinin syntetisoivat ensimmäisinä Amé Pictet ja A. Rotschy 1904.

Brittiläinen fysiologian professori John Newport Langley havaitsi 1905 kemoreseptoriteoriaa tutkiessaan nikotiinin stimuloivan parasympaattista hermostoa. Pohjaten Langleyn ja muiden tutkimuksiin, saksalainen farmakologi Louis Lewin totesi 1920-luvulla nikotiinin aiheuttavan tupakan päihdyttävät vaikutukset ja kirjoitti asiasta 1924 kirjassaan Phantastica.

Kokeellisesti asia varmistui 1941 kun Lennox M. Johnston piikitti itseensä ja muihin henkilöihin suonensisäisesti nikotiinia ja kirjoitti sen vaikutuksista. Hän totesi tupakan polton olevan olennaisesti sama asia kuin nikotiinin käyttö samalla tapaa kuin oopiumin käyttö on olennaisesti sama asia kuin morfiinin käyttö.

Fyysiset ominaisuudet ja kemia 

Nikotiini on karvaan makuista, limakalvoja ärsyttävää, puhtaana väritöntä, lievästi emäksistä, hygroskooppista ja öljymäistä nestettä, jolla on tunnusomainen haju. Nikotiini voi olla myös väriltään kellertävän ruskeaa: ilman hapen vaikutuksesta nikotiini hapettuu ruskehtavaksi. UV-säteily ja happi muuntavat nikotiinia nikotiinioksidiksi, nikotiinihapoksi (B3-vitamiini) ja metyyliamiiniksi. Nikotiinilla on kaksi enantiomeeriä, (+)-(R)-nikotiini (eli d- tai L-isomeeri) ja (-)-(S)-nikotiini (l- tai D-isomeeri), joten se on optisesti aktiivinen.

Nikotiinin leimahduspiste on 95 °C ja itsesyttymislämpötila 240 °C. 25 °C ja/tai 1 atm oloissa (ellei toisin mainita) (R)-nikotiinin paino on 162,231 g/mol, kiehumispiste 246 °C, sulamispiste –79 °C, 20 °C tiheys 1,0097 g/cm3, 20 °C taitekerroin 1,5282, 298 K protoniaffiniteetti 963,4 kJ/mol, 298 K kaasufaasin emäksisyys ΔemäsG 932,6 kJ/mol, dissosioitumisvakio pKa 8,02 ja 293,2 K permittiivisyys 8,937.

Nikotiinin kahdesta enantiomeeristä (R)-nikotiini on luonnossa harvinaisempi ja sitä esiintyy 0,1–1,2 % kokonaisnikotiinista erilaissa tupakkatuotteissa kuten savukkeissa ja nuuskassa. Poltettavan savukkeen savussa tämä arvo on kuitenkin 2–3 %, sillä osa (R)-enantiomeeristä muuntuu tupakan palamisessa (S)-enantiomeeriksi. Muunnokselle on ehdotettu useaa reaktiomekanismia. Muunnos ei todennäköisesti johdu nikotiinin pyrolyyttisestä sisäisestä rasemisaatiosta, vaan useista monimutkaisemmista reaktioista savun aineiden kanssa. (S)-Nikotiini on noin 18 kertaa myrkyllisempi (reesusmakakeille LD50 on 0,33 mg/kg) kuin (R)-nikotiini (LD50 6,15 mg/kg). Fyysisiltä vaikutuksiltaan ne ovat osin samankaltaiset. (S)-Nikotiini sitoutuu keskimäärin 10 suuremmalla affiniteetillä nikotiinireseptoreihin.

Nikotiinia voidaan tuottaa synteettisesti, mutta tämä on kalliimpaa kuin erottelu tupakkakasvista. Siksi esimerkiksi sähkösavukkeiden nikotiininesteiden nikotiini on peräisin lähinnä tupakasta.

Eräs tunnettu nikotiinin johdannainen on sytisiini ja sitä on käytetty pitkään nikotiinivieroituksessa Itä-Euroopassa, ensimmäisenä Bulgariassa 1964 alkaen. Erityisen voimakkaita α4β2 nikotiinireseptoreihin nikotiininkaltaisesti vaikuttavia aineita ovat muun muassa epibatidiini (hyvin myrkyllinen kloorialkaloidi), A-84,543 ja 3-bromosytisiini.

Käyttötarkoitukset 

Nikotiinia käytetään yleisesti päihteenä muun muassa polttamalla sitä kuivatusta tupakkakasvista tehtyjen savukkeiden muodossa, jotka sisältävät keskimäärin 2 milligrammaa nikotiinia per savuke. Nikotiinia käytetään myös nuuskaamalla ja nesteeseen liotettua nikotiinia höyrystävällä sähkösavukkeella.

Nikotiinia myydään vieroitushoitoon myös inhalaattoreina, laastareina, nikotiinipurukumina, kielenalus- ja imeskelytabletteina sekä huulen alle laitettavana tyynynä. Nikotiinikorvaushoitotuotteet ovat ainoita lääkkeitä, joita saa Suomessa myydä apteekkien ulkopuolella. Nikotiinia sisältävät korvaushoitotuotteet ovat olleet myydyimpiä itsehoitolääkkeitä vuodesta 2007 lähtien. Nikotiinikorvaustuotteista myydyimpiä ovat nikotiinipussit. Nikotiini on ollut vuodesta 2015 lähtien Suomen myydyin lääkeaine.

Nikotiinia ja sen johdannaisia käytetään myös hyönteismyrkkynä. Sitä käytetään esimerkiksi kärytenauhana tuhohyönteisten hävittämiseen kasvihuoneissa viljeltävistä kasveista. Kärytenauhan käytön ajaksi kasvihuone on suljettava tiiviisti ja lukittava. Nikotiinin myrkyllisyyden vuoksi kärytenauhan käyttäjältä vaaditaan kasvinsuojelun erityistutkinnon suorittaminen.

Historiallisesti nikotiinia on käytetty sekä rauhoittavana että lihaskouristuksia vähentävänä lääkkeenä. Tämä käyttö lopetettiin 1900-luvun alussa nikotiinin myrkyllisyyden vuoksi.

Vaikutusmekanismi 

Nikotiini saa aikaan mielihyvää aiheuttavan dopamiinin vapautumisen aivoissa sitoutumalla agonistina ionikanavina toimiviin nikotiinireseptoreihin, erityisesti alatyypin α4β2 nikotiinireseptoreihin. Nikotiini toimii kuitenkin antagonistina kahdessa nikotiinireseptorityypissä: α9 ja α10. Nikotiini lisää myös asetyylikoliinin ja glutamaatin erittymistä jossain määrin sekä säätelee serotoniinin, noradrenaliinin, gamma-aminovoihapon ja sisäsyntyisten opioidien (kuten β-endorfiinin) vapautumista. Hermoston tottuminen jatkuvaan nikotiinialtistukseen saa aikaan nikotiiniriippuvuuden vieroitusoireet.

Nikotiinilla on (R)- ja (S)-enantiomeerit. (R)-Nikotiiniin verrattuna (S)-nikotiini on nikotiinituotteissa paljon yleisempi, sitoutuu voimakkaammin nikotiinireseptoreihin ja on siten pääosin vastuussa muun muassa savukkeiden polton päihdyttävistä vaikutuksista.

Nikotiinireseptoreita on tiheästi mesolimbisen alueen ja prefrontaalikorteksin dopaminergisissa hermoissa. Pääasiallisesti reseptorit sijaitsevat ventraalisen tegmentaalialueen (VTA) hermosoluissa, joiden haarakkeet ulottuvat aivojen mielihyväkeskuksen (nucleus accumbensin) alueelle. Myös muun muassa oppimista ja muistia säätelevän kolinergisen järjestelmän hermosoluissa on nikotiinireseptoreita, jotka stimuloivat VTA:n dopaminergisia neuroneja ja lisäävät dopamiinin tuotantoa. Nikotiini sitoutuu lisäksi prefrontaalisesta aivokuoresta lähtevien glutamatergisten neuronien reseptoreihin. Vapautuva glutamaatti aktivoi VTA:n dopaminergisia hermoja ja lisää dopamiinin eritystä mielihyväkeskuksen alueella. Glutamaatin ja asetyylikoliinin stimuloivien vaikutusten oletetaan olevan yhteydessä vireyden vahvistumiseen, tarkkaavaisuuteen ja muihin kognitiivisiin toimintoihin.

Päihdekäytön vaikutukset 
Päihdekäytössä nikotiini toimii rentouttavana ja piristävänä aineena: se esimerkiksi kohottaa syketiheyttä ja verenpainetta samanaikaisesti rentouttaen lihaksia. Ensi kertoja nikotiinia käyttäneet kokevat usein hetkellistä huimausta, sekavuutta ja muita vastaavia psyykkisiä vaikutuksia, jotka ovat voimakkaita suhteessa pitkäaikaisesti nikotiinia käyttävien kokemuksiin. Pitkäaikaisessa käytössä käyttäjät saattavat kokea rentouttavien vaikutusten lisäksi nikotiinin parantavan keskittymiskykyä ja lisäävän nautinnon tunnetta eri asioiden tekemisestä. Lisäksi nikotiini voi vähentää nälän tunnetta ja lisätä suoliston toimintaa

Poltettaessa nikotiini vaikuttaa lähes välittömästi. Vaikutukset kestävät voimakkaimmillaan 10–45 min ja voivat tuntua heikompina vielä kahden tunnin kuluttua. Nuuskan voimakkaimmat vaikutukset kestävät 45–120 min ja voivat tuntua heikompina useita tunteja. Nikotiinipurukumi alkaa vaikuttaa noin 2–10 min kuluttua ja muuten sen kesto on samanlainen kuin nuuskalla.

Nikotiini ja muut vastaavanlaiset kolinergistä järjestelmää aktivoivat aineet saattavat parantaa työmuistia ja lisätä keskittymiskykyä. Tämän perusteella ne voidaan luokitella nootropiineiksi eli älylääkkeiksi.

Vieroitusoireet 
Nikotiinin käytön lopettamisesta voi seurata vieroitusoireita, kuten hermostuneisuutta, suuttumusta, turhautuneisuutta, masennusta, keskittymisvaikeuksia, nälän tunteen kasvua, unettomuutta, ummetusta, kipuherkkyyttä, painajaisia, pahoinvointia, sydämen sykkeen hitaus ja ärtynyt kurkku.

Myrkytys 

Nikotiini on useimmille eliöille myrkyllistä. Suuri määrä nikotiinia voi imeytyä ihon lävitse ja näin voi käydä esimerkiksi märkiä tupakkakasvin lehtiä käsiteltäessä. Suurille nikotiinimäärille altistuvat usein tupakkaa käsittelevät tupakkatyöläiset, nikotiinituotteita syöneet lapset, nikotiinihyönteismyrkkyjä käsitelleet ja itsemurhaa nikotiinilla yrittäneet.

Määrän, joka tappaa puolet annoksen saaneista ihmisistä, eli LD50-arvon, on useissa eri lähteissä väitetty olevan 0.8 mg/kg nieltynä. Tämä on 60 mg nikotiinia 75 kg:n painoiselle henkilölle. Tämä määrä on kuitenkin kyseenalainen ja todellinen LD50-arvo on todennäköisesti 6.5–13 mg/kg jolloin tappava annos olisi 0.5–1 grammaa.

Oireet 
Nikotiini ärsyttää suuta ja kurkkua nieltynä tai hengitettynä saaden aikaan limakalvojen polttelua ja lisääntyneen syljen erityksen. Myrkytys alkaa nopeasti. Vakavissa tapauksissa oireisiin kuuluvat muun muassa vapina, ihon sinertävyys (syanoosi), epileptiset kouristukset, kooma, hengityksen lamaantuminen ja kuolema.

Lievempään myrkytykseen liittyvät muun muassa päänsärky, pahoinvointi, oksentelu, innostuneisuus, nälän tunteen katoaminen, heikko-olo, nopea sydämen syke, hikoilu ja kylmänväreet. Oireet kestävät 12–24 tuntia ja ennuste on yleensä hyvä: valtaosa ihmisistä parantuu ilman hoitoa. Lievää myrkytystä tavataan erityisesti tupakan raakoja lehtiä käsittelevillä tupakkatyöläisillä. Tässä yhteydessä myrkytys tunnetaan englanniksi nimellä green tobacco sickness.

Tarkemmin jaoteltuna myrkytyksen oireet voidaan jakaa keskenään osin päinvastaisiin alku- ja myöhäisvaiheen oireisiin. Alkuvaiheeseen voi liittyä pahoinvointi, oksentelu, vatsakivut, syljen eritys, alahengitysteiden liman eritys (bronchorrhea), kiihtynyt hengitys, korkea verenpaine, nopea sydämen syke, ihon kalpeus, pupillien supistuminen, huimaus, päänsärky, sekavuus, pakkoliikkeet (ataksia), lihasvapina ja kouristuskohtaukset. Myöhäisvaiheeseen voi liittyä ripuli, hengityksen heikkeneminen, hengitysvaikeudet/katkot, sydämen harvalyöntisyys, matala verenpaine, erilaiset rytmihäiriöt, verenkiertošokki, pupillien laajentuminen, heikkous, lihashalvaus ja kooma.

Hoito 
Nikotiinimyrkytystä ei voi suoraan parantaa, joten sen oireita pyritään lähinnä lieventämään. Nikotiinimyrkytystä hoidetaan yleensä ensin aktiivihiilellä, jotta ruuansulatuselimistöstä imeytyvän nikotiinin määrä vähenee. Alkuvaiheen oireita ei yleensä lääkitä koska ne menevät nopeasti ohi ja niiden hoito voi olla vaarallista: esimerkiksi korkean verenpaineen hoito beetasalpaajalla voi johtaa alkuvaiheen jälkeen ilmenevässä myöhäisvaiheen verenpaineen laskussa entistä matalampaan paineeseen. Epileptisiä kouristuksia voidaan vähentää bentsodiatsepiineillä. Nesteitä annetaan suoneen matalan verenpaineen kohottamiseksi ja jos tämä ei toimi, sympatomimeettejä (kuten dopamiini tai noradrenaliini) tai muita suonia supistavia aineita voidaan käyttää. Atropiinia annetaan sydämen harvalyöntisyyteen. Hengityslamaa hoidetaan intuboimalla ja mekaanisin ilmapumpuin. Hemodialyysi, hemoperfuusio ja muut kehon ulkoiset myrkkyjen poistoon käytetyt toimenpiteet eivät poista nikotiinia verestä, joten niitä ei käytetä. Hemodialyysiä voidaan kuitenkin käyttää jos potilas kärsii rabdomyolyysistä ja vereen erittynyt myoglobiini uhkaa vaurioittaa munuaisia. Virtsan happamoittaminen voi teoriassa tehostaa emäksisyytensä vuoksi happoliukoisemman nikotiinin poistumista, mutta tätä ei suositella, sillä se voi johtaa kehon liialliseen happamoitumiseen, eli metaboliseen asidoosikseen. Edeltävää menetelmää vaarattomampaa virtsan määrän lisäämistä ei myöskään suositella, sillä se ei todennäköisesti nopeuta parantumista.

Aineenvaihdunta 
Nikotiini jakautuu elimistöön nopeasti verenkierron mukana ja läpäisee veriaivoesteen, saavuttaen aivot 10–20 sekunnissa savukkeen savun sisäänhengittämisen jälkeen. Nikotiinin puoliintumisaika elimistössä on noin 2 tuntia. Elimistössä nikotiinin eri aineenvaihduntatuotteiksi muuttavat maksan CYP2A6-entsyymit ja vähemmissä määrin CYP2B6-entsyymit.

Nikotiinin pääasiallinen aineenvaihduntatuote elimistössä on kotiniini. Noin 70–80 % nikotiinista muuttuu kotiniiksi hapettumalla lähinnä maksassa. Kehoon kokonaisuudessaan saadusta nikotiinista 10–15 % erittyy kotiniinina virtsaan. Muita nikotiinin metaboliitteja ovat muun muassa nikotiini-N-oksidi, nornikotiini, nikotiini-isometonium ioni, 2-hydroksinikotiini ja nikotiiniglukuronidi. Tietyissä olosuhteissa syntyy myös myosmiinia.

Mentoli estää nikotiinin glukuronidaatiota ja hapettavaa aineenvaihduntaa, pidentäen siten esimerkiksi menthol-savukeesta polttamalla saadun nikotiinin vaikutusaikaa pidentämällä sen puoliintumisaikaa.

Sairaudet, raskaus, muut vaikutukset

Verenkiertoelimet 
Tieto pelkän nikotiinin käytön vaikutuksesta (esimerkiksi sähkösavukkeiden muodossa) verenkierron sairauksiin kuten sepelvaltimotautiin on ristiriitaista. Tupakan polttamiseen verrattuna pelkän nikotiinin käytöstä aiheutuvat riskit ovat kuitenkin huomattavasti paljon pienemmät, sillä polttaminen altistaa näille sairauksille.

Hengityselimet 
Tupakan poltto aiheuttaa muun muassa keuhkosyöpää ja keuhkoahtaumatautia, mutta pelkän nikotiinin käytön vaikutuksista esimerkiksi sähkötupakan muodossa hengityselimiin on ristiriitaista. Jotkin muut sähkötupakoiden nesteisiin lisätyt aineet voivat kuitenkin olla selkeästi haitallisia, kuten joistakin nesteistä löytyvä diasetyyli. Tämä aiheuttaa hengitettynä parantumatonta bronchiolitis obliterans -keuhkotautia.

Syöpä 
Nikotiinia ei ole luokiteltu syöpävaaralliseksi, mutta sen kyvystä tehostaa syöpäkasvainten muodostumista on kiistelty. In vitro (soluviljelmissä ym.) tutkimuksissa nikotiinilla on havaittu syöpää aiheuttava vaikutus, mutta in vivo (eläinkokeissa, ihmisissä ym.) syöpävaarallisuutta ei ole onnistuttu osoittamaan suurella varmuudella.

Raskaus ja imetys 
Tupakointi on tunnetusti hyvin haitallista sikiölle, mutta sen lisäksi edes pelkkää nikotiinia ei suositella käytettävän raskauden aikana sillä sen käyttö mahdollisesti lisää keskossynnytyksen riskiä. Lisäksi nikotiini ehkä vaikuttaa haitallisesti raskauden onnistumiseen ja sikiön aivojen kehitykseen. Nikotiinin kohtualtistuksen on epäilty liittyvän myös lapsen ylipainoon, tyypin 2 diabetekseen, korkeaan verenpaineeseen, oppimisvaikeuksiin, hengityselinsairauksiin ja hedelmättömyyteen myöhemmin lapsen elämässä. Nikotiini erittyy äidinmaitoon, joten imetys nikotiinin käytön aikana ei kannata.

Kehonpaino 
Nikotiini vähentää ruokahalua ja tehostaa aineenvaihduntaa. Jotkut tupakoitsijat saattavat laihtua tämän vuoksi. Tupakoinnin lopettaneet lihovat keskimäärin 5–6 kg, mutta paino palaa ajan kuluessa tupakoimattomien tasolle.

Lainsäädäntö Suomessa 

Nikotiinia sisältävien tupakkatuotteiden myynti on Suomessa sallittu vain 18 vuotta täyttäneille ja sitä vanhemmille. Myynti vaatii myyntiluvan (1.4.2009 alkaen).

Nikotiinivalmisteita on lääkelain 54 a §:n (22/2006) mukaan saanut vuodesta 2006 lähtien myydä apteekkien lisäksi tupakkaa myyvistä myyntiluvan saaneista kaupoista, kioskeista ja huoltoasemilta.

Lähteet

Aiheesta muualla 

Kemian työsuojeluneuvottelukunta (KETSU): Nikotiini
Erowid -tietokanta
Terveysportti, metatesaurus: Nikotiini
PubChem: Nicotine 
DrugBank: Nicotine 
Small Molecule Pathway Database (SMPDB): Nicotine Metabolism Pathway, Homo sapiens 
KEGG: Nicotine 
ChemBlink: L-Nicotine 
Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Nicotine 
Liber Herbarum II: Luettelo nikotiinia sisältävistä kasveista
Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases: Nicotine 
Pherobase: Floral Compound - S-nicotine 
Pherobase: Semiochemical - S-nicotine 

Alkaloidit
Heterosykliset yhdisteet
Kasvimyrkyt
Myrkylliset alkaloidit
Nikotiiniantagonistit
Parasympatomimeetit
Piristeet
Pyridiinit
Seulonnan keskeiset artikkelit
Tupakointi