A-vitamiini

A-vitamiini on nimi ryhmälle eläinperäisessä ruoassa esiintyviä retinoideja, joilla on samat biologiset toiminnot kuin A1-vitamiinilla eli retinolilla. Eläinperäisissä ruoissa esiintyy myös retinolin rasvahappoestereitä. Myös retinolista elimistössä syntyvä retinaali -niminen retinoidi luetaan A-vitamiineihin. Ihmisen elimistö pystyy tuottamaan retinolia myös kasviperäisestä ravinnosta saadusta betakaroteenista sekä alfa- ja gammakaroteenista ja beetakryptoksantiinista. 

Tunnetaan myös keinotekoisia A-vitamiineja, joista osa on lääkkeitä. Esimerkiksi retinoideja asitretiini, adapaleeni, alitretinoiini, beksaroteeni, isotretinoiini, tatsaroteeni ja tretinoiini käytetään ihosairauksien ja eräiden syöpien hoitoon. 

Eläinperäisten retinoidien teho on noin 6–12 kertaa vahvempi kuin retinolin esiasteena toimivien kasviperäisten karotenoidien Hyviä A-vitamiininlähteitä ovat muun muassa maksa, rasvaiset kala, kananmuna ja rasvaiset maitotuotteet, kuten juusto. Retinolin esiasteita esiintyy runsaasti esimerkiksi punaisessa paprikassa, porkkanassa, bataatissa, pinaatissa ja lehtikaalissa. 

A-vitamiinin puutosta esiintyy etenkin Etelä-Aasiassa ja Afrikassa. Vakava puutos saattaa johtaa silmäsairauksiin ja jopa sokeutumiseen ja kuolemaan.  Raskaana olevien lieväkin puutos lisää sikiön epämuodostumien ja keskenmenon riskiä. 

Retinoidien yliannostus saattaa johtaa A-hypervitaminoosi nimiseen myrkytystilaan. Tila ilmenee suurin kerta-annoksin, mutta useammin pienemmin annoksin ja hitaasti. Oireina voi olla ihon hilseily ja halkeilu, päänsärky, oksentelu, maksavauriot, luu- ja nivelkivut. Hoitamattomana tila tappaa.

Fysiologiaa 
Eläimet muuntavat A-vitamiineja retinaalin kautta retinoiinihapoksi. Eläimillä retinaali on fotoneihin reagoiva prosteettinen ryhmä opsiineissa, kuten silmien rodopsiini- ja fotopsiiniproteiineissa, jotka ovat vastaavasti pakollinen osa hämärä- ja värinäköä. Retinaalia on myös vuorokausirytmiä ja pupillireaktiota osin säätelevässä silmien melanopsiinissa. (kaikki-E)-Retinoiinihappo eli tretinoiini on retinoiinihapporeseptorien (RAR) agonisti. On myös olemassa retinoidi-X-reseptorien (RXR) ryhmä, joiden agonisti tretinoiini ei ole. On kiistanalaista mikä RXR:ien sisäsyntyinen eli luontainen agonisti on, mutta se on ilmeisesti retinoidi. RAR ja RXR ovat tumareseptoreita, jotka yhtyvät toisiinsa 2:n tai 4:n reseptorin homo- tai heteromeereiksi. Yhdistelmät säätelevät proteiinituottoa tietyistä geeneistä. Ihmisillä retinoiinihappo ohjaa yli 500:aa geeniä. Osa on homeoottisia geenejä, jotka ovat eläimillä osa sikiönkehitystä. Loput ovat muun muassa osa oppimisen, muistin, lisääntymiskyvyn, ihon ja muun epiteelikudoksen, luun tuoton, hematopoieesin ja immuunijärjestelmän säätelyä.

Suositukset ja saanti
Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan suositusten mukaan 6–65-vuotiaan tulisi joka vuorokausi (vrk) saada A-vitamiinia keskimäärin 672 mikrogrammaa (µg) retinoliekvivalentteina (RE), jos hänen energiatarpeensa on 2 000 kilokaloria vuorokaudessa. Neuvottelukunnan suosituksissa 1 µg retinoliekvivalenttia vastaa 1 µg retinolia tai 12 µg β-karoteenia.

Runsaasti A-vitamiinia sisältävää maksaa ei pitäisi syödä useammin kuin kerran viikossa. Yli 1500 mikrogramman vuorokausisaanti saattaa lisäksi lisätä luumurtumien riskiä menopaussin ohittaneilla naisilla.

A-vitamiinia sisältäviä lisäravinteita ei tule käyttää, jos ruokavalioon kuuluu maksan kaltaisia runsaasti A-vitamiinia sisältäviä ruokia. 

Ravintolisänä nautitun beetakaroteenin on havaittu lisäävän kolmanneksella vatsasyövän esiintyvyyttä annostasolla 20 000–30 000 µg/vrk, mikä vastaa noin 10 000–15 000 µg retinoliekvivalenttia.

RE ja muut yksiköt
Ruuissa on monia eri tehoisia ja massaisia A-vitamiineja, joten niitä verrataan keskenään erilaisin yksiköin. EU:ssa 1 mikrogramma (µg) retinoliekvivalenttia (RE) vastaa ihmisillä teholtaan 
1 µg retinolia
6 µg beetakaroteenia
12 µg muuta A-vitamiini esiasteena toimivaa karotenoidia kuin beetakaroteenia

Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkeviraston FDA:n suosituksissa on koetettu ottaa huomioon se, että vain 5–65 prosenttia kasvisten sisältämästä betakaroteenista imeytyy ihmisen elimistöön. Etenkin vihreiden lehtivihannesten sisältämä betakaroteeni imeytyy huonosti. FDA:n suosituksessa RAE-yksiköitä (eng. retinol activity equivalent), joissa 1 µg RAE:tä vastaa teholtaan
1 µg retinolia
12 µg ruuasta saatua β-karoteenia
2 µg lisäravinteesta saatua β-karoteenia
24 µg α-karoteenia
24 µg β-kryptoksantiinia

Joissain vanhoissa suosituksissa käytetty 1 IU eli kansainvälinen yksikkö (massayksikköjä ei käytetä) vastaa A-vitamiinien kohdalla teholtaan
0,3 µg retinolia
0,6 µg β-karoteenia.

Liikasaanti

A-hypervitaminoosi
Vitamiinitoimintoiset retinoidit, kuten retinoli ja sen esterit, ovat myrkyllisiä isoin annoksin – retinoideja on lähinnä vain eläinperäisissä ruuissa. Myrkytystä kutsutaan A-hypervitaminoosiksi. Sen syynä on usein retinoidiravintolisien liikasaanti, mutta harvemmin syynä on luonnostaan retinoidipitoisten maksaruokien runsas syönti. Tiettyjen eläinten maksat sisältävät ihmisille hengenvaarallisen määrän retinoideja. Esimerkiksi raakojen maksojen A-vitamiinipitoisuudet retinoliekvivalentteina (RE) ovat jääkarhuilla 476–1 386 mg RE/100 g, naaleilla 444–699 mg RE/100 g, isolokeilla 147–304 mg RE/100 g ja partahylkeillä 26–538 mg RE/100 g.

Kerta-annokset, jotka ovat yli 200 mg RE aikuisilla tai yli 60–100 mg RE lapsilla, voivat aiheuttaa akuutin A-hypervitaminoosin. Toistuvat 30 mg RE/vrk annokset voivat myös johtaa lyhyessä ajassa myrkytykseen. Oireita ovat pahoinvointi, oksentelu, lihasten koordinaatiohäiriöt ja aivo-selkäydinnesteen paineen kasvusta johtuvat oireet, kuten päänsärky, huimaus ja näön sumeus. Jos annos on pieni, oireet voivat mennä ohi 1–2 päivässä. Hyvin isoin annoksin ilmenee myös ruokahaluttomuutta, väsymystä ja heikkoutta, joita seuraavat iho-oireet, kuten kutina (lähinnä silmien ympärillä), ihon pintakerrosten pois kuoriutuminen ja jatkuva oksentelu.

Toistuvat noin 10 mg RE/vrk annokset aikuisilla ja 4 mg RE/vrk lapsilla voivat pitkän ajan kuluessa aiheuttaa kroonisen A-hypervitaminoosin. Ensioireena on usein huulten kuivuus. Sen jälkeen voi ilmaantua nenän limakalvojen kuivuutta ja halkeilua, ihon ja silmien kuivuutta, sidekalvontulehdusta, kutinaa, ihon punoitusta ja hilseilyä, ihon pintakerrosten pois kuoriutumista kämmenistä ja jalkapohjista, hiustenlähtöä, kynsien halkeilua ja aivo-selkäydinnesteen paineen kasvun oireita eli päänsärkyä, pahoinvointia ja oksentelua. Pitkäaikaisessa liikakäytössä luiden murtumaherkkyys kasvaa ja ehkä myös riski sairastua osteoporoosiin.

Lisäksi voi ilmetä maksavaurioita, kipua ruumiin painoa kantavissa luissa ja nivelissä. Oireita ilmenee, kun veriplasman retinolipitoisuudet ovat yli 3 µmol/l.

A-hypervitaminoosia ei voi hoitaa. Retinoidipitoisten ruokien tai ravintolisien käytön lopettamisen jälkeen elimistön vitamiinipitoisuudet normalisoituvat hitaasti. Oireet yleensä paranevat täysin.

Karotenemia ja lykopenemia
Kasviksista lähinnä löytyvät karotenoidit eivät ole myrkyllisiä, mutta niiden runsas saanti värjää ihon oranssiksi. Tämä on vaaratonta ja ohimenevää, mutta karotenoidien kertyminen voi olla myös oire jostakin sairaudesta. Tilaa ei myöskään tule sekoittaa muista syistä johtuvaan keltaisuuteen. Karotenemiaksi sanotaan karotenoidien, lähinnä β-karoteenin, ylimäärän kertymistä vereen ja sitä kautta muihin kudoksiin. Iho alkaa värittyä noin 4–7 viikon kuluttua karotenoidirikkaan ruokavalion alkamisesta ja kun β-karoteenin seerumipitoisuus on yli 2,5 mg/l. Keltaisuutta ilmenee aluksi runsaimmin hikoilevilla alueilla, kuten kasvojuonteissa, kämmenissä ja jalkapohjissa. Lopulta iho voi olla kauttaaltaan keltainen. Silmänvalkuaiset eivät muutu keltaisiksi, mikä erottaa karotenemian esimerkiksi maksan vajaatoiminnan aiheuttamasta keltaisuudesta. Lykopenemiaksi sanotaan lykopeenin ylimäärän kertymistä vereen ja sieltä muualle kehoon. Tila on samanlainen kuin karotenemia, mutta lykopeeni on punainen toisin kuin oranssi β-karoteeni. Siksi lykopenemiassa iho on punaisempi kuin karotenemiassa. Molemmissa tiloissa ihonvärin palautuminen normaaliksi kestää runsaasti karotenoidia sisältävän ruokavalion lopettamisen jälkeen muutamia viikkoja tai kuukausia.

Karotenoidit ja syöpä
β-Karoteenin runsas käyttö annoksin 20–30 mg/vrk lisää merkittävästi riskiä saada keuhko- tai mahasyöpä, jos tupakoi tai on altistunut joskus asbestille. Tupakoimattomilla tai asbestille altistumattomilla 6–25 mg/vrk annokset β-karoteenia eivät merkittävästi lisää tai vähennä riskiä saada eri syöpiä. Esimerkiksi 2019 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin 20 mg/vrk β-karoteenilisää käyttävillä tupakoijilla 22–31 prosenttia suurempi riski saada keuhkosyöpä kuin toisilla tupakoijilla. Tupakan terva- tai nikotiinipitoisuus ei merkittävästi vaikuttanut syöpäriskiin. Tutkimuksessa tarkasteltiin vanhempaa "ATBC"-tutkimusta, johon osallistui 29 133 tupakoivaa 50–69-vuotiasta suomalaismiestä, jotka polttivat noin 20 savuketta päivässä. Tupakoijista noin puolet käyttivät β-karoteenia 5–8 vuoden ajan ja loput lumelääkettä. ATBC-tutkimuksessa syöpäriski laskettiin noin 3 vuoden jälkeen β-karoteenin käytön lopettamisesta. Syytä syöpäriskin kasvuun ei tunneta varmuudella.

Saannin ylärajat
A-vitamiinisaannin turvallinen yläraja aikuisilla retinolina tai retinyylipalmitaattina on 3 000 µg/vrk (3 mg/vrk) Suomen valtion ravitsemusneuvottelukunnan mukaan. Karotenoideille ei ole ravitsemusneuvottelukunnan säätämää ylärajaa.

Esimerkiksi vuoden 2012 lausunnossaan EFSA piti ainakin 15 000 µg/vrk β-karoteenin saantia turvallisena runsaasti tupakoiville ja muille väestöryhmille. Tätä suurempaa β-karoteenien saantia tasolla, joka on 20 000 µg/vrk tai yli, EFSA piti mahdollisesti haitallisena ainakin runsaasti tupakoiville. Vastaavanlaisen β-karoteenin käytön oli havaittu tupakoitsijoilla ja asbestityöläisillä lisäävän riskiä saada keuhkosyöpä. Nykyisissä EFSA:n turvallisena pitäminä A-vitamiinien saannin ylärajoissa ei kuitenkaan ole ylärajaa β-karoteenin tai muiden karotenoidien saannille. Retinolille ja retinyyliestereille (kuten retinyylipalmitaatille) on EFSA:n säätämät ylärajat, jotka ovat taulukossa alla.

Puutos
Vakava A-vitamiinipuutos aiheuttaa hämäräsokeutta, silmien tulehduksia ja vaurioita ja hoitamattomana lopulta pysyvän sokeuden. Pitkittynyt puutos altistaa pahoille tulehduksille ja lopulta seuraa kuolema. Raskaana olevilla lieväkin puutos lisää sikiön epämuodostumien ja keskenmenon riskiä. Puutos on länsimaissa harvinainen. Puutosta ilmeni vuonna 2018 maailmassa noin 140 miljoonalla lapsella ja eniten Etelä-Aasiassa ja Afrikassa.

A-vitamiinipuutoksen yleisin syy on sen puutos ravinnossa. Muita pääasiallisia syitä tai osasyitä voivat olla lipidien huono imeytyminen suolistosta, jota voi aiheuttaa haiman häiriöt, kuten haimatulehdus ja kystinen fibroosi; sappinesteen tuoton tai vapautumisen häiriöt, kuten sappitieatresia; liian vähäinen rasvahapposaanti (alle 5 g/vrk) tai sinkkipuutos. Sinkkiä vaaditaan RBP:iden tuottoon ja retinolin hapetukseen retinaaliksi retinolidehydrogenaasilla (katso vastaavasti kohdat Imeytyminen ja Kuljetus). Edeltävien lisäksi A-vitamiinipuutokselle on myös muitakin syitä.

Vakavan A-vitamiinipuutoksen ensioire on hämäräsokeus, jonka ilmenemiseen voi mennä vuosi puutteellisen ruokavalion aloittamisesta. Sitten ilmenee kyynelnesteen erityksen loppuminen (kseroftalmia). Siksi silmien pinta voi kuivua, halkeilla ja arpeutua. Valkuaisiin voi pupillien molemmin puolin ilmestyä Bitot'n läiskät eli vaalentuneet tai tummat ja kuivat alueet. Puutoksen pitkittyessä sarveiskalvot pehmentyvät ja silmät tulehtuvat: niihin muodostuu vaahto- tai juustomaista bakteerikasvustoa.

Muita puutosoireita ovat muun muassa ruokahaluttomuus, lihasheikkous, anemia, raskaana olevilla keskenmeno, limakalvojen kuivuminen ja paksuuntuminen, pituuskasvun hidastuminen, ataksia, tulehdukset, lisääntymiskyvyttömyys ja lopuksi kuolema.

Kokeellinen ruokavalio, jossa ainoa A-vitamiini on retinoiinihappo, aiheuttaa ihmisillä ja muilla eläimillä lopulta täydellisen sokeuden. Ruokavalio ei johda muihin puutosoireisiin tai kuolemaan. Kudoksissa myöskin A-vitamiineihin kuuluvan retinaalin hapettuminen retinoiinihapoksi on peruuttamatonta. Retinaalia vaaditaan pääosin vain näkemiseen, mutta happoa muihin elintärkeisiin toimintoihin. Pelkän hapon saanti johtaa siis retinaalipuutokseen.

Puutosta hoidetaan A-vitamiinilla. Lihaspistoksena otetut vesiliukoiset A-vitamiinit tehoavat nopeammin kuin nieltynä otetut rasvaliukoiset aineet. Hoidon alkaessa hämäräsokeus paranee selvästi jo tunneissa tai päivissä. Muiden oireiden paraneminen alkaa päivissä ja oireet katoavat noin 2–3 viikossa. Pahojen silmävaurioiden paranemiseen voi mennä jopa 3 kk tai sitten vauriot ovat johtaneet pysyvään sokeuteen.

Ruokapitoisuudet
Ruuissa A-vitamiini on retinoideina ja karotenoideina. Karotenoidit imeytyvät ruuasta ja muuntuvat aktiiviseksi noin 6–12 kertaa retinoideja huonommin. Retinoidit kattavat länsimaisessa ravinnossa usein noin 2/3-osan A-vitamiinisaannista ja karotenoidit loput. Karotenoidien osuus vitamiinisaannista on suurin kehitysmaiden väestöllä ja vegetaristeilla.

Retinoideja on lähinnä eläimissä, joissa ne ovat pääosin estereinä. Eläinperäisten ruokien yleisin retinoidi on retinoli. Sen yleisin esteri on retinyylipalmitaatti. Harvinaisempia ovat muun muassa stearaatti- ja oleaattiesterit. Retinoliestereitä on paljon elimissä, eritoten maksoissa, joiden pitoisuudet retinoliekvivalentteina (RE, katso kohta RE ja muut yksiköt) ovat usein 4–20 mg RE/100 g. Sitä on paljon myös munissa ja rasvaisissa maitotuotteissa, kuten voissa ja juustoissa. Tiettyjen eläinten maksojen A-vitamiinipitoisuudet ovat vaarallisen isoja. Esimerkiksi jääkarhujen maksoissa on 476–1 386 mg RE/100 g.

Karotenoideja tuottavat monet kasvit, jotkin levät ja bakteerit. Tunnetuista karotenoideista vain noin 60 on eläimille A-vitamiini esiasteita, jotka hajoavat vitamiinitoimintoisiksi retinoideiksi. Tällaisia karotenoideja on vain muutamia yleisesti ruuissa. Yleisimpiä ovat β-karoteeni, α-karoteeni ja β-kryptoksantiini. Kaikki karotenoidit eivät ole vitamiineja, kuten ruuissa yleiset luteiini, lykopeeni ja zeaksantiini. Karotenoidit ovat värillisiä ja antavat joillekin kasviksille, joissa niitä on runsaasti, kellertävän, oranssin tai punertavan värin. Porkkanoiden, bataattien ja kurpitsojen väri johtuu lähinnä karotenoideista – vitamiinitoimintoisia karotenoideja on runsaasti muun muassa näissä kasviksissa, joissa karotenoidipitoisuudet ovat noin 5–10 mg RE/100 g. Lehtevät vihannekset, kuten pinaatti ja lehtikaali, sisältävät usein myös paljon karotenoideja, joissa ne keräävät antennikomplekseissa 450–500 nm valoenergiaa fotosynteesiä tehostaen, sillä klorofylli a:n tai b:n absorptio ei kata näitä aallonpituuksia. Eläimet eivät tuota karotenoideja, mutta niissä voi olla niitä ulkoisen saannin takia. Esimerkiksi lohissa on paljon ei-vitamiinitoimintoista astaksantiinia ja kananmunissa zeaksantiinia ja luteiinia.

Joissain maissa vitamiinitoimintoisia retinoideja lisätään ruokiin, kuten maitoihin, margariineihin, muroihin ja vauvanruokiin. Pitoisuudet voivat olla noin 0,8–6 mg RE/100 g riippuen ruuasta. Karotenoideja käytetään monissa maissa myös ruokien väriaineina. EU:ssa esimerkiksi vitamiinitoimintoista β-karoteenia, β-kryptoksantiinia ja kantaksantiinia käytetään ruokaväreinä vastaavasti E-koodein E160, E161c ja E161g.

Ruokien retinoidi- ja karotenoidipitoisuudet vaihtelevat paljon riippuen muun muassa kasvilajikkeesta, kasvin tai eläimen kasvuoloista, ruuan käsittelytavasta, säilytysajasta ja -oloista. Ruuanlaiton lämpötilat tuhoavat herkästi A-vitamiineja. Taas vaikkapa kasveissa karotenoidit ovat soluelinten, kuten kromoplastien ja kloroplastien sisässä, joissa ne voivat olla proteiineihin sitoutuneina. Nämä muodot imeytyvät huonosti ja lämmitys vapauttaa niitä helpommin imeytyviin muotoihin.

Kemia

A-vitamiineihin kuuluvien retinoidien rakenteessa on 4 perättäin liittynyttä isopreeniä eli ne ovat diterpenoideja. A1-vitamiineissa ketjun toinen pää on kiertynyt β-jononijohdannaiseksi. Jononin karbonyylihännän tilalla on vähintään 11 hiilinen ketju, jossa on 4 konjugoitunutta kaksoissidosta. A2-vitamiinien rakenne on kuten edellä, mutta jononin 3,4-yksöissidoksen tilalla onkin kaksoissidos. Karotenoideissa ketjun päässä, hiilessä numero 15, on substituentti: retinolissa tämä on alkoholi, retinaalissa aldehydi ja retinoiinihapossa karboksyylihappo.

Karotenoidit ovat tetraterpenoideja eli 8:n isopreenin 40 hiilisiä aineita. Niitä tunnetaan yli 1 100. Näistä vain muutamat kymmenet ovat A-vitamiinin esiasteita eli ne hajoavat vähintään yhdeksi vitamiinitoimintoiseksi retinoidiksi. Muunnos vaatii karotenoidilta muun muassa jononirakenteen. Eräs vitamiinin esiaste on β-karoteeni, joka voi entsymaattisesti hapettua kahdeksi retinaaliksi. Karotenoideihin kuuluvassa lykopeenissa taas ei ole jononirakennetta, joten se ei hapetu retinaaliksi eikä ole A-vitamiinin esiaste.

Stereoisomeria

Retinoidien sivuketjujen kaksoissidokset ilmentävät E,Z-isomeriaa. Teoriassa isomeerejä on 16 (=24) per retinoidi. Metyylin sitovista hiilistä 9 ja 13 alkavat kaksoissidokset ovat verrattain vakaita molemmissa muodoissa, mutta steerisistä syistä hiilten 7 ja 11 kaksoissidokset ovat vakaimpia E-muodossa. Retinoideista ja karotenoideista pienienergisimpiä ovat stereoisomeerit, joissa kaikki sidokset ovat E (kaikki-E). Ne ovat siksi luonnossa yleisimpiä. Liuoksissa (kaikki-E)-retinoidit ja niiden esiasteet voivat lämmön tai jodin avulla muuntua eri stereoisomeereiksi, joista yleisimpiä ovat 9Z ja 13Z. Muunnosta tapahtuu myös esimerkiksi kasvien kuivauksen tai varastoinnin aikana. (Kaikki-E)-muodossa metyylien vuorovaikutus vetyjen kanssa saa ketjun kaareutumaan hieman pois päin metyylipuolelta (kuva). Jononin ja isopreeniketjun yhdistävä 6,7-yksöissidos ilmentää s-cis,s-trans-isomeriaa. 6,7-s-cis on vakaampi.

Reaktiivisuus

Retinoidin hiilen 15 substituentti määrää mihin reaktioihin se voi osallistua. Esimerkiksi retinoli voi esteröityä karboksyylihappojen, kuten rasvahappojen, kanssa tai hapettua retinoiinihapoksi. Retinoiinihappo voi esteröityä alkoholien kanssa tai pelkistyä retinoliksi. Substituentti määrää osaltaan myös liukoisuuden. Retinoidit ovat pääosin liukoisia muun muassa rasvoihin ja etanoliin, mutta jotkin ovat verrattain vesiliukoisia, kuten retinoyyli-β-glukuronidi poolisen glukuronidin takia.

Valo, lämpö, happi ja Lewis-hapot hajottavat retinoideja ja karotenoideja niiden konjugoidun rakenteen takia. Hajoaminen liuoksissa on nopeampaa kuin kiinteässä muodossa. 315–400 nm UVA-säteily on 280–315 nm UVB-säteilyä tuhoisampaa. UV-säteilytyksessä ilmenee voimakasta vihreänkellertävää fluoresenssia. Hapettumisessa muodostuu erilaisia epoksideja ja apokarotenoideja. Esimerkiksi retinolin kohdalla esteröinti suojaa sitä hapettumiselta. Tämän takia muun muassa ravintolisissä käytetään pelkän retinolin sijaan sen estereitä, kuten retinyyliasetaattia ja -palmitaattia. Hapettumisenestoaineet, kuten butyloitu hydroksitolueeni ja pyrogallushappo, vähentävät hajoamista liuoksissa esimerkiksi näytteiden vitamiinien eristämisen aikana. Ehjissä luontaisissa kudoksissa olevat retinoidiesterit ja karotenoidit ovat verrattain vakaita. Hapoissa esimerkiksi retinoliesterit voivat hydrolysoitua ja retinoli voi edelleen eliminaatioreaktiossa muuntua anhydroretinoliksi (CAS-numero 1224-78-8). Useat retinoidit ja karotenoidit ovat vakaita emäksissä, ja ne voidaan erottaa esimerkiksi ruuista saippuoimalla ne kuumassa liuoksessa. Toisin kuin karoteenit, ksantofyllit voivat hajota kuumassa saippuointiliuoksessa. Saippuointi kylmässä liuoksessa voi mahdollistaa ksantofyllien erottamisen niitä juuri hajottamatta.

Väri

Konjugaation takia retinoidit ja karotenoidit absorboivat fotoneita. Niiden absorptiomaksimit ovat valon ja UV-säteilyn aallonpituusalueilla. Valon absorption takia ne ovat voimakkaan värisiä. Konjugoituneiden hiili-hiili kaksoissidosten ja karbonyylien määrän kasvaessa rakenteen absorptiomaksimi siirtyy isommille aallonpituuksille ja aineen silmin näkyvä väri muuntuu kellertävästä punertavammaksi.

Valmistus
A-vitamiinia tuotetaan teollisesti kemiallisella synteesillä. Retinolin asetaattiesteri eli retinyyliasetaatti on yleisin lisäravinteissa käytetty muoto. Vähän harvinaisempia estereitä ovat propionaatti ja palmitaatti.

Synteesejä on monia. Lähtöaineena käytetään usein β-jononia. Tätä voidaan saada asetonista ja etyynistä Lindlar-katalyyttiä käyttäen, jolloin saadaan 2-metyylibut-3-en-2-oli (CAS numero 115-18-4). Tämän kaksoissidokseen liitetään isoprenyylimetyylieetterin (CAS 116-11-0) isopreeni sigmatrooppisella reaktiolla happamassa. Muodostuu 6-metyyli-5-hepten-2-oni (CAS 110-93-0). Tämän karbonyylin hiileen liitetään etyyni. Tämä reagoidaan edelleen isoprenyylimetyylieetterin kanssa pseudojononiksi (CAS 141-10-6), jonka vahva happo syklisoi β-jononiksi.

β-jononia saadaan myös 2-metyylipropeenista ja formaldehydistä. Nämä reagoidaan Prins-reaktion kautta 3-metyylibut-3-en-1-oliksi eli isoprenoliksi (CAS 763-32-6). Tästä saadaan prenolia palladiumkatalyytillä. Isoprenolia hapetetaan 3-metyyli-3-butenaaliksi eli isoprenaaliksi (CAS 107-86-8). Isoprenaali ja prenoli reagoivat keskenään eetteriksi. Tämä järjestäytyy Claisen-kondensaation kautta välituotteeksi (CAS 54717-61-2), jolle tapahtuu Cope-toisiintuminen ja saadaan sitraalia. Tämä kondensoidaan asetonin kanssa pseudojononiksi. Tämä syklisoidaan sitten hapossa β-jononiksi kuten edellä. Sitrusheinät ovat runsaita ja joskus aiemmin käytettyjä sitraalilähteitä, mutta enää niiden käyttö ei ole taloudellista.

Yhdessä teollisuudessa käytetyssä synteesissä β-jononi muunnetaan vinyyli-β-jonoliksi (CAS 5208-93-5). Vinyylin lisäys tehdään suoraan Grignardin reagenssilla tai etyynin additiolla, jota seuraa osittainen vedytys vinyyliksi. Jonoli muunnetaan fosfoniumsuolaksi. Tähän liitetään Wittig-reaktiolla prenyyliasetaatti (CAS 1191-16-8) ja saadaan retinyyliasetaatti.

Toiminta eliöissä

Opsiinit

Eläimillä (11Z)-retinaali on imiinisidoksella kiinni näköön osallisten opsiinien tietyissä lysiinitähteissä. Näön opsiineja ovat silmien pimeänäöstä vastaavien sauvasolujen rodopsiini, jonka absorptiomaksimi ihmisillä on 498 nm, ja värinäöstä vastaavien tappisolujen fotopsiinit, joita ihmisillä on normaalisti 3 (katso poikkeava tetrakromaattinen värinäkö):
siniselle herkkä opsiini (geeni on OPN1SW, absorptiomaksimi on noin 420 nm)
vihreälle herkkä opsiini (OPN1MW, 534 nm)
punaiselle herkkä opsiini (OPN1LW, 563 nm)
Retinaali absorboi valoa kussakin opsiinissa edeltävillä aallonpituuksilla. Absorboidessaan retinaali muuntuu nopeasti (kaikki-E)-retinaaliksi, joka on opsiineissa ollessaan epävakaa. Siksi retinaali ja opsiini irtoavat toisistaan. Tämä johtaa monivaiheisen entsymaattisen reitin kautta lopulta Na+-ionikanavien sulkeutumiseen ja sauva/tappisolukalvojen hyperpolarisaatioon. Jännite välittyy hermoimpulssina näköhermoa pitkin aivoihin, jossa useat impulssit muodostavat näköaistimuksen.

(11Z)-Retinaali on osa melanopsiinia (OPN4), jota on silmien ipRGC-soluissa. Melanopsiini on nisäkkäillä tärkeä osa pupillireaktion ja sisäisen vuorokausirytmin säätelyä. Melanopsiini aktivoituu kun (11Z) muuntuu (kaikki-E)-retinaaliksi noin 480 nm vaaleansinisen valon vaikutuksesta. Aktivaatio johtaa muun muassa melatoniinin erityksen vähenemiseen.

Muita ihmisten opsiineita ovat muun muassa panopsiini (OPN3) ja neuropsiini (OPN5).

RAR ja RXR
Ihmissoluissa on tiettyjä retinoideja sitovia tumareseptoreita. Näiden isoformeja on 14, joiden esiintyvyys on kudoskohtaista. Reseptorien päätyyppejä on 2:
retinoiinihapporeseptori (RAR) α, β ja γ, joiden geenit ovat vastaavasti RARA, RARB ja RARG. Silmukointi tuottaa näistä 8 isoformia: RARα1, RARα2, RARβ1–4, RARγ1 ja RARγ2.
retinoidireseptori-X (RXR) α, β ja γ, joiden geenit ovat vastaavasti RXRA, RXRB ja RXRG. Silmukoinnin takia kustakin on 2 isoformia, kuten RXRα1 ja RXRα2. Isoformeja on siis 6.

(kaikki-E)-Retinoiinihappo eli tretinoiini on RAR:ien pääasiallinen sisäsyntyinen eli luontainen agonisti. Se ei sitoudu RXR:iin. (9Z)-Retinoiinihappo eli alitretinoiini on agonisti RXR:ille ja RAR:ille, mutta on kiistanalaista, että onko se luontainen agonisti vai ei. (kaikki-E)-Retinoiinihappo on solussa retinolista retinaalin kautta tuotettu tai peräisin verestä. Tumaan sen kuljettaa sopiva RABP (katso Kuljetus). RAR:ille ja RXR:ille myös useita synteettisiä ligandeja, kuten LE540 (RAR-antagonisti), beksaroteeni (RXR-agonisti), tatsaroteeni ja adapaleeni (RARβ/γ-agonisteja).

Agonistia sitovat RXR:t muodostavat tumassa keskenään 2:n ja 4:n RXR:n yhdistelmiä eli homodimeereitä ja -tetrameerejä. RXR:t muodostavat myös heterodimeerejä muiden tumareseptorien kanssa, joita ovat muun muassa PPAR:t, maksan X-reseptorit (LXR) ja farnesoidi X-reseptorit (FXR). Edeltävien heterodimeerien DNA:han kohdistamiin vaikutuksiin riittää agonistin sitoutuminen dimeerissä pelkästään RXR:ään. RXR voi liittyä myös kilpirauhashormonireseptoriin (THR) tai D-vitamiinireseptoriin (VDR). Nämäkin ovat tumareseptoreita. RXR-THR tai RXR-VDR-heterodimeerin aktivoituminen vaatii agonistin sitoutumisen THR:ään tai VDR:ään. RXR-homomeerit sitoutuvat DNA:han erilaisiin RXRE-promoottoreihin (eng. RXR response element). RXR-heteromeerit sitoutuvat ensisijaisesti muihin sekvensseihin.

RXR voi muodostaa heterodimeerin myös RAR:n kanssa. Dimeeri aktivoituu vain, jos RAR sitoo agonistin. RXR voi sitoa myös samalla agonistinsa, jolloin dimeerin toiminta tehostuu, mutta yksin RXR:n aktivaatio ei riitä koko dimeerin aktivaatioon. RAR-RXR:t sitoutuvat DNA:n RARE-promoottoreihin (eng. retinoic acid response element).

Retinoiinihapon vaikutukset välittyvät pääosin RXRE- ja RARE-promoottorien kautta. RXR:n ja RAR:n erilaisten dimeerien ja tetrameerien sitoutuminen näihin sekvensseihin lisää niitä lähellä olevien tiettyjen geenien tulkintaa translaation kautta proteiineiksi. Säätelyn kohteena olevia geenejä on yli 500:aa. Säätelyyn osallistuu monia koaktivaattoreita ja korepressoreja.

Retinoiinihappo on RARE-promoottorien säätelemien geenien kautta eläimillä tärkeässä osassa sikiöiden varhaiskehitystä kohdussa tai munissa. Näitä rooleja ovat muun muassa solujen erikoistuminen ja kehonosien kasvu sopiviin mittasuhteisiin oikeassa järjestyksessä. RARE:t ohjaavat HOX-geenien, kuten HOXA1 ja HOXB1 ilmentymistä. Muita sikiökehitykseen vaikuttavia RARE-aktivoituja geenejä ovat esimerkiksi FGF8 ja CRABP2. Geenien liika ilmentyminen esimerkiksi A-vitamiinin liikasaannissa tai liian vähäinen ilmentyminen esimerkiksi äidin A-vitamiinipuutoksessa tai sikiön geenivirheessä johtaa sikiöllä erilaisiin epämuodostumiin.

Muita retinoiinihapon rooleja eläimillä ovat muun muassa oppimisen, muistin, lisääntymiskyvyn, ihon ja muun epiteelikudoksen, luun tuoton, hematopoieesin ja immuunijärjestelmän ylläpito ja säätely.

Muu biokemia

Imeytyminen
Retinyyliesterit, retinoidit ja karotenoidit ovat pääosin rasvaliukoisia. Imeytymisen mahdollistamiseksi ne liukenevat sappinesteen avulla vesiliukoisiksi miselleiksi. Retinyyliesterit hydrolysoituvat ohutsuolessa retinoliksi ja esteriä vastaaviksi hapoiksi haiman erittämien hydrolaasien kautta.

Suolisoluihin A-vitamiinit päätyvät eri proteiinien avulla. Retinoli imeytyy ainakin RBP2:n avulla; β-kryptoksantiini, α- ja β-karoteeni SCARB1:n ja CD36:n kautta; luteiini SCARB1:n ja NPC1L1:n kautta; lykopeeni SCARB1:n kautta.

Eläinten suolisoluissa soluliman β-karoteeni-15,15'-dioksigenaasi eli BCDO1 (EC-numero 1.13.11.63) hapettaa monia vitamiini- ja ei-vitamiinitoimintoisia karotenoideja. BCDO1 hapettaa esimerkiksi β-karoteenin kahtia 2:ksi retinaaliksi ja α-karoteenin tai β-kryptoksantiinin 1:ksi retinaaliksi. Mitokondrioiden BCDO2 eli β-karoteeni-9',10'-dioksigenaasi (EC 1.13.11.71) pilkkoo myös karotenoideja, mutta tuottaa vitamiinitoimintoon liian pitkäketjuisia apokarotenoideja. Näiden ketju voi silti teoriassa lyhentyä entsymaattisesti ja tuottaa retinaalia. Dioksigenaasien teho vaihtelee lajeittain. Kasvinsyöjäeläimillä teho voi olla suuri. Lihansyöjillä teho voi olla mitätön, eivätkä ne kaikki pysty käyttämään karotenoideja A-vitamiinien esiasteina.

Suolisoluissa retinaali pelkistyy retinoliksi retinolidehydrogenaasilla (EC 1.1.1.105). Tämä sitoutuu sitä soluissa kuljettavaan RBP2:teen (katso Kuljetus alla).

Retinoli esteröityy rasvahappojen kanssa lesitiiniretinoliasyylitransferaasilla eli LRAT:llä (EC 2.3.1.135) tai retinoliasyylitransferaasilla eli ARAT:llä (EC 2.3.1.76). Päätuote on retinyylipalmitaatti, mutta myös oleaatti-, linoleaatti- ja stearaattiestereitä muodostuu. Esterit päätyvät solulimakalvostoon, jossa muodostuvien kylomikronien sisässä ne menevät imunesteeseen ja sieltä vereen.

Kuljetus

Ihmisillä 80–90 % ruuasta vereen asti päässeestä A-vitamiinista menee maksaan. Pääosa menee maksaan kylomikroneissa retinyyliestereinä. Esterit kulkevat veressä muissakin lipoproteiineissa, kuten LDL:ssä ja HDL:ssä. Osa karotenoideista ei hajoa dioksigenaaseilla, jolloin ne päätyvät lähinnä lipoproteiineihin. Estereitä ja karotenoideja on veren lipoproteiineissa vain hetken. Niiden pitoisuudet ovat muuten yleensä pienet, paitsi A-hypervitaminoosissa.

Soluissa ja ylipäänsä ihmiskehossa retinolia kuljettavat retinolia sitovat proteiinit (RBP) ja retinoiinihappoa retinoiinihappoa sitovat proteiinit (RABP). RBP:itä on 4: RBP1, RBP2, RBP3 ja RBP4. RABP:itä on 2: RABP1 ja RABP2. Solunsisäiset RBP:t ja RABP:t mahdollistavat retinolin ja retinoiinihapon liukenemisen vesiliukoiseen solulimaan, estäen niiden kertymisen rasvaliukoisiin solukalvoihin ja suojaavat niitä hajotukselta.

Lipoproteiineissa maksaan tullut retinoli erittyy vereen, jossa se kulkee maksassa muodostuneessa RBP4:ssä verenkierron mukana muihin kudoksiin. Retinoli on RBP4:ssä ei-kovalenttisesti sen β-tynnyrirakenteen sisällä. RBP4 estää retinolin hapettumista ja liuottaa sen vereen. Veren RBP4:stä pääosaan on liittynyt transtyretiini (TTR), jossa on kiinni tyroksiini. TTR vakauttaa RBP-retinoli-vuorovaikutusta.

Retinoiinihappo kulkee veressä kiinni albumiinissa.

Retinaalin ja retinoiinihapon tuotto
Solulimassa RBP:hen sitoutunut retinoli hapettuu retinaaliksi retinolidehydrogenaasilla ja soluliman alkoholidehydrogenaaseilla, joita ovat ainakin ADH1, ADH5 ja ADH7. Reaktio (EC-numero 1.1.1.105) on:
(kaikki-E)-retinoli + NAD+ → (kaikki-E)-retinaali + NADH
(kaikki-E)-Retinaali hapettuu (kaikki-E)-retinoiinihapoksi soluliman retinaalidehydrogenaaseilla, joita on 3: ALDH1A1, ALDH1A2 ja ALDH1A3. Kukin suorittaa saman reaktion (EC 1.2.1.36) retinoiinihapolle, joka solun pH-arvossa on retinoaattianionina:
(kaikki-E)-retinaali + H2O + NAD+ → (kaikki-E)-retinoaatti + 2 H+ + NADH

Varastoituminen
Useilla eläimillä A-vitamiinit varastoituvat maksaan. Esimerkiksi ihmisillä noin 90 % kaikesta kehon A-vitamiinista on maksan stellaattisoluissa. Tästä lähes kaikki on retinyylipalmitaattia ja vähemmässä määrin muita rasvahappoestereitä. Terveillä aikuisilla A-vitamiinivarannot riittävät noin 1–2 vuotta.

Hajotus ja erittyminen

Hajotessaan A-vitamiinit hapettuvat retinoiinihapoksi. Tämä hajoaa edelleen CYP450-välitteisesti vesiliukoisemmiksi hajoamistuotteiksi. Hajotuksen entsyymeitä ovat muun muassa CYP26A1, CYP26B1 ja CYP26C1, ja hajoamistuotteita esimerkiksi 4-oksoretinoiinihappo (CAS-numero 38030-57-8), 4-hydroksiretinoiinihappo (CAS 66592-72-1) ja 18-hydroksiretinoiinihappo (CAS 63531-93-1). Retinoiinihappo ja retinoli voivat myös muuntua glukuroneiksi. Retinoidien hiilet 14 ja 15 voivat hapettua hiilidioksidiksi, jolloin niiden ketjut lyhenevät.

Edeltävät aineenvaihduntatuotteet poistuvat kehosta virtsassa ja sappinesteessä ulosteeseen. Ulosteesta noin 30 % hajoamistuotteista imeytyy jälleen ja muuntuu aktiivisiksi A-vitamiineiksi. Imeytyviä muotoja ovat ei-peruuttamattomasti muuntuneet tuotteet, kuten glukuronidit. Peruuttamattomasti muuntuneet lyhytketjuiset ja happamat tuotteet erittyvät lähinnä virtsassa.

Historia ja nimet

Muinaishistoria
A-vitamiinipuutos on vanha sairaus. Eräiden tutkijoiden mukaan noin 1500 eaa. muinaisessa Egyptissä kirjoitettu Ebersin papyrus sisältää ehkä ensimmäisen maininnan puutoksesta ja sen hoidosta, jossa eläimen maksaa levitetään silmien alueelle. Vaikka maksoissa on paljon A-vitamiinia, hoito tuskin toimi tällaisenaan. Egyptiläisten hoitorituaaliin on siksi ehkä liittynyt maksan syöntiä, mutta tästä ei ole edes kirjallisia viitteitä. Ensimmäiset varmat kuvaukset A-vitamiinipuutoksen aiheuttamasta hämäräsokeudesta ja sen hoidosta ovat vasta antiikin Kreikasta. Esimerkiksi 300 eaa. Hippokrates esitti maksan syömisen parantavan hämäräsokeuden.

Yksittäistä hetkeä, jolloin A-vitamiini löytyi, on hankala osoittaa. A-vitamiinin voidaan sanoa löytyneen 1800-luvun lopulla tai viimeistään 1900-luvun alussa, jolloin useat eri tutkijat tekivät samankaltaisia tutkimuksia, joissa he osoittivat, että on olemassa yksi tai useampi tuntematon rasvaliukoinen ravintoaine.

1800-luku

1816 fysiologi Francois Magendie (elänyt 1783–1855) antoi koirille typpeä sisältämättömiä ruokia, kuten sokereita, yrittäessään selvittää typpiyhdisteiden, kuten proteiinien, roolia terveyden ylläpidossa. Ruokavalion takia koirien paino muun muassa laski, silmät vaurioituivat ja lopuksi ne kuolivat. Magendie piti oireita seurauksena ruuan typpivajeesta. Lastenlääkäri Charles-Michel Billard (1800–1832) havaitsi 1820-luvulla joillain hylätyillä ihmisvauvoilla samanlaisia silmävaurioita, kuin mitä Magendie oli nähnyt koirilla. Billard arveli ihmisten silmävaurioiden liittyvän ehkä myös ravintoaineiden puutokseen. Nykyään Magendien ja Billardin kuvaamien silmäoireiden tiedetään johtuneen lähinnä A-vitamiinipuutteesta.

Useiden tutkimusten myötä 1800-luvun lopulle tultaessa vallitsevaksi käsitykseksi oli muodostunut se, että ravinnossa oli vain 4 välttämätöntä osaa: rasvat, proteiinit, hiilihydraatit ja erilaiset kivennäisaineet. Kuitenkin 1881 Nicolai Ivanovich Lunin (1853–1937) Tarton yliopistossa osoitti hiirten ruokintakokeissa lehmän maidossa olevan edeltäviin kuulumattomia tuntemattomia aineita, joita ne vaativat elossa pysymiseen. Hän antoi hiirille maidon tuolloin tunnettuja ainesosia, kuten laktoosia, kaseiinia, rasvoja ja suoloja puhdistetuissa muodoissa seoksena. Keinotekoinen ruokavalio tappoi hiiret, mutta käsittelemätöntä maitoa sisältävä ei. Lunin oli Gustav von Bungen (1844–1920) oppilas. Bunge ei halunnut kyseenalaistaa käsitystä vain 4:n ravinteen välttämättömyydestä. Sen sijaan hän uskoi kivennäisaineiden ehkä olevan kiinni orgaanisissa molekyyleissä muodoissa, joita eläimet eivät kyenneet tuottamaan, ja jotka voivat hajota toimimattomiksi puhdistettaessa. Puhtaista aineista koostuvat keinotekoiset ruokavaliot eivät siksi Bungen mukaan pitäneet hiiriä hengissä. Lunin ei jatkanut ravintotutkimuksiaan.

Myös muut Bungen vaikutuspiirissä olleet tutkijat osoittivat, että ruokavaliossa on tuntematon ravintoaine tai ravintoaineita. Näitä tutkijoita olivat muun muassa 1891 kokeensa tehnyt Carl A. Socin, 1896 W. S. Hall ja 1906 C. T. Noeggerath. Hekään eivät tehneet havainnoistaan jatkotutkimuksia. Socin oli ensimmäinen, joka ehdotti, että tuntematon ravintoaine on rasvaliukoinen.

1900-luku
Wilhelm Stepp (1882–1964) testasi 1911 Socinin rasvaliukoisuusehdotusta. Toisten tutkijoiden aiemmin käyttämien keinotekoisten ruokavalioiden sijaan hän käytti kokeessa lehmänmaitoa. Hän uutti maidosta dietyylieetterillä ja etanolilla rasvaliukoisia aineita. Uuton läpikäynyt maito ei enää pitänyt hiiriä hengissä. Kun uutettu aine lisättiin takaisin ravintoon koehiiret pysyivät hengissä. Koe siis osoitti, että on olemassa tuntematon ja välttämätön rasvaliukoinen ravintoaine tai useita ravintoaineita.

Wisconsinin yliopistossa 1913 suorittamissaan kokeissa Elmer Verner McCollum (1879–1967) ja Marguerite Davis (1887–1967) osoittivat, että kaikissa ruokarasvoissa ei ollut kylliksi hiirille välttämättömiä rasvaliukoisia ravinteita. Maidossa ja kananmunissa niitä esimerkiksi oli, mutta silavassa ja oliiviöljyssä ei. Tuolloin ei vielä tunnettu muita pääosin rasvaliukoisia D- ja E-vitamiineja, joita tiedetään nykyään olleen McCollumin ja Davisin tutkimissa terveyttä ylläpitävissä ruuissa A-vitamiinin lisäksi.

Cornelia Kennedy (1881–1969) ja E. McCollum esittivät 1916 tavan jakaa vitamiinit, joita tunnettiin tuolloin vain 2, rasvaliukoiseksi A:ksi ja vesiliukoiseksi B:ksi (katso B-vitamiini). He eivät kutsuneet A:ta A-vitamiiniksi, sillä heidän mielestään Kazimierz Funkin 1912 keksimä elintärkeyteen viittaava vitamiini-sana antoi löydetyille aineille liian suuren painoarvon. Pian löydettiin useita vitamiineja. Siksi 1920 Jack Cecil Drummond (1891–1952) ehdotti, ettei vitamiineja nimettäisi niiden liukoisuuden mukaan vaan väliaikaisesti aakkosin eli A, B, C jne., kunnes tietty vitamiini tunnettaisiin kyllin hyvin, jotta se voitaisiin nimetä kemiallisen rakenteen mukaan. 1922 E. McCollum ja kollegat varmensivat muiden jo aiemmin ehdottaman D-vitamiinin olemassaolon ja osoittivat siten, että on olemassa muitakin rasvaliukoisia vitamiineja kuin A-vitamiini.

Sveitsiläinen Paul Karrer (1889–1971) 1931 selvitti retinoidien ja karotenoidien perusrakenteen.

Harry N. Holmes (1879–1958) ja Ruth E. Corbet eristivät 1937 A-vitamiinia hyvin puhtaassa muodossa Orberlinin yliopistossa.

David Adriaan van Dorp (1915–1995) ja Jozef Ferdinand Arens (1914–2001) syntetisoivat 1946 ensimmäisenä A-vitamiinitoimintoisia aineita, kuten retinoiinihappoa.

Katso myös
Kultainen riisi

Lähteet

Viitteet

Aiheesta muualla

Fineli: A-vitamiinin lähteet ruoka-aineissa
Linus Pauling Institute: Vitamin A 
DrugBank: Vitamin A 
HMDB: Vitamin A 
CarotenoidsDB: tietokanta tunnetuista karotenoideista 

Vitamiinit
Seulonnan keskeiset artikkelit