CFTR

CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, 1480 aminoazido dituen proteina da. Jariatze exokrinoa duten animalia-ehunen mintz zelularretan aurkitzen da, izerdi-guruin, are, heste eta giltzurrunetan esate baterako. ABC motako garraiatzailea da eta bere funtzio nagusia kloro ioien garraio aktiboa erraztea da, mintz zelularraren kanpoalderantz. Fibrosi kistikoa edo mukobiszidosia izeneko gaixotasun genetikoan CFTR proteina kodetzen duen geneak mutazio bat jasaten du, zeinak kloro eta sodio kontzentrazioen desregulazioa eragiten duen gorputzeko jariakinetan. Beste mutazio batengatik eragindako beste gaixotasun bat, hain ezaguna ez dena, hodi deferenteen aldebiko absentzia kognitiboa da, azoospermia eta antzutasuna eragiten duena gizonetan.

Estruktura 
CFTR 5 domeinuk osatzen dute: 

 2 mintz-zeharkako domeinu: 6 mintz zeharreko helizez osatuta dago eta konektatuta bukle zitosoliko eta estrazelularren bidez
 Nukleotidoak lotzeko 2 domeinu (NBF): Bertan ATP lotuko da. Lehenengo NBF-a bigarren mintz-zeharreko domeinuari lotuta dago “R” domeinu erregulatzailearen bidez. ATP lotzen denean NBF domeinuen dimerizazioa gertatzen da eta mintz-zeharkako domeinuak aldatzen dira.
 Domeinu erregulatzailea (R domeinua): CFTR-an soilik aurkitzen den domeinu bereizgarri bat da, beste ABC garraiatzaileetan aurkitzen ez dena. R domeinuaren fosforilazioak ATParekiko afinitatea aldatzen du eta beraz kanalaren irekiera erregulatzen du.

Funtzioa eta lokalizazioa 
CFTRk fosforilazioa eta ATPz irekitzen den anioi kanal bezala funtzionatzen du, anioi batzuen konduktibitatea areagotuz gradiente elektrokimikoaren kontra. ATPk bultzatutako konformazio aldaketek CFTRn poro bat ireki eta ixten dute anioien transmintz jarioa sustatzeko.

CFTRa organo askoren zelula epitelialetan aurkitzen da, besteak beste, birika, gibela, pankrea, digestio-hodia, eta emea eta arren ugalketa-traktuetan.

Biriketako arnasbideetan, CFTR biriketako ionozitoak deritzen zelula espezializatu arraroek adierazten dute gehien. Larruazalean, CFTRa indar handiz adierazten da sebo-guruinetan eta izerdi merokrinoko guruinetan.  Guruin merokrinoetan, CFTR izerdi guruinen konduktua osatzen duten zelula epitelialen mintzaren zonalde apikalean dago.

Normalean, proteinak aukera ematen du kloruroa, bikarbonatoa eta tiozianatoa mugitzeko (karga negatiboarekin) zelula epitelial batetik arnasbideetako azaleko likidotara eta mukira. Positiboki kargatutako sodio ioiek modu pasiboan jarraitzen dute, elektrolito kontzentrazio osoa handituz mukian, eta ondorioz, ura zelulatik kanpora mugitzen da osmosiaren bidez.

Izerdi guruinetan, CFTR akastunak sodio kloruroa eta sodio tiozianato garraio murriztua eragiten du  birxurgatzeko hodira, eta beraz izerdi gaziagoa jariatzen da. Hau izerdi proba kliniko garrantzitsu baten oinarria da fibrosi kistikoarentzat.

Genea 
CFTR proteina kodetzen duen genea gizakien kasuan 7. kromosomaren beso luzean dago kokatuta, q31.2 posizioan, 116.907.253 eta 117.095.955 base pareen artean. CFTR geneak gutxi gora behera 189 kb-ko luzera du eta 27 exoi eta 26 intronez osatuta dago.

Mutazioak 
2100 CFTR gene aldaera baino gehiago daude zerrendatuta CFTR1 datu basean. Hala ere, horietako askok ez dute zertan CFTR mRNA-an edo proteinan akatsik eragin behar, ezta sintoma klinikorik eragin. Clinical and Functional Translation of CFTR-ren  (CFTR2 Database) azken datuen arabera (2020ko uztailaren 31), 442 aldaera jasotzen ditu, zeinetatik 360 gaixotasun eragile berretsi diren eta 48 ondorio kliniko aldakorrak dituzten.

DeltaF508 
Deskribatutako mila mutazio baino gehiagoren artean, ohikoena ΔF508 da, genearen 3 base pareen delezioaren ondorioz ematen dena. Honek fenilalanina aminoazidoaren galera suposatzen du proteinaren 508. posizioan. Fibrosi kistikoa pairatzen dutenen %70-90-k mutazio hau dute. 

Mutazioak proteinaren sintesiaren, funtzionaltasunaren eta egonkortasunaren arabera sailkatu daitezke. Sailkapen tradizionalak sei mota bereizten ditu: 

 I klasekoak: akastun proteinaren sintesia (CFTRren adierazpen falta edo murriztua)
 II klasekoak: CFTRren prozesamenduan akatsak(proteinen degradazio goiztiarra, proteinen biogenesiaren alterazioa)
 III klasekoak: kaltetutako CFTR kanalen erregulazioa (kanal anormalak eta irekitzeko probabilitate txikia)
 IV klasekoak: kanalaren kondunktantzia murriztua 
 V klasekoak: mintzean aurkeztutako kanalek kopurua baxua dute (pre-mRNAren kaltetutako moztitsasketa eta CFTRaren ekoizpen akastuna)
 VI klasekoa: CFTRaren egonkortasuna murriztea mintz plasmatikoan (endozitosia areagotu edo mintzaren birziklapena murriztea).  

I-III klaseetako mutazioak IV-VI klaseetako mutazioak baino fibrosi kistiko mota larrigotzat hartzen dira, hondar bezala geratzen diren proteinen funtzio faltagatik.

Mekanismoak 
Normalean, DNA baseko hiru A-T-C bikoteek (T-A-Grekin parekatuta kontrako katean), genearen 507. posizioan, mRNA-ren  A-U-C kodonarako txantiloia osatzen dute isoleuzinerako, ADNko hiru baseek, berriz, T-T-T (A-A-Arekin parekatua), alboko 508. posizioan, U-U-U kodonerako txantiloia osatzen dute, fenilalaninarako. Mutazioa 507. posizioko C-G parea eta 508. posizioko lehen bi T-A pareak ezabatzea da, A-T-T (T-A-Arekin parekatua) DNA sekuentzia 507. posizioan utziz, zeina mRNA kodon A-U-Ura transkribatuta dagoen. A-U-U isoleuzinerako kodeak ere badituenez, 507. aminoazidoaren posizioa ez da aldatzen, eta mutazioaren efektu garbia 508. posizioan fenilalaninarentzako kodon bat sortzen duen sekuentziaren ezabaketa baten baliokidea da.

Prebalentzia 
Gutxienez 30 pertsona kaukasikotik batek du ΔF508 aleloaren kopia bat 7. kromosoman. Bi kopietan mutazioa agertzeak fibrosi kistiko autosomikoa eragiten du. Zientzialariek uste dute jatorrizko mutazioa duela 52.000 urte baino gehiago gertatu zela Ipar Europan, baina fibrosi kistikoa duten beste etnia batzuetako pazienteak ere ezagutzen dira. Alelo mutatuaren adin gaztea iraganeko hautaketaren ondorioa izan daiteke. Hautespen naturalak beste era bateko mutazio kaltegarriari zergatik eutsi dioen hipotesi bat da ale bakar batek eragin positiboa izan dezakeela koleran zehar ur-galera murriztuz, nahiz eta Europan Vibrio cholerae kolera patogenoa XVIII. mendearen amaiera arte ez zen sartu. Beste teoria batek dio fibrosi kistikoaren eramaileak (heterozigoto ΔF508rako) erresistenteagoak direla sukar tifoidearekiko, CFTRk frogatu baitu Salmonella typhi bakterioaren errezeptore gisa jokatzen duela hesteetako zelula epitelialetan sartzeko.

ΔF508 aleloaren egoera heterozigotikoak asma duten pertsonetan gainadierazita egon daiteke eta gaixotasunaren eramaileak ez direnak baino birika-funtzio murrztiagoa izan ohi dute. Fibrosi kistikoko mutazio bakarreko eramaileek biztanleria orokorrak baino errinosinusitis kronikoaren prebalentzia handiagoa dute. Europako fibrosi kistikoko kasuen %50, gutxi gorabehera, mutazio homozigotoengatik gertatzen dira (hau asko aldatzen da eskualdeka), aldiz, ΔF508ko alelo-maiztasuna %70ekoa da. Gainerako kasuak beste 1.500 mutazio baino gehiagok eragiten dituzte, besteak beste, R117H, 1717-1G>A eta 2789+56G>A. Mutazio horiek, elkarren artean konbinatzen direnean edo F508ko kopia bakar bat dagoenean, fibrosi kistikoaren sintomak ager daitezke. Genotipoa ez dago oso lotuta gaixotasunaren larritasunarekin, nahiz eta sintoma espezifikoak mutazio jakin batzuekin lotu diren.

Elkarrekintzak 
Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator hurrengoekin elkarrekintzak eratzen dituela ikusi da, beste batzuen artean: 

 PDZK1
 PRKCE
 SLC4A8
 SNAP23
 SLC9A3R1

Gainera, crofelemer diarrearen kontrako sendagaiak CFTR-aren funtzioa inhibitzen du.

Erlazionatutako gaitzak 

 Vas deferens-en sortzetiko alde biko absentzia: Sortzetiko alde biko absentzia duten arrek, gehienetan, mutazio arina izaten dute (genearen funtzio partziala ahalbidetzen duen aldaketa) CFTR genearen kopia batean eta fibrosi kistikoa eragiten duen mutazio bat CFTRren beste kopian.
 Fibrosi kistikoa: Mutaziorik ohikoena, ΔF508 izenekoa, aminoazido bat (fenilalanina) ezabatzea da, 508. posizioan, CFTR proteinan. Proteina aldatua ez da inoiz zelularen mintzera iristen, egin eta gutxira degradatzen delako. CFTR genean gaixotasunak eragiten dituzten mutazio guztiek kanalak behar bezala funtzionatzea eragozten dute, eta gatzaren eta uraren mugimendua zeluletan sartzea eta ateratzea eragozten dute. Blokeo horren ondorioz, biriketako, pankreako eta beste organoetako azalak osatzen dituzten zelulek muki lodi eta itsaskorrak sortzen dituzte. Muki horrek arnasbideak eta guruinak oztopatzen ditu, fibrosi kistikoaren ezaugarri eta sintomak eraginez. Gainera, muko meheak bakarrik atera daitezke zilio bidez; muko lodiak; berrriz, ez, eta beraz infekzio kronikoak eragiten dituzten bakterioak harrapatzen ditu.
 Kolera: Kolera toxinak eragindako ADP-erribosilazioa AMP ziklikoaren ekoizpena handitzea eragiten du eta ondorioz CFTR kanalak irekitzen dira. Kloro eta sodio ioiak zelulatik ateratzen dira eta horrekin batera ura. Hortaz, heste meharrean deshidratazioa eta elektrolitoen galera gertatzen da.

Tratamenduak 
CFTR proteina farmako askoren itua izan da proteinarekin erlazionatutako eritasunak tratatzeko. Ivacaftor (Kalydeco izen komertziala, VX-770 bezala garatua) FDAk 2012an CFTR mutazio espezifikoak dituzten fibrosi kistikoa duten pertsonentzat onartutako botika da. Ivacaftor Vertex Pharmaceuticals- ek garatu zuen Fibrosi Kistikoaren Fundazioarekin batera, eta gaitzaren sintomak baino sakoneko kausa tratatzen duen lehen botika da.  "2012ko sendagai berri garrantzitsuena", eta "sendagai harrigarria" ere deituta  medikamentu garestienetariko bat da, 300.000 dolar baino gehiago kostatzen duena urtero. Horrek kritika eragin dio farmazeutikari kostu handiagatik.

Erreferentziak

Kanpo estekak 

7. kromosomako giza geneak
Giza proteinak
Gene mutatuak
ABC garraiatzaileak
Fibrosi kistikoa